《肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
-分类号：密级：公开同等学力人员申请学位学位论文论文题目（中文）肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究Epidemiologicalandexperimentalstudiesof论文题目（外文）obesechildrenwithsleepapnea研究生姓名叶新华学科、专业临床医学·内科研究方向肥胖儿童睡眠障碍学位级别博士导师姓名、职称余勤教授论文工作起止年月2016年1月至2018年9月论文提交日期2018年9月论文答辩日期2018年12月学位授予日期2018年12月20校址：甘肃省兰州市 肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究中文摘要目的调查兰州市肥胖儿童睡眠障碍的流行情况及相关影响因素；研究LXR及其调节基因CETP和炎症介质COX2在肥胖儿童OSAHS中的作用，探讨肥胖儿童OSAHS的发生机制及其与脂代谢紊乱的相关性及危害，为肥胖儿童睡眠障碍的临床防治及基础研究提供科学理论依据方法采用分层整群随机抽样的方法在兰州市4个区选取3283名小学生，严格质量控制下进行体格检查和睡眠问卷调查，从两个角度选出睡眠障碍合并肥胖和肥胖合并睡眠障碍的儿童作为研究对象进行比较，其中将肥胖合并睡眠障碍的儿童作为试验组，同时，选取年龄、性别匹配，体块指数正常的儿童作为对照组。两组儿童在常规检查，生化检查、睡眠监测的基础上进一步采用实时荧光定量PCR（RT-PCR）技术检测LXR、CETP和COX-2的相对表达量。结果本调查显示兰州市小学生肥胖检出率为5.76%，肥胖合并睡眠障碍的儿2童占42.33%，肥胖合并睡眠障碍儿童的发生率明显高于正常儿童（ｘ=22.71，P<0.01)，其中确诊为OSAHS儿童为45%。睡眠障碍总发生率为16.24％，男孩2（18.22％）高于女孩（14.07％）(ｘ=10.41，P<0.01)，在睡眠障碍儿童中，达到肥胖标准的儿童占24.58%。11项危险因素与睡眠障碍有关。兰州市小学生全天总睡眠时间小于10h，随年龄增长而减少。睡眠时间受年龄、体重等10项因素影响。肥胖儿童OSAHS组的LXR、COX2、CETP的表达均高于其他两组（p<0.05）。肥胖儿童OSAHS中重度组COX2的表达量高于轻度组（p<0.05）。ALT,CHOL,LDL-C和BMI与LXR水平有显著相关性。肥胖伴OSAHS的儿童腹围、腹围/身高和血压均高于正常对照组儿童。OSAHS肥胖儿童心电图发生异常的比率高于正常对照组（p<0.05）。肥胖儿童体块指数与AHI呈正相关，与LSa02呈负相关。结论儿童肥胖和睡眠障碍有高度相关性；睡眠障碍的发生率男孩高于女孩；兰州市小学生的睡眠时间少于国家规定，睡眠障碍的发生率较发达城市稍低。睡眠相关因素主要是家庭及社会环境、课业负担、睡眠习惯、抚养人的高学历及焦虑情绪。肥胖儿童中OSAHS患者LXR及其表达基因显著增高，COX2与OSAHS的严重程度相关。儿童肥胖可上调LXR的表达引起肝脏损害和脂代谢紊乱。关键词：肥胖儿童睡眠障碍，流行病，LXR，COX2，CETP EpidemiologicalandexperimentalstudiesofobesechildrenwithsleepapneaAbstractObjective:TounderstandtheprevalenceandinfluencingfactorsofsleepdisordersinobesechildreninLanzhou.ToinvestigatetheroleofLXRanditsregulatorygenecholesterolestertransporter(CETP)andinflammatorymediatorCOX2inOSAHSinobesechildren,toexplorethemechanismofOSAHSinobesechildrenanditsassociationwithlipidmetabolismdisorders,inflammatoryresponseanditspossibleharm.Itwillprovidescientifictheoreticalbasisforclinicalpreventionandbasicresearchofsleepdisordersinobesechildren.Method:Astratifiedclusterrandomsamplingmethodwasusedtoselect3283primaryschoolstudentsin4districtsofLanzhouCity.Physicalexaminationandsleepquestionnairewereconductedunderstrictqualitycontrol.Childrenwithsleepdisorderscombinedwithobesityandobesechildrencombinedwithsleepdisorderswereselectedfromtwoperspectivesassubjects.Obesechildrenwithsleepdisorderswereselectedastheexperimentalgroup.Atthesametime,childrenwithnormalBMI(ageandsexmatchedwithexperimentalgroup)wereselectedasthecontrolgroup.Thetwogroupsofchildrenwereroutinelyexaminedandbiochemicalexamination,sleepmonitoringandtheexpressionlevelsofLXR,CETPandCOX-2wasfurthermeasuredbyreal-timequantitativePCR(RT-PCR).Result:ThesurveyshowedthattheobesitydetectionrateofprimaryschoolstudentsinLanzhouCitywas5.76%,andthatofobesechildrenwithsleepdisordersaccountedfor42.33%.Theincidenceofsleepdisordersinobesechildrenwassignificantlyhigherthan2thatinnormalchildren(x=22.71,P<0.01),and45%ofchildrendiagnosedwithOSAHSinobesechildrenwithsleepdisorders.Thetotalincidenceofsleepdisorderswas16.24%,ofwhichtheincidenceofsleepdisorderswas18.22%forboysand14.07%forgirls.The2differencewasstatisticallysignificant(x=10.41,P<0.01).Amongchildrenwithsleepdisorders,24.58%ofthemmetthestandardofobesity.Thereare11riskfactorsforsleepdisorders.Thetotalsleepingtimeamongstudentsatprimaryschoolwaslessthan10hadayinLanzhou.ThesleepingtimeWasgettingshorterandshorterwiththegrowthof studentsinprimaryschool(f=25.32，P<0.01)．Thereare10influencefactorsofchildren’stotalsleepingtime.LXR,COX-2,andCETPlevelsintheOSAHSgroupwerehigherthanthoseintheothertwogroups(P<0.05).COX-2expressioninthegroupwithmoderatetosevereOSAHSwashigherthanthatinthegroupwithmildOSAHS(t=-3.99,P<0.05).ThecorrelationanalysisfoundthatAST,ALT,CHOL,LDL-CandBMIwerepositivelycorrelatedwithLXR(P<0.05).LogisticregressionanalysisshowedthatAST,ALT,CHOL,BMI,LDL-CwereriskfactorsforLXR>1.Theabdominalcircumference,abdominalcircumference/height(WHtR)andbloodpressureofchildrenwithobesityandOSAHSwerehigherthanthoseofnormalcontrolgroup,andwerepositivelycorrelatedwithbloodpressureofobesechildrenwithOSAHS.TherateofabnormalelectrocardiograminobesechildrenwithOSAHSwashigherthanthatinthe2normalcontrolgroup(x=5.160,p<0.05).ThemoderatetoseverebodymassindexandAHIofOSAHSobesechildrenwerehigherthanthemildgroup,whileLSa02waslowerthanthemildgroup.Obesitychildren'sbodymassindexwaspositivelycorrelatedwithAHIandnegativelycorrelatedwithLSa02.Conclusion:Childobesityandsleepdisordersarehighlycorrelated;theincidenceofsleepdisordersishigherinboysthaningirls;ThetotalsleepingtimeofthestudentsfromprimaryschoolinLanzhouisbelowthestandardnationalrequirements;Thereisalowerprevalenceofsleepingdisordersthanthatindevelopedcity;Themaininfluencefactorsofthesleepingwerethefamilyandsocialenvironment，schoolworkburden，Sleephabits,parents’higheducationandanxiety.LXRgeneexpressionwassignificantlyincreasedinobesechildrenwithOSAHS.TheseverityofOSAHSwaspositivelycorrelatedwithCOX-2levels.Childhoodobesitycanup-regulatetheexpressionofLXRcausingliverdamageandlipidmetabolismdisorders.Keywords:obesechildrensleepapnea,Epidemiology,LXR,COX2,CETP 