北京地区一项单中心乳腺癌主要流行病学指标演变趋势的研究（2000-2015年）

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分类号密级公开ＵＤＣ保密期限硕士学位论文题一项单中心乳腺癌主要流行病学指标目北京地区演变趋势的研究－（２０００２０１５年）作者姓名韩小伟指导教师Ｋ黄焰培养单位军事医学科学院附属医院专业名称肿瘤学论文提交日期２０１７年６月１日学位授予单位中国人民解放军军事医学科学院答辩委员会主席康骅中国人民解放军军事医学科学院制 军事医学科学院研究生学位论文独创性声明秉承军事医学科学院严谨的学风和科研作风，本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得军事医学科学院或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。论文作者签字：私签字日期：＞／７年６月ｆ日军事医学科学院保护知识产权声明本学位论文作者完全了解军事医学科学院对研究生在学其间撰写的论文知识产权保护的相关规定。本人撰写的论文是在导师具体指导下，并得到相关研究经费支持下完成，其数据和研究成果归属于导师和作者本人，知识产权单位属军事医学科学院。本人保证毕业后，以本论文数据和资料发表论文或使用论文工作成果时署名第一单位仍然为军事医学科学院。军事医学ｆｔ塗Ｍ有权保留学位论文及其电子版，通过网站公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文、汇编以供查阅和借阅。（涉密和延期公开学位论文在解密后适用本声明）６论文作者签字／：签字曰期：冰７年月日＿￣－一￣—指导教师签字：／签字：６曰期曰￣年月＊ 军事医学科学院学位论文目录中英文缩略词表............................................................................................................1中文摘要........................................................................................................................2Abstract..........................................................................................................................5前言................................................................................................................................9正文..............................................................................................................................101.材料和方法..............................................................................................................101.1研究对象.............................................................................................................................101.2研究方法.............................................................................................................................101.3统计学方法.........................................................................................................................102.研究结果..................................................................................................................112.1病例资料.............................................................................................................................112.2发病年龄变化趋势...........................................................................................................122.3TNM分期变化趋势............................................................................................................132.4不同阶段乳腺癌分子分型变化趋势...........................................................................15讨论..............................................................................................................................171.乳腺癌发病年龄变化...........................................................................................................172.乳腺癌组织学类型及TNM分期变化................................................................................183.乳腺癌分子分型变化...........................................................................................................184.