最新医学分子遗传学第4章 单基因病的分子遗传学教学讲义PPT.ppt

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1、医学分子遗传学第4章单基因病的分子遗传学近年来，随着DNA重组技术的发展，已经揭示了一些单基因病在DNA水平上的基本缺陷，其中研究得较为深入的是血红蛋白病和其他少数几种遗传病。尽管他们只占人类全部遗传病的很小一部分，但我们能以这些病作为模型，从而动察整个单基因病中带有普遍意义的基本分子缺陷。对单基因病进行分子遗传学研究，不仅可以使我们认识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们认识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们以此作为建立基因诊断的方案，为最终实现对遗传病的基因治疗打下基础。第一节血红蛋白遗传病血红蛋白病常作为分子病

2、的例证说明其发生的遗传特点及其发生机制。分子病是指蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。蛋白质分子的合成受控于基因，是由DNA分子上的碱基顺序决定的。如果DNA分子的碱基顺序发生改变(基因突变)，即遗传信息发生改变，则由它编码的蛋白质就发生相应的变化，由此引起一系列病理变化，从而发生疾病。StructureofHemoglobin1215‘3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain11p15.5εGAψ1δβ5’3’HemoglobinBetaChai

3、n1303110410514602468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)DevelopmentofHemoglobinδζεαγβαDevelopmentalStageHemoglobinHemoglobinCompositionEmbryoHbGower122HbGower222HbPortland2G22A2FetusHbF2G22A2AdultHbA22HbA222DevelopmentofHemoglob

4、in发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGower1ζ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandζ2Gγ2ζ2Aγ2胎儿HbFα2Gγ2α2Aγ21%成人HbAα2β297%HbA2α2δ22%2．血红蛋白的发育演变在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消长过程。㈡珠蛋白基因人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族

5、编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇1．α珠蛋白基因簇定位于16p13.33，组成及排列顺序为：5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θl-3′总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。2．β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排列顺序是：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。β珠蛋白基因簇的排

6、列先后也与发育过程的表达顺序相关。3．珠蛋白基因结构各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。4．珠蛋白基因的表达珠蛋白基因的表达过程也就是珠蛋白肽链的合成过程。细胞核内:转录珠蛋白基因核mRNA前体剪接加工mRNA前体成熟的mRNA剪接加工包括：5´端加帽（—5´

7、m7Gppp）；3´端加尾[poly(A)]；切除内含子，拼接外显子细胞质内：翻译成熟的mRNA珠蛋白肽链二、血红蛋白病的类型血红蛋白病的定义：血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白病。分类：习惯上分为两大类：异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度的降低分子基础：都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。㈠异常血红蛋白病定义：是指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，导致相应的mRNA上编码氨基酸的密码子发生变异。这些变异如果使血红蛋白分子的结构、功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生，

8、称为异常血红蛋白病。全世界总共发现657种异常血红蛋白。1．镰形细胞贫血症（sicklecellanemia）是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，呈AR遗传。发病机制：Sicklecelldisease(HbS)MissenseMutationSickleCellDiseaseSickleCellDi