目录中文摘要.................................................IAbstract...............................................II第一章肥胖儿童睡眠障碍的流行病学研究...................1背景............................................................11.1研究对象....................................................41.2研究方法....................................................41.3结果........................................................71.4讨论.......................................................131.5结论......................................................17第二章肥胖儿童睡眠障碍的实验研究......................18背景............................................................182.1研究对象...................................................182.2研究方法...................................................222.3实验方法...................................................252.4结果.......................................................332.5讨论.......................................................392.6结论......................................................43参考文献...............................................44第三章展望...........................................603.1创新点.....................................................603.2不足之处...................................................603.3展望.......................................................60第四章综述………………………………………………………62 附件一………………………………………………………………74附件二………………………………………………………………79附件三………………………………………………………………80在学期间的研究成果.......................................82致谢................................................83缩略词表................................................84 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究第一章肥胖儿童睡眠障碍的流行病学研究前言随着科学技术的发展，社会经济条件不断改善，现代生活方式由体力型不断向脑力型转变，人们的体力活动越来越少，肥胖的发病率快速增加，世界卫生组[1]织将肥胖列为全世界范围的流行病。无论是发达国家还是发展中国家,肥胖率[2.3]均已经达到高水平。儿童青少年肥胖率也在迅速增长，在过去的三十到四十年间，儿童肥胖的严重程度和发病率显著增加。随着年龄的增长，体块指数增加[4]对健康的影响可能会对肥胖的青少年产生显著的影响。许多研究发现睡眠障碍是导致肥胖的重要风险因子,睡眠质量差是造成儿童肥胖的重要因素之一。人的一生中睡眠时间占了三分之一，良好的睡眠质量是人体达到生理、心理、社会感[5.6][7]知度平衡的基础。肥胖也可引起睡眠障碍,肥胖和睡眠障碍之间可以形成恶性循环。[8]睡眠是一种被保存在动物物种中的意识状态，是一种快速可逆的对外部环境的响应能力下降的不活动状态。睡眠发生在所有的多细胞动物，其生物学重要性在于存在着一种自我平衡的驱动力来调节睡眠。完全剥夺睡眠几周后就会导致[9]死亡。尽管人们清楚地认识到睡眠对人类健康而言有着至关重要的影响，但睡[10]眠的确切作用仍然存在争议，主要的作用理论是睡眠提供了一个可以让大脑皮[11]质的能量储备重新建立的相对静止时间；睡眠为神经突触的修剪提供了一个可[12]塑性机会有助于记忆和学习；在睡眠过程中类淋巴系统清除神经废物的机制被[13]激活。睡眠除了有利于大脑健康，人们对睡眠在身体健康方面发挥作用的研究兴趣也越来越浓厚。睡眠期间生长激素的分泌可以调节免疫系统功能为恢复体力提供机会。越来越多的数据表明长期睡眠不足会影响健康状况。基于上述证据，2010年，美国政府调整了首次设定的公共卫生标准，力图改善睡眠时间，作为[14]“2020人类健康”计划的一部分，将9到12年级学生在学校夜间睡眠时间增加到至少8小时。对于儿童和青少年，美国睡眠医学学会目前建议每24小时睡眠8-16[15]小时，随着年龄的增长，年龄特定的建议会下降，然而，近年来的流行病学数[16]据显示，儿童和青少年睡眠时间不足。青少年风险行为监测系统多年的数据表[17]明，95％的高中学生不符合公布的睡眠建议。在儿童组中，睡眠时间比过去100[18][19-21]年来下降了一个多小时。美国多个专家小组建议成年人每晚至少睡7小时，但截至2014年，来自行为风险因素监测系统的数据显示33.8％的美国人没有达到[22]此标准。来自一项全国健康访谈调查（NHIS）的数据显示，从1985年到2012年，自我报告的平均睡眠时间减少了10-15分钟，而成人报告每晚睡眠不足6小时1 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[23]的人数从22.3％上升到29.2％。环境照明、新技术和成人工作时间长是睡眠时[24]间减少的可能原因。在现代社会中，睡眠时间短、睡眠习惯差等在儿童和成人中日益流行。在我国2008年教育部颁布的《中小学健康教育指导纲要》明确规定，要确保青少年休息睡眠时间，要保证小学生睡眠10h／d。近年来，随着睡眠时间[25]的减少，肥胖的发生增加，截至2011-2014年，成年人肥胖患病率约为37.7％，[26]儿童和青少年约为17.0％。从病理生理学研究证据也表明睡眠和肥胖有相关性[27][28]。现在关于睡眠时间和肥胖症关系的文献很多。研究显示儿童和青少年的睡[29]眠不足持续时间与肥胖正相关，睡眠时间不足可能会通过以下潜在方式影响肥胖：睡眠时间缩短可导致食物摄入量增加，实验研究表明，睡眠不足可能会影响[30]饮食摄入特别是享乐饮食而不是饥饿驱动下的饮食；脑成像数据表明睡眠限制[31]可能增加中央神经元对不健康食物的反应，导致暴饮暴食；不足的睡眠也会导致疲劳、体力活动减少和增加久坐时间从而导致肥胖。目前关于睡眠时间缩短和[32]新陈代谢、能量消耗方面的研究实验数据有限。越来越多的人认识到睡眠健康包括睡眠的多个维度，睡眠时间、睡眠质量、效率、白天嗜睡、时机和变异等。[33]每个维度都与心脏代谢性疾病有关联，每个维度与肥胖有关，这些维度有时是[34，37]相互关联的。有限的研究表明，睡眠变异性与儿童和成年人的肥胖相关。横[38，39]向研究表明，高睡眠差异与日常生活中高热量摄入和含糖饮料消费量有关。[40][41]在整周中睡眠一致的孩子有更高的身体活动水平。晚睡也与肥胖有关，就像睡眠变异性一样，睡眠时间也可能通过改变进食时间来影响肥胖。与那些睡眠时[42]间较早的人相比，那些睡眠较晚的人更有可能不吃早餐和晚餐后吃零食。睡眠障碍影响肥胖，肥胖同样也会影响睡眠，肥胖对睡眠有直接影响。肥胖[43]患者与正常体重者相比更有可能出现白天嗜睡和夜间睡眠障碍。减肥手术与睡[44]眠质量和白天嗜睡程度的改善有关。据推测肥胖患者出现日间嗜睡可能与促炎[45]症细胞因子水平升高或下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍有关。阻塞性睡眠呼吸暂停（ObstructivesleepapneahypopneasyndromeOSAHS）是睡眠障碍最常见的一种呼吸紊乱形式，其特点是重复性或上呼吸道全面塌陷，与肥胖高度相关，体[46,47]块指数（bodymassindexBMI）越高与OSAHS严重程度相关，研究表明，随[48,49]着BMI下降OSAHS严重程度会减轻，提示肥胖和OSAHS之间有因果效应。