局限性讨论.............................................................................................................................19结论..............................................................................................................................20参考文献......................................................................................................................21发表论著......................................................................................................................25个人简历......................................................................................................................33致谢..............................................................................................................................34 军事医学科学院学位论文中英文缩略词表英文全称英文缩写中文全称AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC美国癌症联合委员会WorldHealthOrganization,WHO世界卫生组织AmericanCancerSociety,ACS美国癌症协会humanepidermalgrowthfactorreceptor2HER2人表皮生长因子受体2estrogenreceptorER雌激素受体progesteronereceptorPR孕激素受体1 军事医学科学院学位论文中文摘要目的近十几年来我国居民的癌症发病率总体呈现上升趋势。其中，乳腺癌是我国女性最主要的恶性肿瘤之一，发病率位居首位，死亡率仅次于肺癌、结直肠癌、胃癌，位居第四位，严重危害我国女性的生命健康。乳腺癌的发病具有城乡差别，[1,2]城市地区乳腺癌发病率较高，农村地区乳腺癌死亡率较高。[3-5]国内已有不少关于乳腺癌流行病学的相关报道，但乳腺癌的流行病学特征，如发病年龄分布、临床分期等，可能随着时间的改变、筛查的逐步开展以及诊断技术的提高等因素而发生改变。针对我国乳腺癌流行病学随时间的动态演变趋势的研究极少，缺乏相关的大样本数据。本研究旨在分析2000.01.01~2015.12.31期间，初治且在我院手术的原发性女性乳腺癌的主要流行病学特征（发病年龄、临床分期和分子分型）的变化趋势,为乳腺癌的预防、筛查提供更为科学的依据。方法从军事医学科学院附属医院（解放军307医院）病案室电子病例档案库中，收集2000.01.01~2015.12.31期间，初治且在我院手术的原发性女性乳腺癌患者资料2482例。组织学分类参照2003年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）乳腺肿瘤组织学分类；TNM分期参照2010年美国癌症联合委员会（American[6]JointCommitteeonCancer，AJCC）乳腺癌TNM分期；分子分型参照2013年STGallen共识，分为Luminal型（LuminalA型+LuminalB型）、三阴型、HER2过表达型。运用Excel2013进行乳腺癌相关数据录入和图表绘制，建立数据库，回顾性分析乳腺癌患者发病年龄、临床分期和分子分型的总体分布特征及其随年代变化的趋势。统计分析采用SAS9.2软件。定量资料的描述采用均数±标准差、中位数（四分位数间距），不同年份的比较采用方差分析或者Kruskal-Wallis秩和检验；定性资料的描述采用率或构成比，不同年份的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。检验水平α=0.05。结果1.2482例符合条件的乳腺癌患者主要来自我国北方地区。2000~2015年间，我院乳腺癌确诊人数呈逐年上升趋势，其中2000~2005年302例，2006~2010年746例，2011~2015年1434例。2482例初治原发性乳腺癌中位确诊年龄48（19~87）2 军事医学科学院学位论文岁，发病高峰年龄段41~60岁（占61.04%），36~65岁年龄段的乳腺癌占81.43%。其中，2000~2005年的中位年龄为48（23~85）岁，2006~2010年的中位年龄为48（19~82）岁，2011~2015年的中位年龄为49（20~87）岁，无明显变化趋势，差异无统计学意义（P=0.0679）。2.早发性乳腺癌（＜35岁）共193例，占总确诊人数的7.78%(193/2482)。其中2000~2005年早发性乳腺癌比率7.95%（24/302），2006~2010年早发性乳腺癌比率7.10%（53/746），2011~2015年早发性乳腺癌比率8.09%（116/1434），无明显变化趋势，差异无统计学意义（P=0.7127）。3.2482例初治原发性乳腺癌可进行组织学分类的共2446例（98.55%），其中原位癌203例（8.30%），浸润性乳腺癌2243例（91.70%）。2000~2005年原位癌比率2.43%（7/288），2006~2010年原位癌比率6.77%（50/739），2011~2015年原位癌比率10.29%（146/1419），随时间上升趋势显著，差异具有统计学意义（P<0.0001）。4.2482例中可进行TNM分期的共2403例（96.81%）。其中0期乳腺癌203例，占比8.45%（203/2403）；Ⅰ期乳腺癌636例，2000~2005年Ⅰ期乳腺癌比率22.30%（64/287），2006~2010年Ⅰ期乳腺癌比率23.55%（171/726），2011~2015年Ⅰ期乳腺癌比率28.83%（401/1391），上升趋势显著；Ⅱ期乳腺癌1025例，2000~2005年Ⅱ期乳腺癌比率45.30%（130/287），2006~2010年Ⅱ期乳腺癌比率47.52%（345/726），2011~2015年Ⅱ期乳腺癌比率39.54%（550/1391），有所下降；Ⅲ期乳腺癌449例，2000~2005年Ⅲ期乳腺癌比率26.83%（77/287），2006~2010年Ⅲ期乳腺癌比率18.04%（131/726），2011~2015年Ⅲ期乳腺癌比率17.33%（241/1391），比率呈下降趋势；Ⅳ期乳腺癌90例，2000~2005年Ⅳ期乳腺癌比率3.14%（9/287），2006~2010年Ⅳ期乳腺癌比率3.99%（29/726），2011~2015年Ⅳ期乳腺癌比率3.74%（52/1391），比率趋势变化平稳。