新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用ppt课件.pptx

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1、新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用华中科技大学同济医学院附属协和医院医院李裕明教授新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制1新型磺脲临床应用经验分享2主要内容新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制1新型磺脲临床应用经验分享2主要内容新型磺脲类药物---格列美脲双重作用机制新型磺脲-格列美脲的生理性促泌机制新型磺脲格列美脲独特结合位点：快速结合，迅速解离格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.一项体外

2、实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列苯脲05101520

3、2530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学新型磺脲格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患

4、者给药前糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌第一时相第二时相格列美脲生理性促胰岛素分泌DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100µmol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(µmo

5、l/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时，格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险新型磺脲-格列美脲的增敏机制P细胞膜胰岛素胰岛素受体GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3KIRSP胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3葡萄糖在正常情况下位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激

6、活，使IRS磷酸化磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞GLUT4转位至细胞膜葡萄糖正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化p＜0.05p=NS正常组2型糖尿病组一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.2000;105(3):311-20.GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-In

7、solubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