过高的体重可能会通过不同的方式加重OSAHS途径。动物模型提示咽旁颈部脂[50]肪可能直接压迫上气道。人体生理学研究表现出BMI与上气道被动坍塌压力之间的强相关性通过向上移动膈肌，腹部肥胖症减少了肺容量，因此降低了气管牵[51][52]引力。“气管拖拉”的这种损失与更大的上呼吸道塌陷有关。最近的影像学研究还表明，肥胖与舌头等区域的脂肪肌肉沉积相关，这不仅会缩小上气道，还[53]会干扰这些肌肉的上气道扩张功能,除OSAHS外，其他肥胖合并症也可能影2 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究响睡眠。睡眠有关的肥胖一直与抑郁症有关系，虽然方向不明,在纵向研究中，[54.55]抑郁症和肥胖症在成人和青少年中都有关联，肥胖可能通过胰岛素抵抗和糖[56]尿病来影响抑郁症，这可能会影响大脑。在心理上，肥胖可能会导致自卑，身[57]体不适感较高，加之饮食不规律，增加了抑郁症的风险,肥胖和抑郁症也可能[58,59]会通过炎症和/或下丘脑-垂体-肾上腺轴失调来相互影响。抑郁症也可能通[60]过不良的生活方式行为，如饮食不当、久坐和活动少造成肥胖。抑郁症也与睡[61]眠障碍有关，抑郁症存在睡眠不足与治疗效果差，可能导致白天嗜睡和/或疲[62,63][64]劳,抑郁症与睡眠障碍的关系很可能是双向的。肥胖也是退行性关节的危[65][66]险因素，与正常体重者相比，肥胖有加重骨性关节炎的风险，同时，肥胖会增加关节的附加压力，而减重可以减少关节负荷，降低骨性关节炎的疼痛及相关[67]症状。关节炎疼痛常与睡眠不安、睡眠质量差有关，两者均与儿童和成人的超[68][69]重、肥胖有关。腹型肥胖者与偶发性哮喘的风险相关，体重减轻后哮喘症状[70][71]可以改善，与正常体重哮喘患者相比肥胖哮喘患者治疗效果不佳。哮喘症状[72]也可引起睡眠障碍。总之，无论是横向的还是纵向的研究数据表明肥胖和睡眠障碍之间有潜在的相关性会导致许多共同的疾病，增加代谢综合征、心血管疾病、2型糖尿病及其相关的视网膜和肾脏疾病的风险等。这些疾病可以在儿童早期就开始，这种早期的发作增加了早期发病率和死亡率的可能性。成年后肥胖也会导致肥胖相关的并发症。更重要的是，肥胖和睡眠障碍可以形成恶性循环,睡眠障碍过程中长期反复发作的高碳酸和低氧血症可以引起一系列内环境体液改变，严重肥胖导致OSAHS的发生。良好的睡眠是保障儿童健康成长的必要条件。现有研究数据显示我国中小学中普遍存在睡眠时间不足和睡眠质量差的问题，这种不健康的生活状况会直接影响到儿童青少年的身体和心理健康，甚至会影响智力的发育。随着睡眠障碍研究的不断深入，睡眠在儿童生长发育过程中的重要作用已受到广泛关注，儿童肥胖易导致各种心理问题，如社交回避、攻击和自卑等，还可能使学习能力降低，对儿童的心理发育产生不良影响。另外，儿童肥胖也是成年高血压、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化等疾病的高危人群，对儿童未来的健康造成潜在危害。由于儿童肥胖和睡眠障碍在发病早期较易得到矫正和控制，因此早期治疗和预防儿童肥胖和睡眠障碍具有重要的临床价值。近年来对儿童睡眠问题的研究逐步受到各行研究者的重视，研究数据显示个别地区对儿童睡眠障碍和肥胖做了一些小范围的流调，但较大范围、系统的对儿童睡眠呼吸障碍和肥胖的流行病学研究相对较少。本研究小组首次对兰州市区的小学生进行睡眠状况和肥胖相关问题等流行病学调查研究，初步了解和掌握了兰州市区儿童睡眠状况以及该人群肥胖患病率情况，综合分析造成本地区肥胖儿童睡眠障碍的可能相关因素，从而3 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究探讨可能的环境、家庭及遗传因素。1.1研究对象选取兰州市城关、七里河、安宁、西固4个区小学中1-6年级6-13岁正常儿童作为研究对象,收集当年度体格检查数据并发放睡眠问卷共3578名，其中3283名(回收率91.8％)提供了详细的身高、体重和完整的问卷信息。数据汇总后,通过问卷信息筛查出睡眠障碍的儿童533名，通过体格发育检测指标体块指数初步筛选出符合肥胖标准的189名儿童作为试验组，同时选出年龄和性别相匹配的体块指数正常的200名儿童作为对照组。1.2研究方法采用分层整群随机抽样的方法确定研究对象，第一步在兰州市4个区中每个区随机抽样2所小学，共8所小学，每所小学1-6年级每个年级中随机抽取1个班级的6-13岁正常儿童作为本次调查的一级抽样簇群，进行常规体格检查（包括：身高、体重、心肺腹、口腔检查）,选出睡眠障碍儿童533名和肥胖儿童189名，同时随机选出年龄、性别相匹配的无睡眠障碍和肥胖的健康儿童200名作为对照研究；第二步从一级抽样群中选出体块指数（BMI)符合肥胖的儿童（189人），，通知家长进一步检查，现场进行原睡眠问卷的核对，最后选出资料完整,家长同意配合检查,参与本研究的符合肥胖标准合并睡眠障碍的儿童作为实验组（80人），对实验组儿童进行睡眠监测。同时在200名健康儿童中选出年龄、性别相匹配的无睡眠障碍的儿童中作为对照组（51人）进行进一步基础实验研究。1.2.1纳入标准近1月内无传染性疾病、急慢性感染性疾病，无其他器质性疾病、继发性肥胖及精神类疾病的正常儿童，家长同意参与研究课题并签署知情同意书。1.2.2排除标准排除各种内分泌和代谢障碍性疾病。排除：①出生时有重度窒息及严重缺血缺氧性脑病；②任何口、鼻、咽先天性解剖结构异常；③其他原因所致的继发性肥胖，原因不明的肥胖；④近期或反复发生上呼吸道感染史；呼吸系统疾病或其他疾病所致的呼吸道狭窄；⑤各种重要脏器的慢性疾病史；⑥服用诸如镇静剂、兴奋剂等影响睡眠的药物；⑥资料不完整者。4 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究1.2.3问卷设计在参考国际睡眠障碍分类(internationalclassificationofsleep[73]disorders，ICSD)的基础上结合本地区特点设计。问卷内容涉及个人一般情况及睡眠状况、父母的睡眠状况、家庭社会环境等3个部分。共涉及89个变量。其中每天总睡眠时间是白天睡眠时间与夜间睡眠时间之和。1.2.4质量控制由经过培训的专业人员利用学校家长会的时间对家长进行问卷填写培训，先进行预调查问卷50份，期间家长可通过电话咨询专业人员解决问卷中的疑问，反复修订调查问卷，4周后再进行相同问卷调查，2次问卷进行比较，信度检测、重测信度＞0.7后，正式开始在入选学校进行全面问卷调查，期间电话咨询一直开通。一周后收集问卷并检查问卷填写的完整性和可信度，有疑问与家长沟通，最后筛选出合格的问卷作为研究对象。1.2.5诊断标准1.2.5.1睡眠障碍诊断标准入睡所需要的平均时间超过30分钟或者每夜睡眠不安，睡眠中觉醒频繁；睡眠节律出现紊乱：白天睡眠不规律，夜间清醒；入睡时间过早；异态睡眠：睡眠呼吸暂停、睡眠过程中有肢体抽动、睡眠不安稳、张口呼吸、打鼾、磨牙、夜惊、梦游和遗尿等。上述睡眠情况至少一周要发生2次，且至少持续1个月时间，[74]具备上述情况之一即可诊断为睡眠障碍。1.2.5.2儿童肥胖的诊断标准对入选的儿童进行体重和身高测量,然后计算出肥胖指数(BMI=体重（kg）2/身高（m）。根据2009年《中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生[75]长曲线》中的标准对研究对象进行分类。1.2.5.3儿童OSAHS的诊断标准符合2007年中华医学会耳鼻咽喉科分会制定的儿童OSAHS诊疗指南草案[76](即乌鲁木齐指南)：阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea，OSA)是指睡眠时口和鼻气流停止，但胸、腹式呼吸存在。低通气定义为口鼻气流信号峰值降低50％，并伴有0.03以上血氧饱和度下降和／或觉醒。呼吸事件的时间长度定义为大于或等于2个呼吸周期。多导睡眠仪(polysomnogruphy，PSG)监测：每夜睡眠过程中阻塞性呼吸暂停指数(obstructiveapneaindex，OAI)>1次／h或呼吸暂停低通气指数(apneahypopneaindex，AHI)>5次／h为异常。最低动脉血氧饱和5 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究度(lowestoxygensaturation，LSaO2)低于0.92定义为低氧血症。满足以上2条可诊断OSAHS。儿童OSAHS的病情分度：轻度（AHI5-10次／h或OAI1-5次／h，LSa020.85-0.91），中度（10次／h＜AHI≤20次／h或5次／h＜OAI≤10次／h，LSa020.75-0.84），重度（AHI>20次／h或OAI>10次／h，LSa02<0.75）。1.2.6测量方法1.2.6.1身高测量方法：由从事儿童体格发育评估多年工作经验的人员进行现场测量，受试儿童脱鞋帽，垂直站立在身高测量仪上，使两足后跟、臀部及肩胛骨同时接触立柱，两眼平视前方，挺胸抬头，微腹收，自然下垂两臂，手指并拢，足跟靠拢，脚尖分开o约60，测量中移动身高计的头顶版与儿童头顶接触，头顶版呈水平位置时读取立柱上的数字，测量的精确度为0.1cm。1.2.6.2体重测量方法：受试儿童空腹排尿、排便、脱鞋帽后用儿童专用电子秤测量，测量后去除衣物的重量（外衣称重，内衣由有多年称量经验的工作人员估计去皮）测量结果以千克（kg）为单位，精确度为0.1kg。1.2.6.3多导睡眠监测方法：所有入选儿童均经北京东方万泰技术开发公司生产的SW2000C多导睡眠监测仪进行夜间多导睡眠监测(PSG)。睡眠检测前和家长谈话，告知注意事项，整个监测过程必须由家长陪同，睡眠监测前提条件:①自然状态下入睡;②睡眠时间≥7h③入睡前未服用可乐、茶、咖啡及含酒精类等有兴奋作用的饮料以及影响睡眠的镇静催眠剂和兴奋剂④检查当日洗头、洗澡⑤保持平静，避免情绪激动而影响睡眠。睡眠监测导联包括眼电、脑电、鼾声、下颌肌电、鼻气流(压力传感器)、腹部运动、胸部运动、血氧饱和度、腿动、脉搏传导时间等。监测指标还包括呼气末CO2(ETCO2)，睡眠呼吸事件按照儿童睡眠呼吸障碍标准进行判断。1.2.7伦理学本研究经兰州大学第一医院伦理委员会批准，纳入研究组儿童经监护人同意并签署知情同意书。