整体变化差异有统计学意义（P＜0.0001）。5.可手术早期乳腺癌（0~Ⅱ期+T3N1M0期）共1904例，占可行TNM分期乳腺癌的79.23%（1904/2403）。其中2000~2005年可手术早期乳腺癌比率73.52%（211/287），2006~2010年可手术早期乳腺癌比率80.30%（583/726），2011~2015年可手术早期乳腺癌比率79.86%（1110/1390），随时间变化有增加趋势，差异具有统计学意义（P=0.0379）。3 军事医学科学院学位论文6.2482例初治原发性乳腺癌有免疫组化四项（ER、RP、HER2、Ki-67）的共2238例(90.17%)，原位癌171例，浸润性癌2067例。浸润性癌中Luminal型(包括LuminalA型和LuminalB型)比率73.73%（1524/2067），三阴型比率17.42%（360/2067），HER2过表达型比率8.85%（183/2067）。2000~2005年Luminal型比率70.19%（146/208），2006~2010年Luminal型比率72.13%（458/635）,2011~2015年Luminal型比率75.16%（920/1224），随时间有上升趋势；2000~2005年HER2过表达型比率4.33%（9/208），2006~2010年HER2过表达型比率8.50%（54/635）,2011~2015年HER2过表达型比率9.80%（120/1224），随时间有上升趋势；2000~2005年三阴型比率25.48%（53/208），2006~2010年三阴型比率19.37%（123/635）,2011~2015年三阴型比率15.03%（184/1224），随时间有减少趋势,整体频数分布差异有统计学意义（P=0.0005）。结论1、2000~2015年，我院乳腺癌中位发病年龄近5年虽略有增加，但未发现明显上升，高峰发病年龄段为41~60岁（占比61.04%），中位年龄48岁，36~65岁年龄段的乳腺癌占所有乳腺癌的81.43%，该年龄段的女性应考虑为乳腺癌筛查的重点人群。2、早发性乳腺癌（＜35岁）发病总体稳定，在乳腺癌中仍有8%左右的较高比例；3、可手术早期乳腺癌（0~Ⅱ期，Ⅲ期中的T3N1M0），尤其是原位癌(0期)和Ⅰ期乳腺癌比例近年来有显著增加的趋势，而局部晚期乳腺癌有减少的趋势，Ⅳ期乳腺癌变化趋势不明显；4、浸润性乳腺癌分子分型总体随时间变化趋势不大，本研究发现Luminal型及HER2过表达型乳腺癌有增加趋势，Luminal型近5年比例达75%以上，是最主要的分子亚型。关键词：乳腺癌；发病年龄；临床分期；分子分型；变化趋势4 军事医学科学院学位论文Epidemiologicaltrendofbreastcancer:AsinglecenterretrospectivestudyinBeijingAbstractObjectiveInlastdecade,theincidenceofcancerwasrisinginChina.Theincidenceofbreastcancerdominatedthefirstplaceamongwomenwithmalignanttumor,whilethemortalityraterankedthefourth(onlyafterlungcancer,colorectalcancer,stomachcancer),whichhadterribleconsequencesforthewomen'slifeandhealthinourcountry.Theincidenceofbreastcancerinurbanwashigherthanthatinrural,whilethemortality[1,2]ofbreastcancerinurbanwaslowerthanthatinrural.[3-5]Althoughthereweremanyreportsabouttheepidemiologyofbreastcancer,theepidemiologicalcharacteristicsofbreastcancer,suchasagedistribution,clinicalstage,mighthavechangedovertime.Thereweretwomainfactorsforthatchange:thegradualdevelopmentofscreening,andtheimprovementofdiagnostictechniques.TherewerefewreportsonthedynamicevolutiontrendofbreastcancerepidemiologyinChina,andnorelevantreportswithlargesampledata.TheaimofthisstudywastoanalyzethemajorepidemiologicalcharacteristicsofprimaryfemalebreastcancerinourhospitalfromJanuary1st,2000toDecember31st,2015,whichincludedtheonsetage,clinicalstageandmoleculartyping,andprovidemorescientificbasisforpreventionandscreeningofbreastcancer.MethodThisstudyhadinvolved2482womenprimarybreastcancerpatients,whohadinitialtreatmentandsurgeryintheMilitaryMedicalAcademyAffiliatedHospital(People'sLiberationArmy307Hospital)fromJanuary1st,2000toDecember31st,2015.Histologicalclassificationreferencedtothe2003WorldHealthOrganization(WHO)breastcancerhistologicalclassification.TNMstagingreferencedtothe2010AmericanJointCommitteeonCancer(AJCC)breastcancerTNMstaging.MoleculartypingclassificationreferencedtoSTGallenconsensus2013:theluminaltype(luminalA+5 