免疫毒性试验

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1、..-免疫毒性试验的指导原那么〔草案〕本指导原那么是为了有助于药品平安性的正确评价，对申报药品审评时所做免疫毒性试验提供的标准实施方法。但是。对于所有的药品进展完全一样的免疫毒性试验，有时也不尽合理，重要的是：应根据对象药品的特性采用最适宜的试验方法。[背景]在去除细菌和病毒等外来病原体以及体产生的癌细胞等，并维持生体正常的过程中，免疫系统起着重要的作用。免疫功能低下容易导致时机感染和产生肿瘤，这在免疫功能缺乏症和获得性免疫功能缺乏综合征〔AIDS〕的病例中是人们所熟知的。对免疫系统的有害作用〔免疫毒性〕与其他毒性不同，与其说是其直接对患者的生存带来威胁，不如说由外来病原体的侵袭和

2、在性癌细胞的发生时产生的免疫毒性更有害。关于药品审评申报的非临床免疫毒性试验，虽然指出了其重要性，但是，构成免疫系统的细胞组织及其相互作用是复杂的，免疫功能的评价工程很多，除小鼠之外的试验动物，特别是毒性试验常使用的大鼠，其免疫功能试验方法的评价尚未充分进展，这些都是实情，而且免疫功能试验方法的设定较迟。然而，近十年间，包括国际性的共同研究，免疫毒性试验方法的评价取得了较大的进步，即便是使用大鼠进展的免疫毒性试验，也进入了堪称充分而实用的阶段。在本指导原那么中，利用具有免疫毒性的诸多化学物质在反复给药毒性试验时与免疫毒性有关的检查工程中出现异常的现象，其原那么是，根据反复给药毒性试

3、验的结果，在疑心存在免疫毒性的场合下，进而再做免疫毒性试验。免疫毒性包括抑制免疫功能、变态反响、自体免疫以及其他的免疫功能异常亢进等，但本指导原那么并未将试验药物特异性的免疫反响〔药物变态反响和药物特异性的自体免疫〕作为研究对象。〔注1〕..word.zl-..-根据本指导原那么，在符合表1的某一项时，必须进展免疫毒性试验。生物制品及应用生物技术的药品不列入本指导原那么的对象。[指导原那么的目的]为了有效地进展药物免疫毒性的检查及其性质的研究，必须根据预测的免疫毒性选择最适宜的试验方法和拟定实验方案。本指导原那么的目的是提供进展非临床免疫毒性试验时可供参考的实验程序和检查工程的选择

4、标准。本指导原那么中，作为检查免疫毒性的试验，是在过去一直沿用反复给药毒性试验的根底上，增设第1阶段免疫毒性试验〔第1阶段试验〕及第2阶段免疫毒性试验〔第2阶段试验〕。包括与反复给药毒性试验相关的免疫毒性的检查工程和第1阶段试验的主要目的是筛选药物，这些药物对免疫系统可能会显示出直接或间接的毒性。在第1阶段试验中可以同时了解对体液性免疫的影响；第2阶段试验的目的在于从质量上和数量上证明免疫毒性的大小程度。关于免疫毒性试验的实施方法，其技术进步很快，可以预料：比本指导原那么所记述的试验法更为优异的方法即将被开发。当着人们进展试验之际，在参考本指导原那么的同时，还应经常获取新技术，努力

5、改良检查方法。[检查工程的选择]本指导原那么所列示的检查工程被认为是最低限度的要求，根据试验药物的不同性质，可以考虑适当增加检查工程。反复给药毒性试验的免疫毒性有关检查工程为脏器重量、血液检查〔血液学检查及血液化验〕以及组织病理学检查中与免疫系统有关的工程。同时，在反复给药的毒性试验中，建议增加末梢血液淋巴细胞亚群检查及脾脏免疫组织化验等工程〔表2-1〕。从反复给药毒性试验的免疫毒性有关检查工程及增加的检查工程中发现异常时〔注2〕，才作免疫毒性试验。免疫毒性试验分为2个阶段。第1阶段试验进展抗体生成的检查以及脾脏和胸腺脏器重量测定等检查〔表2-2〕。天然杀伤细胞〔NK〕活性的检查最

6、好补充到第1阶段试验中。..word.zl-..-第1阶段试验未见异常的时，可以不进展第2阶段试验。第1阶段试验出现异常时，结合反复给药毒性试验的结果后，进展包括适当检查工程〔表2-3〕在的第2阶段试验。在第2阶段试验中，必须证明所列免疫毒性的性质，特别应弄清对受影响细胞和免疫功能鉴别的影响强度，这是尤为重要！。反复给药毒性试验中，断定出现明确的免疫毒性，并从其毒性性质而言进展第1阶段试验的必要性很小时〔注3〕，可直接进展第2阶段试验。为了讨论免疫毒性的可逆行，根据需要可对发现异常的工程进展恢复性试验。[试验实施的时期]通常第1阶段试验在反复给药毒性试验之后进展，假设有可能，也可以

7、和反复给药毒性试验同时进展。第1阶段试验，原那么上应在临床试验开场以前进展；第2阶段试验，根据需要可在适宜的时期进展。[试验方案]第1阶段试验的试验方案应遵照以下条件，需要进展第2阶段试验的场合，应当制定与其目的最相宜的实验方案。1.动物种类、性别及周龄：最好使用与反复给药毒性试验的免疫毒性有关检查工程及增加的检查工程中发现异常的动物为同一物种、一样种系、一样的性别和周龄的动物〔注4〕。反复给药毒性试验中未见雌雄差异时，可以使用雌雄中的任意一种动物〔注5〕。2.动物数