6 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究1.2.8统计学方法将研究数据用双录入的方法录入EpiData3.1数据库，经过逻辑检查后再用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，测量数据以均值±标准差表示。两组使用2独立样本t检验或秩和检验进行比较。计数数据用χ检验表示为百分比或比率。用Pearson相关分析来分析睡眠与肥胖的相关性。通过Logistic回归分析睡眠障碍的危险因素及影响睡眠时间的相关因素，P<0.05，差异有统计学意义。1.3结果1.3.1研究对象的一般情况研究初期发放睡眠状况问卷共3578份，收回3283份，收回率91.8％，其中男童有1712人（占52.15%），女童有1571人（47.85%）。年龄为6-13岁，按照1岁为1个年龄组分为7组：即6-7岁，7-8岁，8-9岁，9-10岁，10-11岁，11-12岁，12-13岁共7个年龄组，具体见表1-1。表1-1研究组儿童的性别和年龄组成6-7岁-8岁-9岁-10岁-11岁-12岁-13岁总人数（n=3283）85679808702415479115男孩（n=1712）4732945936119525071女孩（n=1571）38350349341220229441.3.2不同性别及各年龄段的睡眠时间小学生总睡眠时间平均为(9.29±0.92)h，其中有558人没有睡午觉，全天睡眠时间男生为(9.244±0.93)h，女生为(9.35土0.89)h，两组比较有统计学意义(ｔ＝-3.595，P<0.01)。7个年龄段全天睡眠总时间见表1-2。各年龄组睡眠时间随年龄增大呈线性下降，以10岁组前后为分界线，总睡眠时间6-10岁为(9.54士0.82)h，11-13岁为(8.73士0.87)h，两组比较有显著性差异(f=25.32，P<0.01)。见表1-27 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表1-2性别及各年龄段的睡眠时间比较睡眠时间(小时)总睡眠9.289±0.92男孩9.244±0.93性别比较：女孩9.35土0.89ｔ＝-3.595，P<0.016-7岁9.85±0.91-8岁9.76±0.789.54士0.82-9岁9.54土0.7710岁组前后为分界线比较-10岁9.28土0.82f=25.32，P<0.01)-11岁8.914±0.838.73士0.87-12岁8.77土0.80-13岁7.95±0.911.3.3影响睡眠时间的相关因素将总睡眠时间作为因变量，与儿童睡眠时间可能相关的变量作为自变量，进行logistic回归分析，最终有10个变量进人儿童睡眠障碍回归方程，与小学生睡眠时间有关的因素分别是年龄、体重、性别、写作业所用时间、单独卧室、近期有家庭意外事件发生、居室的安静环境，抚养人的学历、职业及就寝时间，见表1-3。表1-3小学生睡眠时间影响因素多重线性回归结果变量赋值BSBetat值p值截距1.7220.2686.4310.000年龄几岁几个月-0.1710.008-0.257-19.3140.000体重公斤0.8600.0170.67751.2870.000性别男=1，女=20.2710.0310.138.8180.012写作业所用时间小时-0.0070.002-0.047-3.5910.000无单独卧室睡眠否=1，是=20.0780.0280.0362.7540.005近期家庭事件否=1，是=2-0.0470.015-0.041-3.1980.001无安静居室环境安静=1.吵闹=20.0470.0190.0322.4850.013看护人就寝时间几点0.0600.0190.043.090.002本科=1，大专或高中看护人学历0.0590.0270.0282.1540.031=2，初中=3，小学以下=4专家=1，脑力=2，看护人的职业技术性体力=3，非技0.0410.0190.0282.1390.033术性体力=4，无业=58 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究1.3.4.1睡眠障碍的一般情况所有接受调查的小学生中，有睡眠障碍的共533人，男孩与女孩比较有显著性差异；男生打鼾、睡眠不安的发生高于女生，有显著性差异；其余各项两者之间差异无统计意义。各项常见的睡眠障碍发生率排在前几位的分别为多汗、睡眠不安、磨牙、梦话、遗尿、张口呼吸、打鼾、睡眠中肢体抽动，见表1-4。表1-4睡眠障碍发生情况比较男（1712）女（1571）2睡眠障碍类型总人数总发病率(%)人数发生率(%)人数发生率(%)ｘP睡眠障碍53316.241218.2222114.07%10.410.001多汗19736.942038.467734.841630.7280.394睡眠不安14627.399831.414821.719466.1080.013磨牙12924.26320.196629.864250.0880.767梦话7413.883310.584118.552040.9810.322遗尿7113.32414.102712.217194.5930.032张口呼吸6912.944213.462712.217193.6670.056打鼾6211.634614.74167.2398197.0860.008肢体抽动427.88185.772410.859735.0990.024憋醒167.8882.5683.619910.4950.482入睡过早81.551.6031.3570.0530.819易惊81.541.2841.810.2440.621喉梗71.31351.6020.9050.4860.486梦游71.31351.6020.9051.30.254夜醒71.31310.3262.7155.7230.017尖叫，哭喊61.12610.3252.2624.3830.036呼吸暂停30.56310.3220.9050.790.3741.3.4.2睡眠障碍中肥胖儿童的发生情况睡眠障碍儿童533人中，达到肥胖标准的人共131人，总发病率为24.58%，男孩79人（25.32%），女孩52人（23.53%），两者差异无统计学意义。睡眠障碍类型上，肥胖女孩磨牙发生率高于男孩，肥胖男孩打鼾发病率高于女孩，两者有显著性差异（P＜0.05）。其余各项两者之间差异无统计意义。肥胖儿童中各项常见的睡眠障碍发生率排在第一位的是打鼾，其他前几位依次分别为多汗、睡眠不安、梦话、张口呼吸、肢体抽动，磨牙、憋气。见表1-5。9 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表1-5睡眠障碍伴肥胖儿童睡眠障碍类型的发生情况比较男(n=312)女(n=221)睡眠障碍肥胖总发病肥胖发生率肥胖发生率2类型总人数(%)人数(%)人数(%)ｘP睡眠障碍13124.587925.325223.530.2240.636多汗4836.643240.511630.771.4370.231睡眠不安3526.722227.8513250.2880.591磨牙2720.611012.661732.705.4160.02梦话4534.352531.652038.460.180.671遗尿43.0533.8011.920.450.502张口呼吸3325.191822.781528.850.2310.631打鼾5239.694050.631223.088.0260.005肢体抽动3022.901620.251426.920.3550.552憋醒1612.21810.13815.380.4950.482入睡过早21.5300252.8340.092易惊43.0533.8011.920.450.502喉梗75.3456.3323.850.4860.486梦游64.5845.0623.850.1650.684夜醒64.5822.5359.622.6240.105尖叫，哭喊32.2911.2723.850.790.374呼吸暂停32.2911.2723.850.790.3741.3.5睡眠障碍的危险因素将睡眠障碍发生率作为因变量，对可能与儿童睡眠障碍发生相关的变量作为自变量，进行logistic回归分析，有11个变量最终进入儿童睡眠障碍回归方程，与睡眠障碍的发生有关，分别为体重、睡眠不固定、睡眠时间不足、有扁桃体和腺样体肥大、睡觉前30分钟观看情节紧张的电视、剧烈运动、卧室放电视、入睡时间过长、与家长同床睡、父亲有焦虑情绪、父母关系不良，见表1-610 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表1-6小学生睡眠障碍发生的相关危险因素logistic回归结果变量赋值BS.E.WaldSig.Exp(B)95.0%C.I.forEXP(B)体重公斤1.5780.125158.88804.8483.793-6.196睡眠不规律否=1，是=21.480.114169.1804.3933.515-5.490睡眠时间不足总睡眠时间1.1180.14163.32203.0592.323-4.029与父母同房睡否=1，是=21.2020.12593.12303.3282.603-4.253入睡时间过长入睡大于30分钟0.9092.23215.37702.4811.575-3.908有腺样体肥大否=1，是=20.8940.15931.67302.4441.790-3.336睡前看电视否=1，是=20.8010.24910.3290.0012.2281.367-3.631睡前剧烈运动否=1，是=20.6880.2716.4310.0111.991.169-3.388卧室放电视否=1，是=20.5240.2424.6930.031.6891.051-2.713父亲有焦虑否=1，是=20.3270.154.7810.0291.3871.034-1.850融洽=1，离异=2，父母关系不良其他=30.3710.1844.0730.0441.4491.011-2.0781.3.6.1肥胖儿童中睡眠障碍的发生情况从3283个小学生中共检出符合肥胖标准的儿童189人（5.76%），其中男生156人（9.11%），女生33人（2.10%），合并睡眠障碍的儿童共80人（42.33%）,其中男生66人（42.31%），女生14人（42.42%）。