医学遗传学课件：第11章 药物遗传学.ppt

《医学遗传学课件：第11章 药物遗传学.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第十一章药物遗传学（pharmacogenetics)药物遗传学(pharmacogenetics)生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。特应性(idiosyncracy)人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。第一节药物反应的遗传基础药物的代谢过程：药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒）排泄大部分结构基因遗传因素药动学药效学药物遗传因素对药物反应的影响药物代谢异常的

2、遗传变异第二节琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2～3min，然后恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholinesensitivity）。一、琥珀酰胆碱敏感性伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-C

3、OOH-胆碱琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暂停延长机制：基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→引起持续的呼吸肌麻痹。名称基因型酶活性/%反应时间发生率典型E1uE1u60~125正常96/100非典型E1aE1a<35延长1/3500沉默型E1sE1s0延长~1/10万耐氧化物型E1fE1f55不延长~1/15万K变异型E1kE1k66不延长1/

4、100遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。胆碱酯酶变异型伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：复等位基因系统第二酯酶（16号染色体）：E2变异型E1、sE1、aE1f复等位基因系统、E2synthiana变异型E2+E1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1-----s第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第二酯酶变异型的纯合子、杂合子（E2+、E2synthiana）伪胆碱酯酶活性↑呼吸暂停缩短(E1

5、aE1a、E1sE1s、E1sE1----)a为什么？【不良反应】发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。本品偶可因神经毒性引起的抽搐。异烟肼的灭活周围神经炎肝脏毒性少或活性低活性过高人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)

6、：半衰期45～110min,慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2～4.5h。乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%～30%爱斯基摩人：5%发病机制：N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11，共有三个基因：NAT1、NAT2和NATP（假基因）。NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产

7、物—肝脏N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。N-乙酰基转移酶的多态性等位核苷酸氨基酸基因频率基因的变化的变化白人非裔美国人日本人中国人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114异亮-苏0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。三、

8、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病)G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（还原型）GR维持红细胞稳定基因突变蚕豆病的发病机制产生溶血的机制G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性20%