军事医学科学院学位论文luminalB);triplenegativetype;HER2over-expressiontype.Excel2013wasusedtologgingdataanddiagramming,establishingdatabase,andretrospectivelyanalyzingthedistributionandthechangetrendalongwithtimeofonsetage,clinicalstageandmolecularclassification.StatisticalanalysiswascarriedoutbySAS9.2software(p<0.05wasconsideredstatisticallysignificant).Allstatisticaltestsweretwo-sided.Quantitativedatawasdescribedusingthemean±standarddeviation,themedian(quartilespacing),anddifferentyearsdatawascomparedusingthevarianceanalysisorKruskal-Wallisranksumtest.Qualitativedatawasdescribedusingtheratioorconstituentratio,differentyearsdatawascomparedusingthechi-squaretestorFisher’exactprobabilitymethod.Result1.2482eligiblepatientswithbreastcancermainlycamefromnorthernChina.Thenumberofbreastcancerpatientswasincreasedinourhospitalfrom2000to2015.Therewere302casesfrom2000to2005,1434casesfrom2006to2010,while1434casesfrom2011to2015.Themedianageofthe2482caseswas48(19~87)yearsold,andthepeakagewas41to60yearsold.Primarybreastcancerpatientsaged36to65yearsoldaccountsfor81.43%ofthetotalnumberofthepatients.Themedianageofthepatientswas48(23~85)yearsoldfrom2000to2005,48(19~82)yearsoldfrom2005to2010,49(20~87)yearsoldfrom2011to2015.Therewasnostatisticallysignificantdifferenceinthistrend(P=0.0679).2.Therewere193casesofEarly-onsetbreastcancerpatients(<35years),accountingfor7.78%ofthetotalnumberofthepatients(193/2482).Therateofearly-onsetbreastcancerwas7.95%(24/302)from2000to2005,7.10%(53/746)from2006to2010,8.09%(116/1434)from2011to2015.Therewasnostatisticallysignificantdifferenceinthistrend(P=0.7127).3.Therewere2446cases(98.5%)ofprimarybreastcancerpatientshadhistologicalclassificationinthisstudy,including203cases(8.30%)ofbreastcarcinomainsitu,2243cases(91.70%)ofinvasivebreastcancer.Therateofbreastcarcinomainsituwas2.43%(7/288)from2000to2005,6.77%(50/739)from2006to2010,10.29%(146/1419)from2011to2015.Therateofbreastcarcinomainsituwasrisingsignificantly,andtherewasstatisticallysignificantdifferenceinthistrend(P<6 军事医学科学院学位论文0.0001).4.Therewere2446cases(98.55%)ofprimarybreastcancerpatientshadhistologicalclassificationinthisstudy,including203cases(8.30%)ofbreastcarcinomainsitu,2243cases(91.70%)ofinvasivebreastcancer.Therateofbreastcarcinomainsituwas2.43%(7/288)from2000to2005,6.77%(50/739)from2006to2010,10.29%(146/1419)from2011to2015.Therateofbreastcarcinomainsituwasrisingsignificantly,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.0001).5.Therewere2403cases(96.81%)ofpatientshadTNMstaginginthisstudy.Ofthose,203casesofstage0breastcancer,accountedfor8.45%(203/2403).Therewere636casesofstageⅠbreastcancer,andtherateofstageⅠbreastcancerwas22.30%(64/287)from2000to2005,23.55%(171/726)from2006to2010,28.83%(401/1391)from2011to2015.Therewere1025casesofstageⅡbreastcancer,andtherateofstageⅡbreastcancerwas45.30%(130/287)from2000to2005,47.52%(345/726)from2006to2010,39.54%(550/1391)from2011to2015.Therewere449casesofstageⅢbreastcancer,andtherateofstageⅢbreastcancerwas26.83%(77/287)from2000to2005,18.04%(131/726)from2006to2010,17.33%(241/1391)from2011to2015.Therewere90casesofstageⅣbreastcancer,andtherateofstageⅣbreastcancerwas3.14%(9/287)from2000to2005,3.99%(29/726)from2006to2010,3.74%(52/1391)from2011to2015.