肥胖合并睡眠障碍相关症状的发生情况依次为：多汗41.25%，梦话38.75%，打鼾32.5%（全部为男生）,睡眠不安和张口呼吸均为17.5%,易惊15%，肢体抽动为12.5%，喉梗和呼吸暂停均为8.75%,磨牙为5%。没有发生憋醒、入睡过早、梦游、夜醒、尖叫、哭喊、遗尿等其他睡眠障碍症状。不同性别肥胖合并睡眠障碍儿童中女生的多汗和喉梗症状高于男生，而梦话、打鼾、易惊男生明显高于女生，两者均有显著性差异（P＜0.05），其他睡眠障碍症状在性别之间比较无显著性差异（P>0.05）见表1-711 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表1-7肥胖儿童不同性别睡眠障碍发生情况比较男(n=156)女(n=33)睡眠障碍睡眠障总发病率睡眠障碍发生率睡眠障碍发生率2类型总人数(%)人数(%)人数(%)ｘP睡眠障碍8042.336642.311442.420.0010.990多汗3341.252134.431263.164.9350.026梦话3138.752845.90315.795.5350.019打鼾2632.52642.620011.9980.001睡眠不安1417.5914.75526.321.3410.247张口呼吸1417.5914.75526.321.3410.247易惊12151219.67004.3970.036肢体抽动1012.5711.48315.790.2470.62喉梗78.7523.28526.329.630.002呼吸暂停78.7558.20210.530.0980.754磨牙4523.28210.531.6020.2061.3.6.2体块指数正常儿童睡眠障碍的发生情况从3283个小学生中随机选出年龄性别相匹配的体块指数范围的儿童200人，其中男生160人，女生40人，发生睡眠障碍的人数是40人（发生率为20%），男生为36人，女生4人，男生明显多于女生，两者有显著差异（P＜0.05），睡眠障碍相关症状的发生情况依次为：多汗70%，睡眠不安、张口呼吸、喉梗均为20%，肢体抽动、磨牙、梦话均为10%，没有其他睡眠障碍症状。男女性别方面无显著性差异（P>0.05）见表1-8表1-8体重正常儿童睡眠障碍发生情况男(n=160)女(n=40)睡眠障碍睡眠障碍总发病睡眠障发生率睡眠障发生率2类型总人数率(%)碍人数(%)碍人数(%)ｘP睡眠障碍40203625.714104.4450.035多汗28702466.6741000.7860.315睡眠不安820822.22001.1110.292张口呼吸820822.22001.1110.292喉梗820822.22001.1110.292肢体抽动410411.11000.4940.482磨牙410411.11000.4940.482梦话410411.11000.4940.4821.3.6.3肥胖儿童和体重正常儿童睡眠障碍的比较189名肥胖儿童和200名体块指数正常的儿童进行睡眠问卷调查，肥胖儿童睡12 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究眠障碍的发生率明显高于正常儿童，两者有显著性差异（P＜0.01），将肥胖儿童和体块指数正常且合并睡眠障碍的儿童进行睡眠障碍类型比较，肥胖儿童合并睡眠障碍更易发生多汗、梦话、打鼾和易惊，两者比较有显著性差异（P＜0.01），其余类型无显著性差异。见表1-9。表1-9肥胖儿童和正常儿童睡眠障碍发生情况比较肥胖儿童（189）正常儿童（200）睡眠障碍睡眠障碍总发生率睡眠障碍总发生率2类型总人数(%)总人数(%)ｘP睡眠障碍8042.33402022.710.000多汗3341.2528708.8190.003梦话3138.7541010.6690.001打鼾2632.50016.5960.000睡眠不安1417.58200.1110.739张口呼吸1417.58200.1110.739易惊1215006.6670.01肢体抽动1012.54100.1620.688喉梗78.758203.0860.079呼吸暂停78.75003.7170.054磨牙454101.0710.3011.3.6.4肥胖儿童睡眠障碍中OSAHS的发生情况肥胖合并睡眠障碍儿童共80例，男66例，女14例，经睡眠监测符合OSAHS诊断标准的肥胖儿童36例，男28例，女8例。其中有26例男孩伴打鼾，扁桃体、腺样体肥大19例。肥胖儿童OSAHS发生情况见（表1-10），性别比较两者无显著性差异（P>0.05）。表1-10肥胖儿童OSAHS检出情况肥胖合并发病率男生发病率女生发病率2睡眠障碍（=80）总人数(%)(61)(%)(14)(%)ｘPOSAHS总数364528358100.0840.771OSAHS轻度2531.251822.578.750.3630.547OSAHS中重度1113.751012.511.251.5130.2191.4讨论良好的睡眠是儿童健康成长的重要保障，教育部在2008年曾经颁布的《中小学健康教育指导纲要》中有规定明确指出要确保小学生睡眠时间达到10h／d。儿童睡眠障碍对儿童生长发育的影响已引起医务工作者广泛关注，近年来研究发13 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究现小学生睡眠时间不足、睡眠质量差的问题普遍存在，直接影响儿童身体和心智的发育。要保证儿童身心能够健康的发展，充足的睡眠是关键条件之一。如果出现长期睡眠不足，那么就会使其记忆力下降，甚至损坏判断能力和理解能力，严[77]重的会影响到学习效率以及出现创新性能力的倒退。流行病学证据表明，睡眠时间在过去的半个世纪里，儿童和成人的比例都在下降，与此同时，无论在发展中国家还是发达国家超重和肥胖人数一直在增加,两者之间相互关系的研究越来[78]越多。儿童时期形成的肥胖不但对现阶段身体健康造成危害，而且从长远观察增加其成年后肥胖相关疾病的风险，包括退行性关节病，2型糖尿病，心血管疾病以及肥胖相关的恶性肿瘤。除此之外，肥胖还会促进儿童青春期的提前发育造成性早熟，对儿童心理产生不良影响，使其认知、行为发生异常。儿童肥胖也会[79,80]诱发非酒精性脂肪肝和癌症等疾病。近年的研究数据表明，睡眠时间不足以及睡眠障碍与肥胖在横向和纵向上都有关联，睡眠不足和体重增加之间存在潜在关系。众所周知，瘦素是一种肽类激素，能够抑制人体食物摄入的同时又会刺激能量的消耗，作用于中枢神经系统。相反，胃饥饿素则是一种能够增加食欲、促[81]进脂肪合成的肽类激素，从而引起食物摄入量的增加导致体重的增长。现有的初步研究证实睡眠不足可能会影响体内胃饥饿素和瘦素之间的动态平衡从而[82]使个体能量消耗减少、食欲增加，最终导致超重和肥胖的发生。睡眠障碍和肥胖会导致许多共同的疾病，如睡眠呼吸暂停，这可能会扰乱睡眠。不良的睡眠习惯可能是肥胖的风险因素，两者之间的关系研究有利于发现新的干预和治疗方法。1.4.1兰州市小学生睡眠障碍情况分析本研究显示兰州市小学生的睡眠时间平均为(9.29±0.92)小时，达不到教育部要求的10小时。不同年龄组中小学生的睡眠时间随着年龄的增加逐渐减少，[83-85]与文献报道一致。以10岁(3年级)为界，随年级增加睡眠时间明显减少，可能与课业负担逐渐增多有关。睡眠时间与体重的增加成正相关，除此之外，父母同卧室、近期家庭有意外事件发生、居室的环境情况，以及抚养人的学历、职业及就寝时间直接影响着孩子的睡眠时间，说明高学历抚养人的职业压力对孩子的睡眠产生不利影响。兰州市上班族早8时晚6时的工作时间安排，使看护人必须按时叫醒孩子上学，父母工作单位远的家庭，孩子午饭及午觉就要在“小饭桌”解决，那里的环境往往嘈杂，午觉质量差，甚至部分小学生中午不睡觉，下午放学又晚，整体睡眠时间后移，造成了睡眠时间不足。本次调查显示，兰州市小学生睡眠障碍的发生率为16.24％，低于本研究小[86]组同期对兰州市2-7岁儿童睡眠障碍的发病率50.7%和袁丽萍等对兰州地区14 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[87-89]2-6岁儿童睡眠障碍的研究，考虑与研究人群不同有关，但与文献的结论(10％～45％)一致。男孩睡眠障碍的发生高于女孩，其中打鼾、睡眠不安差异有统计学意义，可能与男生好动的性格有关。睡眠障碍的影响因素中体重是首要因素，睡眠不固定、睡眠时间不足、入睡时间过长、有扁桃体和腺样体肥大是常见因素，睡觉前30min看内容激烈紧张的电视、剧烈运动、卧室放电视、与家长同床睡、夫妻关系不良、父亲有焦虑情绪也是重要的影响因素。另外，兰州市地处高海拔地区是否影响睡眠质量有待进一步研究。本研究睡眠障碍的发生率略低[90,91]于国内一些发达城市，可能是兰州市位于西部经济落后地区，各种压力相对[92]较低，以及社会文化差异所致；父母高学历是影响小学生睡眠的主要因素之一，说明高学历父母的工作压力对孩子的睡眠产生的影响不可忽视，如何协调社会发展过程中的压力和儿童健康睡眠之间的关系应引起我们的重视。1.4.2兰州市小学生肥胖与睡眠障碍的关系分析随着我国经济的快速发展，生活模式的改变，西式快餐的普及饮食结构的变[93]化使儿童肥胖和超重的人数越来越多，《中国儿童肥胖报告》结果显示，我国7岁以上儿童中从1985年至2014年肥胖率从0.5%已经增加到7.3%，超重率由2.1%增加至12.2%，如果不采取有效干预措施，按此速率到2030年将会达到28.0%，超重人数将达到4948万人。近30年来，西方儿童肥胖的流行和严重程[94]度也日益加重。西方国家观察到的数据显示肥胖占儿童人口的四分之一，而且，这个趋势似乎仍在增加。从1980-2000年，美国超重儿童的患病率在6-11岁之[95,96]间增加了近一倍，在12至17岁之间增加了两倍。在西班牙，儿童和青少年[97]肥胖的患病率为13.9％，超重为12.4％。肥胖儿童常有打鼾、睡眠呼吸暂停等呼吸道梗阻症状、常引起嗜睡、失眠等睡眠障碍症状。对于较大年龄的肥胖儿童来说由于心理自卑和身体不适会影响他[98]们的睡眠，更容易发生失眠。另外，体块指数超标的患儿在能量消耗过程中易产生乳酸而感到疲劳，靠休息来解除疲劳，但会影响睡眠质量。本研究结果显示[99]睡眠障碍和体重成正相关，与Wojnar等对睡眠障碍儿童体块指数与睡眠相关的多种指标进行Logistic回归分析显示相似，随着睡眠时间的缩短会增加儿童[100][101]肥胖的风险，肥胖也是造成睡眠障碍的一个重要危险因素。国内余巍等对广州市东山区1734例儿童的生长发育与睡眠健康进行问卷调查，结果显示：儿童睡眠障碍及睡眠时间减少的儿童组体块指数高于正常儿童。