血管紧张素转化酶抑制剂.ppt

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1、第四节　血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1肾素血管紧张素醛固酮系统的作用2作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的降压药血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、依纳普利血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦、厄贝沙坦3一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物4ACE对血压的调节作用5欧李

2、6卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸71、结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸8结构特点两个手性碳(S，S)脯氨酸为L-型（蛋白质水解的氨基酸均是L-型）9102、发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：-1.合成天然的性物质-2.随即筛选-3.根据受体模型

3、，从头设计11发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒-分离纯化出九肽替普罗肽（Squibb公司）-可抑制ACE-替普罗肽口服无效12羧肽酶抑制剂研究1973年底，有报道羧肽酶抑制剂研究启发Ondetti公司合成出琥珀酰脯氨酸（二肽结构）对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱合成系列衍生物，得到下来化合物，活性增强13巯基的作用通过其他途径，推断该酶有Zn2+选择对Zn2+更有亲和力的巯基代替羧基，结果对ACE的抑制活性又增大1000倍。2-位甲基化，发现卡托普利143、合成巯基保护去保护酰化154、理化性质略带

4、大蒜气味两种晶型稳定型mp105.2~105.9℃不稳定型mp87~88℃水溶液氧化生成二硫化物165、作用机制血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）17Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合186、作用第一个口服的ACE抑制剂，降压药舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用19不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关20马来酸依那普利苯酯脯氨酸巯基换成羧

5、基增加氨基成单乙酯，为前药水解为依纳普利酸具有活性作用强，长效7、同类药物21甘遂22二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体降压药23氯沙坦洛沙坦Losartan241、发现1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床模拟肽发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物（先导化合物）在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性25发现-结构改造找到可以口服，高活性的Losartan262、作用第一个非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高

6、血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用可口服27作用特点Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用体内t1/25.7hr代谢物也有抗高血压活性28评价直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的AngII分子数量不同29大戟30主要学习内容重点药物卡托普利结构、作用、作用机制、合成氯沙坦作用血管紧张素转化酶抑制剂代表药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代表药物31思考题1.卡托普利和氯沙坦的作用机制分别是

7、什么？32