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.0001).6.Therewere1904casesofearlybreastcancerwhichcouldacceptsurgery(0~Ⅱ+T3N1M0),accountingfor79.23%(1904/2403)ofthebreastcancerwithTNMstaging.Therateofearlybreastcancerwhichcouldacceptsurgerywas73.52%(211/287)from2000to2005,80.30%(583/726)from2006to2010,79.86%(1110/1390)from2011to2015.Thetrendwasstatisticallysignificant(P=0.0379).7.Therewere2238cases(90.17%)ofbreastcancerpatientswhohadimmunohistochemistry(ER,RP,HER2,Ki-67)inthisstudy,including171casesofcarcinomainsituand2067casesofinvasivecarcinoma.Oftheinvasivecarcinomapatients,therateofLuminaltype(includingLuminalAandLuminalB)was73.73%(1524/2067),therateoftriplenegativetypewas17.42%(360/2067),therateof7 军事医学科学院学位论文HER2over-expressiontypewas8.85%(183/2067).TherateofLuminaltypewas70.19%(146/208)from2000to2005,72.13%(458/635)from2006to2010,75.16%(920/1224)from2011to2015,whichshowedarisingtrendovertime.TherateofHER2over-expressiontypewas4.33%(9/208)from2000to2005,8.50%(54/635)from2006to2010,9.80%(120/1224)from2011to2015,whichshowedarisingtrendovertime.Therateoftriplenegativetypewas25.48%(53/208)from2000to2005,19.37%(123/635)from2006to2010,15.03%(184/1224)from2011to2015,whichshowedadecreasingtrendovertime.Theoverallfrequencydistributionwasstatisticallysignificant(P=0.0005).Conclusion1.Themedianonsetageofbreastcancerinourhospitalwasslightlyincreasedinthelastfiveyears,buttherewasnostatisticallysignificantdifferenceinthistrend.Thepeakonsetageofbreastcancerwas41~60yearsold,andthemedianagewas48yearsoldfrom2000to2015.Ofthis.Thepatientsagedfrom36to65yearsaccountedfor81.43%,whichshouldbeconsideredforthefocusofbreastcancerscreening.2.TheincidenceofEarly-onsetbreastcancer(<35yearsold)wasstable,accountingfor8%ofthebreastcancer.3.Therateofearlybreastcancerwhichcouldacceptsurgery(0~Ⅱ+T3N1M0),especiallythecarcinomainsitu(0period)andstageⅠbreastcancer,hadsignificantlyincreasedinrecentyears,whiletherateoflocaladvancedbreastcancerhadatendencytodecreasing.AndtherateofstageⅣbreastcancerwasnotsignificantlychanged.4.Molecularclassificationofinvasivebreastcancerwasnotchangedmuchovertime.ThisstudyfoundthattherateofLuminaltypeandHER2over-expressiontypebreastcancerhadatendencytoincrease.TheLuminaltypewasoneofthemainmolecularsubtypes,withahighratemorethan75%inrecent5years.Keywords:breastcancer/onsetage/clinicalstage/molecularclassification/changetrend8 军事医学科学院学位论文前言癌症严重威胁着人类的生命安全和社会发展。近年来，全球癌症的发病率呈[1,7]持续总体升高趋势，已成为世界性公共卫生问题。据国际癌症研究中心（IARC）发布的2012年全球癌症报告（Globalcancerstatistics,2012），每年全球新发病例约1410万，因癌症而死亡的病例约820万。其中，乳腺癌位居女性恶性肿瘤首位[8,9]。中国恶性肿瘤发病占全球的恶性肿瘤发病的21.8%，位于世界中等偏上水平。而乳腺癌则位居中国女性恶性肿瘤之首，每年约有新发病例27.9万。全国肿瘤登记中心的数据表明，我国女性乳腺癌发病呈上升趋势，已经成为城市女性发病率最高的恶性肿瘤。在我国女性恶性肿瘤死亡排名中，乳腺癌位居第四，但是乳腺[2,10]癌死亡率却有逐年上升的趋势。