周芳等报道睡眠时[102]间与肥胖儿童代谢综合征相关。本次研究兰州市小学生中肥胖检出率为5.76%，这些肥胖儿童中合并睡眠障碍的儿童发病率高达42.33%,高于北京地区的一项对6-18岁肥胖儿童和睡眠障15 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[103]碍相关症状调查发生率（38.7%）,无锡市538例7～12岁肥胖儿童睡眠障碍[104][105]发生率为39.9%，谢庆玲等对南宁市3-14岁睡眠障碍合并肥胖发病率13.61%。这一研究结果说明本地区肥胖儿童更易发生睡眠障碍，且以多汗、梦话、打鼾症状为主，以男孩症状明显，是否与本地区海拔高于沿海和发达地区有相关有待进一步研究。国内的研究报道高于国外报道的20%-25%，说明国内肥胖儿[106]童睡眠障碍的问题更加突出。[107]近年来，肥胖与儿童OSAHS相互关系的研究越来越多。OSAHS患者由于存在上气道的梗阻和低氧血症使其频繁的觉醒从而引起睡眠不足和睡眠质量差，这[108]样也促进了胰岛素的抵抗，最终使体重增加，由于OSAHS患儿夜间频繁的觉醒和缺氧状态使白天精力不足，易出现疲劳、多食和不爱运动，两者之间互相影响，形成不良循环，随着逐渐增加的儿童体重，睡眠呼吸障碍的严重程度也会加重，本研究显示兰州市睡眠障碍儿童中合并肥胖的发病率为24.58%，其中肥胖儿童中各项常见的睡眠障碍发生率排在第一位的是打鼾，其他前几位依次分别为多汗、睡眠不安、梦话、张口呼吸、肢体抽动，磨牙、憋气，而肥胖小学生中睡眠障碍合并OSAHS高达45%，这也可能是打鼾在睡眠障碍排列第一的原因，低于[109]国内米尔扎提·海维尔报道，睡眠障碍打鼾为主要表现，与国内外报道相一[110]致。新加坡的一项针对肥胖儿童和OSAHS关系的调查显示，OSAHS的发病率在超出正常体重180％的儿童是13.3％而在体重正常儿童中仅为0.7％，这一研究[111][112]说明肥胖是OSAHS发生的高危因素。意大利的一项问卷调查发现，体块指数(BMI)大于和等于第90百分位数的儿童打鼾的发生率更高，此外，BMI大于第95百分位数的儿童比BMI小于第75百分位的儿童打鼾的几率高2.6倍。一项德国研究发现了类似的结果：肥胖儿童与BMI在75%或更低的同龄儿童比较，打鼾[113][114]的风险在4倍以上。有研究者评估打鼾的儿童体重更高，腰臀比更高。肥胖儿童患OSAHS的风险更大，但各研究结果差异较大，流行率从13%到59%不等。流行率的差异受多种因素影响，包括不同种族、年龄和青春期状态以及不同的诊[115]断标准等。综合研究表明，肥胖儿童睡眠障碍对身心都可造成不良后果，随着国家经济的改善，人们生活水平的提高，肥胖儿童越来越多，肥胖可引起睡眠障碍，良好的睡眠质量是人体达到生理、心理、社会感知度平衡的基础。关爱儿童睡眠健康，对处于快速生长发育期的儿童来说尤为重要。睡眠质量的好坏关系到孩子一生的健康。睡眠障碍同样可以加重肥胖的形成，两个不利因素可以相互转化和叠加从而危害儿童的身心健康。因此，儿科工作者应该重视肥胖儿童睡眠障碍的临床诊疗、研究进展以及健康教育和长期管理，进行早期干预从而更好的能从根源上寻找儿童肥胖和睡眠障碍的原因和治疗方法。16 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究1.5结论1）儿童肥胖和睡眠障碍有高度相关性，互为影响因素；2）男孩睡眠障碍的发生率高于女孩；3）兰州市小学生睡眠时间少于国家规定，睡眠障碍的发生率较发达城市稍低；4）睡眠相关因素主要是家庭社会环境、课业负担、睡眠习惯、抚养人的高学历及焦虑情绪。17 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究第二章肥胖儿童睡眠障碍的实验研究前言随着现代文明的发展，社会经济不断进步,人们生活方式的改变，体力劳动工作的减少，肥胖发病率在逐年增加，近年来的调查数据显示其危害已经成为影响人类健康和发展的全球范围的公共卫生问题，故被世界卫生组织定义为全球性[116-118][93]流行病。在中国，儿童和青少年肥胖人群正在迅速增长。良好的睡眠是[119-121]儿童健康成长重要的保证。许多研究发现睡眠障碍是导致儿童肥胖的重要风险因素，更重要的是肥胖和睡眠障碍相互影响形成恶性循环。随着儿童肥胖症[123]的日益严重，儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的发病率也一[124,125]直在逐年增加。根据以往的研究数据显示OSAHS的患病率差异较大。早期的一项以人口为基础的研究发现OSAHS在男性中的患病率为4％而女性则为2％，[126,127]流行率从0.7％至3.3％不等。然而，一些OSAHS患者早期没有明显的临床[128][129]表现，导致中年人群患病率更高，高达20％至30％。FranklinandLindberg对1993年至2013年间公布的11项已发表的OSAHS流行病学研究进行分析，发病率男性平均为22％（9-37％），女性平均为17％（4-50％）。白天过度嗜睡的OSAHS发生率男性为6％（3-18％）、女性为4％（1-17％）的。患病率随着时间增加而增加，OSAHS在男性中的发病率高于女性且随着年龄和肥胖而增加。中风和高血压以及冠状动脉疾病与睡眠呼吸暂停相关。横断面研究表明OSAHS与糖尿病之间存在关联。人群如果患有OSAHS，70岁以下的患者早期死亡的风险增加。[130]研究表明肥胖可能通过多种病理、生理机制导致OSAHS。目前已被学界认可的理论主要有：患者上气道解剖结构异常，入睡后全身肌肉张力下降，咽部肌肉呈现松弛状态，这样容易导致上气道的狭窄甚至阻塞，而对于一个肥胖患者就更容易发生上述情况。有临床研究数据表明肥胖伴OSAHS患者的上气道周围的软组织，如软腭、舌、侧咽壁的容积是增加的，其发生呼吸障碍的严重程度和患者[131]气道周围脂肪组织的容积呈正相关。对肥胖患者上气道阻塞的具体位置进行[132]研究，结果显示肥胖患者上气道阻塞平面主要在腭咽部，从而说明上气道软组织的增生和肥厚是肥胖患者发生OSAHS的重要原因，国内学者的研究也有同样[133]结果。肥胖患者可出现肺功能减低，向心性肥胖，这些对上气道开放产生影响。上气道的口径大小及其开放程度受肺容量的影响，肥胖者由于大量蓄积的胸腹部脂肪使呼吸时胸廓的运动受到限制，导致肺活量减低（尤其是功能残气量），这样使上气道的正常开放得不到有效维持，诱发了睡眠过程中上呼吸道的阻塞发18 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[134]生。此外另有研究显示，腹部脂肪堆积和压迫也会使上气道闭合压和阻力增高而影响气道开放。由于肥胖儿童的神经调节异常和相对松弛的咽部肌肉是常见的情况，故肥胖儿童更易发生上气道的萎陷，从而导致上气道梗阻。OSAHS患者的上气道梗阻和低氧可造成频繁觉醒，引起睡眠不足，胰岛素抵抗，体重增加，同时，OSAHS患儿由于夜间睡眠频繁觉醒、缺氧可能导致白天疲劳、运动减少、[135]摄入增多，体重进一步增加，睡眠呼吸障碍随之加重形成恶性循环。长期睡眠障碍导致反复发作的低氧血症和高碳酸血症可引发一系列神经体液的变化[136,137]发生严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS），影响儿童的健康成长，引[138，139]发情绪障碍，甚至影响认知能力，在极端情况下增加代谢性疾病的风险。[140,141]众所周知，肥胖可引起脂肪的异位聚集，增加心血管疾病的发生风险。[142-144]现有的研究数据表明，儿童时期的肥胖已经开始对心血管造成的危害，除此之外，儿童肥胖与成人肥胖一样可能引起严重的脂肪肝，内分泌失调，此外还会出现尿酸、血糖、血压的增高以及胃食管返流和呼吸睡眠暂停等并发症的发生[145-147]。对于女孩而言，肥胖还可以引起性早熟，导致身材矮小、心理问题等，成年后会出现月经紊乱、多囊卵巢等妇科问题引起不孕不育，使生活质量受到不[148-150]良影响。以往数据显示，儿童时期升高的低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）与成年后发生的心血管疾病（cardiovasculardisease[151，152]CVD）的关系密切。对超重的青少年进行回顾性研究发现其大多数在儿童[153]时期就存在偏高的体块指数，如果少年时期到成年早期的肥胖没有得到适当[154,155]控制而持续到中年时期就有可能诱发成人的CVD。巨噬细胞作为机体天然免疫反应过程中关键的效应细胞，在炎症反应过程中[157，发挥重要作用，除此之外，还参与脂代谢，在胆固醇的外流中起到关键作用158]。肝X受体（liverXreceptor,LXR）是存在于肝脏巨噬细胞中的核受体，在参[159-161]与脂质代谢调控的同时对巨噬细胞炎性基因的表达具有负性调控能力,肝X受体(LXR)属于核受体超家族成员，是配体激活的转录因子,包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。其中LXRα的表达位置主要在巨噬细胞、肝、脾、肾、肠道等组织器官；LXRβ的表达位置广泛，几乎可以在所有组织细胞上进行表达。LXR与靶基因的序列位点DR4(directrepeatfour)直接结合成LXR反应元件来调节靶基因的表达水平。LXR也是一种转录因子,通常LXR通过与刺激因子之间的相互作用发挥刺激目的基因的表达，通过与抑制因子的相互作用来发挥其抑制目的基因的表达。现有的研究已经证实,LXR的能够调节许多与脂代谢平衡、炎症反应[162,163]和免疫反应的相关的基因。LXR激素是胆固醇代谢过程的传感器，是被氧化[164,165]的胆固醇，在调节脂肪生成，葡萄糖代谢，炎症反应和免疫中起重要作用。环氧化酶（COX）是一种分解花生四烯酸同时生成各种内源性前列腺素的限速酶,19 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究又称为前列腺素G/H合成酶,它催化产生的前列腺素参与机体的多种的病理及生[166]理过程。