β-内酰胺类抗生素课件

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1、第三十五章β-内酰胺类抗生素抗菌类药物的发现及发展年　代发现及发展1928年1935年1940年1940～1950年1959年1960～1970年Fleming发现青霉菌抑制培养基中葡萄球菌生长。德国学者Domagk发现红色染料百浪多息(prontosil)对链球菌等感染的小鼠有保护作用，随后法国人Tréfouël等证明其在体内分解产物氨苯磺胺具有抗菌作用，后者成为第一个抗细菌感染的药物应用于临床。Florey与Chain重新开始了对青霉素研究，成功地分离提纯青霉素，并用于临床。链霉素（1944），氯霉素（1947），多粘菌素（1947），金霉素（1948），土霉素（1950），红霉

2、素（1952），卡那霉素（1957），利福霉素（1957）问世。从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）。庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、核糖霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、等氨基糖苷类与大环内酯类抗生素及林可霉素等问世。1970～1980年1980～1990年1980～2000年半合成青霉素问世，推出酰脲类青霉素，头孢菌素迅速发展。第三代头孢菌素，新型-内酰胺类，喹诺酮类抗菌药物迅速发展。新-内酰胺类抗生素包括头孢烯类，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等问世。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应。第四代头孢菌素

3、出现。第三十六章-内酰胺类抗生素-lactamantibiotics【化学结构】头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）青霉素类：6-氨基青霉烷酸6-APAβ-内酰胺环β-内酰胺环内酰胺类抗生素分类青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类）-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦类）-内酰胺类的复方制剂1.窄谱iv青霉素G、po青霉素V2.耐酶：iv甲氧西林po氯唑西林3.广谱：iv氨苄西林、po阿莫西林、4.抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林5.抗G(-)杆菌：iv美西林po匹美西林人工合成青霉素类分类1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌

4、的培养皿1940年Florey与Chain重新开始了对青霉素研究，成功地分离提纯青霉素，并用于临床N-乙酰胞壁酸胞浆膜N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺双糖五肽双糖十肽双糖十肽交叉联接+β-内酰胺类胞浆胞浆膜外×作用机制1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2.

5、触发细菌自溶酶活性细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁缺损后，由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。内膜细胞壁细胞质321ＰＢＰ４β-内酰胺类抗菌机制阻碍细菌细胞壁的生物合成N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸羧肽酶网状粘肽β-内酰胺类转肽酶β-内酰胺类【作用特点】1.毒性小2.繁殖期杀菌剂3.对G-菌作用小耐药机制2.主要的耐药机制有以下几个方面：1）生成β-内酰胺酶：由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效2）

6、药物对PBPs的亲和力降低3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强第二节青霉素类口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类天然青霉素：青霉素半合成青霉素：NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构Β-内酰胺酶作用点母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－内酰胺环BAA：噻唑环一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，苄青霉素）青霉素G（benzylpenicillin，苄青霉素）钠盐或钾盐溶于水不稳定、不耐热体内过程不宜口服、宜肌注、t1/2为0.5-1h延长作用时间：普鲁卡因青霉素维持24h苄星青霉素维持15d仅用于

7、轻症或预防感染抗菌作用1.G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌4.G-杆菌5.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体、放线杆菌病原菌PBPs种类金黄色葡菌球菌5大肠埃希菌7肺炎链球菌、化脓性链球菌5D组链球菌6流感杆菌8淋病奈瑟菌3细菌中PBPs种类β-内酰胺类PBPs亲和力强青霉素肺炎链球菌碳青霉烯类大肠埃希菌流感嗜血杆菌抗菌药物与细菌PBPs亲和力