Rosetta进行大分子建模

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1、Rosetta进行大分子建模RhijuDas,DavidBakerAbstract近年来的进展使接近原子精度的蛋白质预测和设计成为可能。这些进展来自于高精度高计算效率的全原子能量函数和用于搜索极端崎岖势能面的有效采样策略的开发，这两者都由结构预测和设计的测试结果的反馈所推动。Rosetta程序中统一的能量和运动框架可广泛用于大分子建模的问题中，从微纤结构预测到RNA折叠再到设计新的蛋白质界面，都易于进行研究和突出区域的改进设计。该方法可创建具有一定有用功能的新颖分子，并可帮助揭示结构实验的结论。本文还介绍并评价了晶体图像分析

2、，NMR建模以及低分辨率方法等之间的联系。Contents介绍分子建模的关键能量函数构象采样生物分子建模和设计的统一框架多种问题中的共同要素多种问题中的相似困难对于RNA和其他均聚物分子建模是否可以成为实用工具X射线晶体衍射中的相位问题有限数据的高分辨NMR结构高通量技术从低分辨率映射到高分辨率模型得到可信的模型群体大分子建模INTRODUCTION生物分子演化出了令人惊叹的本领，那就是它们可以由化学序列指导折叠成唯一的三级结构。仅由序列来预测这些结构，以及设计具有新功能的分子，是生物物理领域中的传统问题。虽然这些难题的普适

3、的解决方案尚未得到，但近年来已经有了长足的进步。在2004年，从头蛋白结构建模Rosetta算法中所用的理论和方法被文献总结，此后，这个方法完成了若干主链精度达到2Å的盲预测。本综述的第一个目的，在于阐述四年来，几个基本方法是如何在蛋白质从头结构预测领域的生物分子建模问题中取得广泛成功的。第二个目的是概述未来四年中，这些方法可能会随着大量分析和操作分子体系的科研工作而愈发成熟。在简单介绍Rosetta方法的基本组成后，我们介绍这些理论如何推广到解决实际应用中，包括：loop建模，考虑主链和侧链柔性的蛋白和配体的docking

4、，RNA折叠等问题。我们最后强调了这些高分辨方法与实验手段的新联系，以及在广泛使用这些混合计算/实验的方法时所出现的问题。KEYINGREDIENTSOFMOLECULARMODELING大分子结构预测和设计基于这样一个前提：观察到的折叠大分子的构象总处在自由能最低的状态。也就是说，结构预测的根本问题是找到给定序列的生物大分子最低能量的结构，而设计则是要找到使目标结构具有最低能量的序列。这两个建模问题的关键在于合理的精确自由能函数和能够定位所研究生物分子的能量函数最小值点的采样方法。EnergyFunction大分子折叠结构

5、的显著特点是非极性基团会远离水埋藏起来；埋藏基团或原子会十分紧密的堆积；几乎完全嵌入的极性原子形成分子内氢键。第一个特征产生的直接原因是疏水作用，很多年前被Kauzmann认为是蛋白质折叠的主要驱动力。第二个特征反应了埋藏原子间的VDW相互作用，或许更重要的，是在溶剂中的孔穴容纳蛋白质分子耗费很高的自由能。第三个特征由于折叠时从极性基团剥去水分子的自由能开销，必须由蛋白或核酸分子内新产生的氢键来补偿。承认这些特点，尤其是氢键，是早期Pauling和合作者进行蛋白基本而结构预测，以及Watson和Crick对核酸的研究的重要基

6、础。一个成功的自由能函数必须提高这些优势的贡献来保证大分子的稳定。在Rosetta中，原子-原子间的相互作用LJ势高效的计算来描述堆积，隐式溶剂化模型来描述疏水作用和与埋藏极性原子的静电去溶剂化开销，显式的氢键势来描述氢键相互作用。如我们曾经讨论过的，显式的氢键处理比大多MM势中经典的静电模型有很大的进步，因为氢键的方向性被更好的建模。此外，长程静电相互作用，有名的难以准确计算极化作用，被大大阻止。一个对于Rosetta和其他不同库中使用的能量函数的有洞察力的比较近期被发表。键合相互作用在Rosetta中被固定为理想键长和键

7、角。剩下的自由度即为二面扭转角，相应的能量函数可能是所有力场中最困难的方面，要准确考虑内在的量子力学效应，而它们很难被严格的分解为独立的经典部分。这些势在Rosetta中采用由高分辨晶体结构中得到的经验模型。这个过程远远不是最优的，因为两次计算了已经在非键相互作用项中考虑过的作用，以及在审美层面（？）。总之，严格的键相互作用处理仍然是一个难以克服的挑战。最终得到编码了分子相互作用基本物理信息的能量函数，还必须进行近似。比如，显示溶剂结构，长程静电作用，分子中残留动态被忽略掉了。另一个显著的省略是在分子得到有序结构时可观的熵改

8、变；我们假设，引入一个近似，堆积的很好的蛋白构象间的构象熵差异很小。然而，重要的是要认识到，成功地预测和设计蛋白质并不要求一个精度极高的能量函数指标。在一定程度上，结构预测的成功来自于实验测得结构与大量非native构象间的巨大能量差异。在蛋白结构预测中，一个分子被“折叠”意味着在平衡状态