乳腺癌严重威胁我国妇女健康，同时给患者家庭及社会造成非常沉重的经济负担，因此，加强乳腺癌的预防、早期诊断及规范化治疗具有非常重要的意义。乳腺癌的发病年龄、临床病理特征及免疫组化在不同国家、不同地区、不同时期均存在不同变化。我国不同地区乳腺癌的发病率也不尽相同，北京、上海、[11,12]天津、香港等发达城市发病率高，而且增高趋势明显，可能与生活方式有关。全国肿瘤登记中心对2011年中国女性乳腺癌数据资料进行统计分析，发现30岁[1]以后乳腺癌的发病率随年龄的增长而快速增加，55岁达发病高峰。国内多项研[3-5]究也发现早期乳腺癌的比例呈逐年上升趋势。欧美国家肿瘤登记中心提供了大量基于人口学的乳腺癌流行病学信息，然而我国乳腺癌流行病学方面的数据有待完善。基于此，本研究对军事医学科学院附属医院（解放军307医院）普外科及乳腺外科在2000.01.01~2015.12.31收治的2482例初治原发性乳腺癌患者进行流行病学特征分析，分析乳腺癌发病年龄、临床分期和分子分型随时间变化趋势特征，以期为我国乳腺癌的预防、筛查提供新的依据。9 军事医学科学院学位论文正文1.材料和方法1.1研究对象通过我院病案管理科病例检索软件及病理科病理报告检索系统，以“乳腺癌”为检索词，对2000年1月1日至2015年12月31日入院的患者进行检索，收集符合标准的乳腺癌患者病历资料。入组标准：入院时间为2000年1月1日至2015年12月31日，初治、在本院手术的原发性女性乳腺癌患者。排除标准：男性乳腺癌及我院初诊时为乳腺癌复发转移患者。1.2研究方法1.21组织学分类标准参照2003年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）乳腺肿瘤组[13]织学分类。1.22乳腺癌TNM分期参照2010年美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）[6]乳腺癌TNM分期。1.23乳腺癌分子分型本研究中乳腺癌组织ER、PR、HER2、Ki-67结果均以军事医学科学院附属医院病理科检测报告为准；HER2（2+）者，进一步行FISH检测，明确HER2基因有无扩增。按照2013年STGallen共识进行乳腺癌分子分型，分为Luminal型（LuminalA+LuminalB型）、三阴型、HER2过表达型。1.3统计学方法运用Excel2013进行乳腺癌相关数据录入和图表绘制。统计分析采用SAS9.2软件。定量资料的描述采用均数±标准差、中位数（四分位数间距），不同年份的比较采用方差分析或者Kruskal-Wallis秩和检验；定性资料的描述采用率或构成比，不同年份的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。检验水平α=0.05。10 军事医学科学院学位论文2.研究结果2.1病例资料本次研究共纳入符合条件的初治原发性女性乳腺癌患者2482例，主要来自我国北方地区。2482例初治原发性乳腺癌中有36例因病例资料丢失无法进行组织学分类，可进行组织学分类的2446例（98.55%），其中原位癌203例（8.29%），浸润性乳腺癌2243例（91.70%）。2482例初治原发性乳腺癌中可进行TNM分期的共2403例（96.86%），有78例因评估资料不全无法进行TNM分期。2482例初治原发性乳腺癌有免疫组化四项（ER、RP、HER2、Ki-67）的共2238例(90.17%)，其中244例因既往项目不全未纳入分析。表12482例乳腺癌不同年份发病年龄情况及比较2年份例数均数±标准差中位数四分位数间距年龄范围χ值P值20004242.62±8.1140.008.0026.00~65.0031.600.007320015247.40±10.3146.0012.0030.00~73.0020024346.95±11.2146.0016.0031.00~74.0020034748.51±11.3048.0011.0023.00~78.0020045851.12±11.7450.0014.0030.00~85.0020056050.45±11.4849.5014.0028.00~74.0020067548.27±11.0746.0015.0028.00~79.00200711348.89±11.5547.0013.0019.00~82.00200814250.08±11.6349.0015.0024.00~76.00200919349.57±10.8748.0013.0022.00~79.00201022350.08±11.1548.0015.0023.00~81.00201124948.95±11.5348.0016.0020.00~87.00201223548.75±10.5848.0016.0024.00~74.00201330149.73±10.8849.0015.0023.00~78.00201430850.27±11.6449.0016.5022.00~81.00201534150.03±11.6849.0016.0023.00~85.0011 军事医学科学院学位论文2.2发病年龄变化趋势2.21不同年份中位年龄变化本次研究共纳入符合条件的原发性女性乳腺癌患者2482例，主要来自我国北方地区。从2000年至2015年，初期中位年龄相对较低，随时间略有上升，但整体变化趋势不明显，平均中位发病年龄为48岁（见表1）。我们对2000~2005、2006~2010和2011~2015三个时间段的中位发病年龄进行了比较，中位年龄分别为48岁、48岁、49岁，结果发现中位年龄虽略有增加，但未见明显上升趋势，P=0.0679（见表2）。表22482例乳腺癌不同阶段发病年龄情况及比较均数±标准四分位2阶段例数中位数年龄范围χ值P值差数间距2000-200530248.17±11.1048.0014.0023.00~85.005.380.06792006-201074649.59±11.2148.0015.0019.00~82.002011-2015143449.62±11.3049.0015.0020.00~87.002.222482例乳腺癌年龄区间分布500461450412400330336350306300250200176157150104100786234501790图-12482例乳腺癌确诊年龄区间分布图12 军事医学科学院学位论文我们对2482例不同年龄区间乳腺癌的发病情况进行了分析，结果发现发病高峰年龄段为41~60岁，占总发病人数的61.04%（1515/2482），36~65岁占总发病人数81.43%（2021/2482）（见图-1）。36~65岁年龄段的女性应考虑为乳腺癌预防、筛查的重点人群。2.23不同阶段早发性乳腺癌发病变化本项研究将发病年龄小于35岁定义为早发性乳腺癌（early-onsetbreastcancer），2000~2015年早发性乳腺癌、非早发性乳腺癌患者比率无明显时间变化趋势，P=0.7127（表3）。