一般认为环氧化酶（COX）存在两种类型:COX1称“管家基因”是结构型COX,在调节肾脏血流和保护胃肠道黏膜等正常生理功能中起作用,在机体正常情况下，多数组织细胞中均有持续低浓度的表达；COX2称“炎症反应基因”是可诱导型COX,一般在正常生理状态下几乎不表达,当机体受到相关刺激后COX2便迅速出现表达合成,并参与多种生理病理过程。COX2是一种主要存在于核膜和微粒体膜上的膜结合型蛋白。人类COX2是由604个氨基酸残基编码组成的多肽,由10个外显子和9个内含子构成，长度约8.3kb,其基因位点在1q25.2-25.3,66%与COX1有同源性。主要在转录水平对COX2进行表达调控,有一些转录调控序列如信号转导与转录激活子(STAT)21、STAT23、核因子(NF)2kB、cAMP反应元件、过氧化物酶体增殖物活化受体反应元件和CCAAT2增强子结合蛋白位点等在5’端的转录起始点上游,COX2的调控表达与这些序列关系密切。激活的巨噬细胞和T细胞可以释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL-1)等细胞因子,通过酪氨酸激酶信号转导途径的活化使COX2出[167]现高水平表达。COX2有两种活性形式即髓过氧化物酶和环氧化酶,两者可以增加自由基的合成。自由基可以使膜发生脂质过氧化反应从而使膜的通透性增加；此外自由基还可通过攻击膜蛋白及胞内的核酸和酶系统延长细胞增殖周期,诱导[168,169]细胞凋亡。高糖条件下线粒体活性氧簇(ROS)明显增加,通过激活NF-kB使COX2启动子的活性增强,从而导致COX2表达增加。胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein，CETP)是肝X受体的一个目的基因，通过胆固醇酯转移蛋白基因启动子的DR4结构，肝X受体与之的结合，激活CETP的表达。以往的研究显示CETP缺陷与高密度脂蛋白（highdensitylipoproteinHDL）的升[170]高有关，LXR激动剂通过上调CETP的表达来促进胆固醇的转运和排泄。CETP过度表达与HDL降低有相关性，可能参与动脉粥样硬化的形成，此外，CETP在肝脏的胆固醇排泄过程中发挥重要作用，可能在LXR激活的CETP表达中存在抗动脉粥样硬化效应。CETP的合成主要在肝脏和小肠以及一些周围组织的脂肪中进行。主要是促进脂蛋白之间的脂质交换和转运。在促进完成胆固醇逆转运中CETP起着着重要的作用。胆固醇酰基化酶(cholesterolacyltransferase，LCAT)将结合后的周围组织细胞膜的游离胆固醇与HDL酯化成胆固醇酯，移入HDL核心。可通过CETP转移给VLDL、LDL，然后被肝脏的LDL和VLDL受体摄人肝细胞内。LCAT和CETP的共同作用生成血浆中各类脂蛋白的胆固醇酯。血浆中90％以上的胆固醇酯来自HDL，其中约70％的胆固醇在CETP作用下由HDL转移至VLDL及LDL后被清除。血浆中CETP出现缺乏时，则HDL中的胆固醇酯开始蓄积，甘油三酯降低，这时无法转给VLDL及LDL就会出现高HDL血症，当VLDL、LDL中的20 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究胆固醇酯减少则甘油三酯增加。炎症反应因子对LXRs的调控以及炎症信号转导途径的激活和炎症因子的释放是免疫系统功能的基础，巨噬细胞除了在脂代谢和清除坏死和凋亡的细胞中的作用外在先天免疫反应中也起着关键的核心作用，通过促进平滑肌细胞的增生和对分泌炎症介子的调节，巨噬细胞还参与炎症反应。在LPS、TNFa、IL-1B的刺激下LXRs能使一系列炎性基因得到表达。现有研究显示，一方面，肝X受体调控下的靶基因改变是脂质代谢、运输、转化、合成、以及糖代谢的关键控点，与多器官功能障碍、心血管疾病、糖尿病、[171，172]炎症、肿瘤等多种疾病的病理生理过程相关。各种疾病状态下的LXR及其[172-174]靶基因变化的规律和意义成为目前研究焦点。肥胖是胰岛素抵抗、脂代谢紊乱为基本病理改变的代谢综合症密切相关的疾病；睡眠呼吸暂停会造成睡眠过程中发生反复低氧出现慢性缺氧和再氧合从而引发机体氧化应激反应，使炎症蛋白等生物活性物质的合成增加并诱导与炎症相关的易感基因出现高水平表达，引发炎症反应，这一系列反应加重了甘油三酯的聚集，使高密度脂蛋白降低，胆固醇水平增高，最终导致脂代谢紊乱。因此，肥胖儿童OSHAS与肝X受体相关研究值得关注，国内目前尚无人涉及，尤其在肥胖儿童睡眠呼吸障碍流行病学基础上进行与肝X受体的相关性基础研究，目前国内外未见报道。另一方面，近几年来[175,176]的研究表明，炎症反应和脂质代谢反应过程中巨噬细胞起到关键的参与者，[177]因此在动脉粥样硬化的发病过程中起到重要的作用。OSHAS患者与动脉粥样硬化的必然联系已经得到了充分论证，随着对睡眠呼吸暂停综合征发病机理的深入研究发现其病理生理机制与动脉粥样硬化有相似的环境,均为心血管疾病的高危因素。OSAHS患者反复发生的高碳酸、低氧血症是导致代谢综合征(MetabolicsyndromeMS)发生的重要原因,而代谢综合征反过来又可以加重OSAHS的低氧和高碳酸血症，两者之间病情相互重叠和相互影响产生恶性循环，使病情不断复杂恶化。目前关于两者的研究很多，但相互之间的发病机制尚且不能完全明确仍在研究过程中,相关机制有待进一步完善。可能的研究结论有：可能涉及多系统、多组织、多器官、多基因和多种环境因素共同作用下的复杂结果。睡眠呼吸暂停综合征患者和动脉粥样硬化病的共同点都是有酯代谢及炎症反应的相应变化，肝x受体是调节酯代谢和炎症反应的关键巨噬细胞，OSAHS患者出现脂代谢异常和炎症反应时肝x受体的表达会有随之有所改变，其在巨噬细胞中的表达也出现改[178][179,180]变。目前，LXR的研究主要集中在成人，很少有针对儿童研究的相关报道，尤其与儿童OSAHS关系的研究罕见报道。本课题首先对符合肥胖的睡眠障碍儿童进行常规检查，生化检查、睡眠监测，在上述基础上进一步进行肝X受体及其表达基因—胆固醇脂转运蛋白和代表炎性介质的环氧化酶-2的研究，设立对照组,旨在探讨LXR及其调节基因胆固醇酯转运蛋白（CETP）和炎症介质COX2在21 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究肥胖儿童OSAHS中的作用，探讨肥胖儿童OSAHS的发生机制及其与脂代谢紊乱的相关性，炎症反应及其可能造成的危害，为肥胖儿童睡眠障碍的临床防治及基础研究提供科学理论依据。2.研究对象和方法2.1研究对象在本研究第一部分人群检测基础上选出有睡眠障碍的肥胖儿童80名作为试验组，同时选出体块指数正常的无睡眠障碍的年龄和性别相匹配的51名儿童作为对照组2.2研究方法在第一部分研究基础上，通过体格发育指标检测和问卷结果汇总，选出体块指数（Bodymassindex,BMI)符合肥胖并伴有异态睡眠的儿童80人和无睡眠问题且BMI在正常范围的年龄、性别相匹配的儿童51人，通知家长进一步检查，对选入组的家长进行现场问卷复合，入选儿童进行常规体格检查和空腹抽血，对实验组儿童进行多导睡眠监测，最后选出资料完整，检查符合肥胖和睡眠呼吸障碍的儿童作为试验组，因为资料不全或者中途放弃进一步检查等原因的儿童剔除研究小组并再次选取符合条件的儿童入组检查。2.2.1纳入标准2.2.2排除标准排除内分泌紊乱和代谢障碍性疾病，确诊为单纯性肥胖。排除标准：22 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究2.2.3问卷设计在参考国际睡眠障碍分类(internationalclassificationofsleep[73]disorders，ICSD)的基础上结合本地区特点设计。问卷内容涉及个人一般情况及睡眠状况、父母的睡眠状况、家庭社会环境等3个部分。共涉及89个变量。其中每天总睡眠时间是白天睡眠时间与夜间睡眠时间总和。小儿阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征生活质量问卷共涉及18项，结合本地特点设计了五个部分，包括身体痛苦，白天问题，睡眠障碍，监护人员担忧和情绪困扰。2.2.4质量控制二次入组的小学生被要求晨起空腹由监护人陪同到医院做健康检查，所有检查都是由医院专业人员完成，同时由专业培训过的研究小组成员进行现场问卷复合和填表以保证问卷质量，对检查过程中不符合要求或者不配合检查以及中途放弃进一步检查等原因的儿童剔除本研究小组并再次挑选符合条件的儿童入组检查。2.2.5诊断标准2.2.5.1异态睡眠障碍诊断标准呼吸暂停、张口呼吸、鼾症、磨牙、睡眠不安、梦游、夜惊、睡眠中肢体抽[181]动、遗尿等，上述症状每周至少发生3次，持续时间至少1个月。2.2.5.2儿童肥胖的诊断标准2测量儿童身高、体重,计算肥胖指数(BMI=体重（kg）/身高（m）。根据2009年《中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线》中的标准[75]对研究对象进行分类。2.2.5.3儿童OSAHS的诊断标准符合2007年中华医学会耳鼻咽喉科分会制定的儿童OSAHS诊疗指南草案[76](即乌鲁木齐指南)：阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea，OSA)是指睡眠时口和鼻气流停止，但胸、腹式呼吸存在。低通气定义为口鼻气流信号峰值降低50％，并伴有0.03以上血氧饱和度下降和／或觉醒。呼吸事件的时间长度定23 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究义为大于或等于2个呼吸周期。多导睡眠仪(polysomnogruphy，PSG)监测：每夜睡眠过程中阻塞性呼吸暂停指数(obstructiveapneaindex，OAI)>1次／h或呼吸暂停低通气指数(apneahypopneaindex，AHI)>5次／h为异常。最低动脉血氧饱和度(lowestoxygensaturation，LSaO2)低于0.92定义为低氧血症。满足以上2条可诊断OSAHS。儿童OSAHS的病情分度：轻度（AHI5-10次／h或OAI1-5次／h，LSa020.85-0.91），中度（10次／h＜AHI≤20次／h或5次／h＜OAI≤10次／h，LSa020.75-0.84），重度（AHI>20次／h或OAI>10次／h，LSa02<0.75）。