最新靶向药物治疗教学讲义PPT.ppt

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1、靶向药物治疗*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。*其治疗成为人们关注的焦点。*传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时，也往往给患者带来较大的毒副作用。传统化疗生长快速的肿瘤细胞攻击血液细胞（白细胞低、血小扳下降、贫血）毛囊细胞、粘膜细胞（脱发、恶心、呕吐）肝脏细胞（严重肝功能损害）生殖细胞（精子、卵细胞受破坏）损害靶点药物Endostar(恩度）2006NSCLC(非小细胞肺癌）Bevacizumab（贝伐单抗）2004CRC（直结肠癌）EGFR/HER2（表皮生长因子受体）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄罗替

2、尼）Trastuzumab（曲妥珠单抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔单抗）2004CRC06SCCHN头颈部鳞状细胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊马替尼）2002CML（慢性粒细胞白血病）GISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（肾细胞癌）2008HCC（肝细胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼）2006MTC（甲状腺髓样癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼)2006RCCGIST（胃肠间质瘤）CD

3、20Rituximab（利妥昔单抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市）分子靶点的分类及其药物分子靶点有很多癌基因、抑癌基因*生长因子及其受体*血管生成因子及其受体*蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等研究比较成熟的靶点表皮生长因子受体EGFRHER-2血管内皮生长因子及受体VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信号传导通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴细胞表面特有标识）EGFR表皮细胞生长因子受体（EGFR），又称H

4、er1,是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而且往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良等密切相关。EGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体EGF、TGF-α等结合后，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变，并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。EGFRI目前，EGFRI主要有两大类：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰A

5、TP结合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD183

6、9Erlotinib厄罗替尼（特罗凯）OSI-774CancercellMembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus细胞核Cellproliferation肿瘤细胞增殖Apoptosis肿瘤细胞凋亡XAngiogenesis肿瘤血管生成XMetastasis肿瘤转移XXTGFa吉非替尼口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TKISEL

7、临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，Ｐ=0.01)吉非替尼主要不良反应：皮疹皮肤干燥恶心、呕吐、腹泻间质性肺炎多数于停药后或经对症处理即可缓解间质性肺炎虽然罕见却可致命,值得临床高度重视。厄罗替尼口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂NCICBR.21临床试验一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示E