表32482例不同阶段早发/非早发乳腺癌随时间变化趋势〔n(%)〕早发性乳腺癌非早发性乳腺癌2年限（年）χ值P值（<35岁）（≥35岁）2000-200524(7.95)278（92.05）2006-201053（7.10)693（92.90）0.680.71272011-2015116（8.09)1318（91.91)2.3TNM分期变化趋势2.31不同阶段原位癌/非原位癌随时间变化趋势本研究纳入的2482例乳腺癌中可进行组织学分类的共2446例（98.5%），结果发现原位癌比率呈显著增加趋势。2000~2005年原位癌的比例仅2.43%(7/288)，2006~2010年原位癌比率为6.77%(50/739)，2011~2015年间上升到10.29%(146/1419)，差异有统计学意义（P<0.0001）（表4）。表42446例不同阶段原位癌/非原位癌随时间变化趋势〔n(%)〕2年限（年）原位癌非原位癌χ值P值2000-20057（2.43）281（97.57）2006-201050（6.77）689（93.23）22.70<0.00012011-2015146（10.29）1273（89.71）13 军事医学科学院学位论文2.32不同阶段乳腺癌临床分期随时间变化趋势2482例乳腺癌中可进行TNM分期的共2403例（96.81%），其中0期（原位癌）和Ⅰ期乳腺癌比率上升趋势显著，Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌比率呈下降趋势；Ⅳ期乳腺癌比率趋势变化平稳，整体变化差异有统计学意义(P<0.0001)（表5，图-2）。表52403例乳腺癌不同阶段临床分期情况及比较〔n(%)〕年限（年）0期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期2000-20057（2.44）64（22.30）130（45.30）77（26.83）9（3.14）2006-201050（6.89）171（23.55）345（47.52）131（18.04）29（3.99）2011-2015146（10.50）401（28.85）550（39.57）241（17.34）52（3.74）2χ=48.60，P<0.000150400期%30Ⅰ期20Ⅱ期百分比10Ⅲ期Ⅳ期02000-20032004-20072008-20112012-2015图-22043例乳腺癌不同临床分期时间变化趋势2.33不同阶段可手术早期乳腺癌/非可手术乳腺癌变化趋势本研究定义可手术早期乳腺癌包括0~Ⅱ期及T3N1M0期乳腺癌；非可手术乳腺癌，即局部晚期和晚期乳腺癌（Ⅲ~Ⅳ期，不包括T3N1M0）。2000~2005年、2006~2010年和2011~2015年可手术早期乳腺癌比率分别为73.52%（211/287）、80.30%（583/726）和79.86%（1110/1390），随时间呈上升趋势；非可手术乳腺癌在2000~2005年、2006~2010年和2011~2015年的比率分别为26.48（76/287）、19.70%（143/726）和20.13%（280/1390），随时间呈下降趋势，整体分布差异具有统计学14 军事医学科学院学位论文意义（P＜0.05）（表6，图-3）。表62403例不同阶段早期可手术/非可手术乳腺癌随时间变化趋势〔n(%)〕2年限（年）可手术早期癌非可手术晚期癌χ值P值2000-2005211（73.52）76（26.48）2006-2010583（80.30）143（19.70）6.550.03792011-20151110（79.86）280（20.14）可直接手术癌比率非可直接手术癌比率1009080706050百分率403020100图-32403例可手术早期乳腺癌/非可手术乳腺癌比例逐年变化趋势2.4不同阶段乳腺癌分子分型变化趋势纳入本研究的2482例初治原发性乳腺癌中有免疫组化四项（ER、RP、HER2、Ki-67）的共2238例(90.17%)，其中原位癌171例，浸润性癌2067例。按照2013年STGallen共识将2067例浸润性癌分为Luminal型(包括LuminalA型和LuminalB型)、三阴型、HER2过表达型三组，比率分别为73.73%（1524/2067）、17.42%（360/2067）、8.85%（183/2067）。2000~2015年间，Luminal型及HER2过表达型乳腺癌均有增加趋势，三阴型乳腺癌有下降趋势，整体频数分布差异有统计学意义（P＜0.05）（表7）。15 军事医学科学院学位论文表72067例浸润性乳腺癌不同阶段分子分型情况及时间变化趋势〔n(%)〕2年限（年）Luminal型三阴型HER2过表达型χ值P值2000-2005146（70.19）53(25.48)9（4.33）2006-2010458（72.13）123(19.37)54（8.50）20.220.00052011-2015920（75.16）184（15.03）120（9.80）16 军事医学科学院学位论文讨论1.乳腺癌发病年龄变化乳腺癌流行病学危险因素主要有年龄、家族史、乳腺不典型增生或乳头状瘤病史、雌激素暴露时间、精神因素、肥胖或高脂饮食等。随着社会经济的发展，人们的生活环境、生活方式及饮食结构发生了变化，乳腺癌发病呈持续上升趋势，[2]尤其在农村地区，因其发病水平相对较低，上升幅度相对城市地区更快。目前，乳腺癌发病率在我国女性恶性肿瘤中位居首位，严重危害女性生命健康。本研究统计2000.01.01~2015.12.31共2482例我院初治原发性女性乳腺癌，发现乳腺癌中位发病年龄为48岁，后5年为49岁，略有上升，但无统计学差异；发病高峰年[3]龄段为41~60岁，和国内报道基本一致。令狐锐霞等报道2000~2012年北京地区[4]3846例乳腺癌发病中位年龄为48岁，发病高峰年龄出现在41~50岁；周园等报道湛江地区1992~2011年3677例乳腺癌发病中位年龄为46岁，发病高峰40~59[5]岁；卫旭彪等报道1978~2007年上海地区30年来乳腺癌的平均发病年龄逐期上升，达到了53.55岁。本文虽发现中位发病年龄随时间有上升趋势，但未发现统计差异。本项研究表明，虽然我国女性人均寿命在延长，但乳腺癌中位发病年龄未[14]见明显升高，发病高峰年龄比欧美发病高峰大约晚10年；但随着中国人口老龄化，乳腺癌发病高峰年龄可能会出现后移趋势。本研究中35~65岁年龄段发病人数最多，占81.43%，建议该年龄段的妇女积极进行乳腺癌筛查。国际推荐40~50[15]岁开始群体筛查，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会建议中国女性40岁开始机会[16]性筛查，对于乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到20岁。我们在本研究中将发病年龄小于35岁定义为早发性乳腺癌，发现早发性乳腺癌随时间无明显变化趋势。早发性乳腺癌比率占总发病人群的7.78%，与国内报道[17-19]年轻乳腺癌占比10%左右结果相近。早发性乳腺癌的比例较高，提示乳腺癌对我国年轻女性的威胁更大。有研究显示青年乳腺癌患者中，年龄每下降1岁，[20]死亡风险增加5%。年轻女性乳腺癌有肿瘤体积大、腋窝淋巴结转移数目多、组织学分级高、AJCC分期Ⅲ期比例大、ER和PR表达率低、HER2过表达率高、[21-25]三阴型(ER/PR/HER2-)比例大等特点，这些均提示早发性乳腺癌的恶性程度更高，具有更强的侵袭性。建议年轻女性应根据高危因素制定合理的体检计划，定[26,27]期行乳腺B超检查，可以及早发现乳腺癌，做到早诊早治。17 军事医学科学院学位论文2.乳腺癌组织学类型及TNM分期变化乳腺癌的组织学类型及诊断时的分期为乳腺癌治疗手段的选择提供重要依据，[28-30]同时也与乳腺癌的预后密切相关。本研究纳入的2482例乳腺癌中组织学类型明确的有2446例（98.5%），浸润性癌为主要的组织学类型，原位癌占比8.3%，同[30-32]国内报道一致。我院16年间原位癌有增加趋势，2000~2005年间原位癌的比率仅2.43%，2006~2010比率为6.77%，2011~2015年间上升到10.29%，差异有统计学意义（P<0.0001）。而且本研究发现0期（原位癌）和Ⅰ期乳腺癌比率上升趋势显著，Ⅲ期乳腺癌比率呈下降趋势；Ⅱ、Ⅳ期乳腺癌比率趋势变化平稳，整体变化差异有统计学意义（P＜0.0001）。早期可手术乳腺癌患者（0~Ⅱ期，T3N1M0期）比率有显著上升趋势（P＜0.0379）。可能原因在于北京地区对于乳腺癌防治的认识逐步提高、“两癌筛查”的推广、更多女性接受超声和钼靶联合筛查、乳腺微[33-35]创活检技术的应用、病理诊断技术的发展等，从而能发现更多早期乳腺癌患者。总的来说，乳腺癌的临床分期与预后的关系已被循证医学证据所证实，早诊早治仍是乳腺癌防治的基本核心原则。美国癌症协会（AmericanCancerSociety,ACS）研究发现，乳腺癌分期不同，其预后差别较大。一项关于2005~2011年美国不同人种/种族无淋巴结转移、淋巴结转移及远处转移患者的研究发现，5年生存率分别为93%~98%、78%~89%及[36]24%~39%。早期乳腺癌患者的生存率明显优于晚期患者，改善乳腺癌患者的预后，最重要的方式就是早期发现、早期诊断、早期治疗。我国女性乳腺癌的发病[1]率城市高于农村，但生存率农村却低于城市，城乡差别明显，可能与受教育情况、经济条件、医疗水平等因素相关。我国需进一步推广乳腺癌的筛查，并进一步规[37-39]范筛查模式、技术方案，优化筛查流程和技术标准，加强质控，缩小城乡差距，提高乳腺癌患者整体生存率。3.乳腺癌分子分型变化乳腺癌是一种在生物学上有高度异质性的肿瘤，不同分子分型的乳腺癌治疗[40]选择及预后不同。Perou等最先提出的与预后相关的分子分型，将乳腺癌分为管腔A型(LuminalA)、管腔B型（LuminalB)、HER2过表达型、基底细胞样型(三阴型)和正常乳腺样型(五种类型)。2013年St.Gallen国际乳腺癌会议再次定义乳腺[41]癌分子分型：LuminalA型（ER+和/或PR≥20%、HER2阴性、Ki-67<20%）；LuminalB型：（HER2阴性型（B1型）：ER+和/或PR<20%、HER2阴性、Ki-6718 军事医学科学院学位论文≥20%；HER2阳性型（B2型）:ER+、HER2过表达、PR表达不限）；HER2阳性型：（HER2+、ER-和PR-）；基底样型/三阴性型：HER2-、ER-和PR-）。这种分类目前最受公认并被广泛应用。本次研究中我们仅分析了Luminal型（LuminalA+LuminalB）、HER2过表达型、基底细胞样型(三阴型)。本文发现Luminal型乳腺癌患者比率73.55%；三阴性乳腺癌患者比率16.8%；HER2过表达型乳腺癌患者[42]比率9.65%，与Carey等报道的乳腺癌分子亚型分布相似。其中三阴型乳腺癌患者比率有下降趋势，Luminal型、HER2过表达型比率有升高趋势，尤其是ER阳性乳腺癌，近五年达到了75.16%，成为最主要的乳腺癌亚型。本研究中样本时间跨度大，16年间HER2的检测手段的更新及判读标准均有所更新，可能是HER2过表达型比率有升高趋势的原因之一。4.局限性讨论本研究结果主要存在2个方面的局限性：(1)数据来源于军事医学科学院附属医院，为单中心研究，因此结论在人群推广上需要考虑样本来源的局限性；(2)本研究为回顾性研究，时间跨度大，样本量大，资料搜集可能存在回忆偏倚和选择偏倚。(3)本研究中包含的缺失数据的患者数量所占比例很小。研究中对于各项考察指标是逐一进行分析的，某一患者在个别指标上存在缺失值，并不影响对于其他指标的分析。此外，缺失数据大部分分布在2008年之前，主要由于早年间检查项目不齐全导致的，不影响对整体趋势的判断。综上所述，缺失数据对本文最终结果的影响较小。19 军事医学科学院学位论文结论综上，本次研究中发现，16年来我院乳腺癌患者的中位发病年龄为48岁，未见明显上升趋势；发病高峰年龄段为41~60岁（占61.04%），36~65岁年龄段的乳腺癌占所有乳腺癌的81.43%，该年龄段应考虑为筛查的重点人群。可手术早期乳腺癌患者尤其是原位癌比率逐年增加，可能原因与人群防病意识提高、早期筛查的开展有关。乳腺癌分子分型中，Luminal型逐年增加，近五年已达75.16%，成为最主要的乳腺癌亚型，其成因值得关注，同时发现三阴型有逐年下降，HER2过表达型逐年增加趋势。这些研究结果进一步丰富了我国乳腺癌流行病学资料信息库，为乳腺癌的防治提供了新的依据。20 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军事医学科学院学位论文致谢时光如梭，四年的在职研究生生活即将结束。在此硕士毕业论文即将完成之际，再次回首，老师、同学、同事、家人一一在我脑中出现，感激之情油然而生。首先我要感谢我的导师黄焰教授。是他将我带入了乳腺肿瘤专业领域，传授给我专业知识，并根据我的个体情况制定科研课题。黄焰教授从选题到科研设计，倾注了大量心血，在总结讨论及论文撰写时给予指导。非常庆幸成为黄焰教授的学生！老师在科研上严谨的态度，对知识孜孜不倦的求索，将使我受用终身！师者，传道授业解惑者也。正是在这位充满爱心、耐心与责任心的师长的关怀下，我才能在紧张的临床工作之余继续进修自己的学业，并逐步踏上科研之路。其次，还要感谢军事医学科学院统计教研室热心的柳伟伟老师，在课题设计和数据处理上给予专业指导。感谢我的同事李建鹏、朱明华、阳泽龙、进淑娟、梦迪、左思、李念等，帮助我一起统计临床资料、分担临床工作，无私地给我帮助与支持！感谢《中华肿瘤防治杂志》编辑部老师们，及时与我沟通并指导稿件的修改，使得论著能够顺利发表。最后要感谢的是我的家人，正是因为你们的理解与支持，我才能安心工作、专心学习、顺利毕业。感谢你们，我的幕后英雄们！26