2.2.5.4代谢指标异常的诊断[182]根据《诸福棠实用儿科》符合下面指标均可诊断为“代谢指标异常”见表2-1表2-1代谢指标异常参考值代谢指标代谢指标异常指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥40IU/L天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥40IU/L谷氨酰转肽酶（GGT）≥50IU/L总胆固醇（CHOL）≥5.20mmol/L甘油三酯（TG）≥1.10mmol/L高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤1.00mmol/L低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.36mmol/L2.2.6测量方法2.2.6.1身高体重测量方法:同第一部分。2.2.6.2多导睡眠监测方法:同第一部分。2.2.6.3儿童血压测量方法：[183]采用“美国高血压教育项目工作组”推荐的儿童血压测量方法，连续测量3次，每次测量后让儿童抬起右臂5秒钟，半分钟后用同样的方法同一臂进行第二次和第三次测量，相邻两次测量读数之差小于4mmHg，取后两次读数的均值作为受试者舒张压和收缩压。24 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究2.2.6.4儿童腰围测量方法：测量儿童腰围时身体站立，自然呼吸，腹部放松，手臂自然下垂于躯干两侧，用皮尺沿着肚脐水平环绕腹部一周为腰围，皮尺围成的环形平行于地面不倾斜，测量时使软尺的下部分完全贴紧身体，但不勒紧腹部。2.2.7伦理学：本课题在立项初期经兰州大学第一医院伦理委员会讨论批准后开始工作，所有参加本研究的入组儿童均征得受检儿童本人和监护人同意并签署知情同意书后开始进行研究。2.2.8统计学方法：数据采用SPSS19.0统计软件进行分析。测量数据以平均值±标准差表示。2两组使用独立样本t检验或秩和检验进行比较。计数数据用χ检验表示为百分比或比率。Pearson相关分析LXR与代谢指标的相关性。通过Logistic回归分析LXR的危险因素。P<0.05，差异有统计学意义。2.3实验方法:通过第一部分流行病学研究基础上从189名肥胖儿童中选出有睡眠障碍的80例儿童作为试验组，于此同时，选取年龄匹配、体块指数（BMI）正常的51例儿童作为对照组。两组儿童晨起后进行空腹采集血样5毫升送实验室培养出巨噬细胞并提取RNA，采用实时荧光定量PCR（RT-PCR）技术检测LXR、CETP和COX-2的相对表达量；同时取静脉血进行代谢指标检测。2.3.1仪器EPpendoff管、tip头等塑料制品由3%稀盐酸浸泡过夜，再以0.1%DEPC浸泡24h，取出烘干后分别放入对应的消毒铝盒中，然后置于121℃高压蒸汽灭菌30min。实验所用仪器和生产商(见表2-2)。25 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表2-2实验仪器列表2.3.2试剂、试剂配制和灭菌仪器2.3.2.1试剂、试剂配制FicoU淋巴细胞分层液20℃时密度为（1.077±0.001）g/L(购自上海生物工程公司)，将细胞分离液储存于4℃冰箱中备用。0.02%EDTA用100mlPBS溶解0.02gEDTA将其制备成0.02%EDTA，然后通过高压蒸汽灭菌法灭菌，最后储存于4℃冰箱中备用。26 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究RPMIMedium1640培养基磷酸盐缓冲液（PBS缓冲液）佛波醇-12-肉豆蔻脂-13-乙酯（PMA）、TrizolReagant、TakaraExscriptTMRT-PCRkit（perfectreal-time）27 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究DEPC双蒸水①将双蒸水100mL和DEPC0.1mL在37℃处理12小时，②然后121℃高压蒸汽灭菌30分钟，以便去除残存的DEPC。2%台盼蓝染液购自上海生物工程公司。2.3.2.2灭菌仪器玻璃器皿：①放于浓硫酸中浸泡48h，②自来水冲洗10-15遍，换成蒸馏水冲洗5-10遍；③放入消毒铝盒中于60℃的干烤箱中干烤30min，④置于121℃高压蒸汽灭菌2h。塑料盖：①用自来水煮沸15min/次（水量为漫过塑料盖），②连续煮沸3次；③蒸馏水煮沸15min/次（水量为漫过塑料盖），连续3次。2.3.2.3其他胎牛血清、乙醇、预冷无水乙醇、氯仿和异丙醇均购自上海市生物工程公司。2.3.3试验步骤2.3.3.1代谢指标实验室检测28 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究本次所有样本代谢指标的检测工作由兰州大学第一医院检验科专业的临床检验师完成2.3.3.2LXR、COX2和CETP实验室检测(1)外周血单个核细胞/巨噬细胞分离①将抽取的5mL无菌静脉血注入肝素抗凝试管中，轻轻混匀使血液与肝素抗凝剂混匀，切忌用力过度产生气泡，将处理好的样本备用。②吸取5mL淋巴细胞分层液放于15mL的离心管中，将离心管倾斜45°，在距离淋巴细胞分层液界面1cm左右处，沿试管壁将混有肝素抗凝物的血液缓慢加入淋巴细胞分层液的上层，保持分层界面的清晰度和避免血液混入淋巴细胞分层液内是此步骤的关键。③将离心管轻放于水平式离心机内，在15-25℃室温下，设置2000r/min转速离心30分钟。经离心后，离心管内的血液被分为四层：粒细胞和红细胞层；淋巴细胞分层液层；血浆、血液稀释液和绝大部分血小板层（自下而上）；本研究的目标提取物位于淋巴细胞分层液与血浆交界部位的部位，即单个核细胞层，呈混浊的灰白色层。④将5mL枪头轻置入灰白色层中，由中央向四周边旋转边吸取单个核细胞，然后放入新鲜、干燥的离心管内。此操作要尽量避免将多余的淋巴细胞的分层液和血浆等混杂液一起吸入，避免其他细胞成分也混入其中。⑤用等体积的RPML-1640将收集到的单个核细胞悬液洗涤两次，设置离心机转速为2000r/min进行离心l0min，再设置转速为1500r/min在15-25℃室温下离心l0min，通过此步骤可以去除大部分混杂的血小板。⑥将去除杂质的细胞用RPML-1640吹打、混匀后吸出、转移至6孔板，配制成5mL体系（包括去除杂质后的细胞+FBS0.5mL+RPML-16404.5mL），最后放入37℃的5%CO2温箱孵育2小时。⑦将温箱中的6孔板取出，用RPML-1640洗涤2次，以便洗去非粘附细胞。存活的单个核细胞粘附于六孔板的壁上。（2）巨噬细胞的转化29 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[58]①参考国外文献中的巨噬细胞转化方法，将收集到的单个核细胞调整为93.0×10/L，然后转入6孔板中。②每个孔中加入PMA0.1mL（0.01mg/mL）、RPML-16403.9mL、FBS1mL，配制成5mL的体系。③最后放入37℃，5%CO2温箱孵育72小时。（3）总RNA提取（Trizol一步法）①将6孔板上的巨噬细胞用400uLTrizol洗脱（反复吹打），然后转入1.5mLEppendorf管；②在上述1.5mL的Eppendorf管中加入500uL的氯仿，用振荡器混匀后在15-25℃的室温下静置5分钟，然后在转速12000r/min的离心机中离心10分钟。③取出上清液200uL放入无菌、干燥的1.5mL的Eppendorf管中，注意勿将多余的絮状物蛋白质吸出）；④在上述上清液中加入等体积的异丙醇，震荡混匀后静置10分钟，放入转速12000r/min离心机中离心10分钟后弃去上清液，留下沉淀部分的RNA⑤在沉淀物中加入预冷无水乙醇300uL，设置12000r/min的转速离心5分钟。然后弃去上层液，同时吸去部分剩余液体，在15-25℃室温下通风挥发少量乙醇，余下即为洗涤后的RNA。⑥洗涤后的RNA为白色固体，加入50uL蒸馏水充分混匀溶解后作为模板，然后用紫外分光光度仪进行定量，计算出OD260/OD280值，所有样本的OD260/OD280比值均应控制在1.8-2.2之间，如果低于此值说明其中混有蛋白质杂质，需要用氯仿重新提纯。将RNA样品保存于-80℃备用。（4）逆转录cDNA第一链的合成RNA反转录反应体系的配制①用QuantReverseTranscriptase试剂盒进行cDNA第一链的反应合成，反应体系见表2-2。②将各样本的总RNA按顺序分别放置于-20℃冰箱中3分钟，然后在4℃冰箱中放置2分钟解冻备用。③在冰板中进行加样操作，根据表2-3中的反应体系配制反转录混合液。④将配制好的混合液放入涡旋震荡器中充分混匀，再放入小型离心机中进行适度离心，然后置于冰板中备用。⑤将2uL稀释后的模板RNA加入到反转录混合液中放入涡旋震荡器中30 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究进行充分混匀，再放入小型离心机中适度离心。表2-3RNA反转录反应体系RNA反转录成cDNA①将混合均匀的反转录液轻轻放置于PCR仪器中，设置反应条件37℃，反应时间为60分钟，得到第一链cDNA。②将合成后的cDNA立即用于PCR扩增反应，或者保存于-20℃冰箱中备用。（5）实时荧光定量RT-PCR本研究PCR所有引物均由大连宝生物公司采用专业软件设计并验证后合成见表2-4表2-4PCR引物目录31 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究PCR反应液的配制见表2-5表2-5RT-PCR反应体系RT-PCR反应条件见表2-6本研究采用三个步骤PCR反应提高实时荧光定量PCR扩增的效率。32 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表2-6RT-PCR反应条件（6）目的基因的表达量的定量检测-ΔΔct①用2相对定量法进行目的基因的表达情况检验。②所用计算公式：ΔΔCt=（目的基因Ct值-内参基因Ct值）试验组均值-（目的基因Ct-内参基因Ct值）对照组均值，以正常对照组作为基准、β-actin作为-ΔΔct内参，试验组目的基因mRNA的表达量相对于对照组的变化倍数用2[71]表示③LXR>1表示LXR的表达式高于正常对照组，LXR≤1表示目标基因LXR的表达水平低于正常对照组。2.4结果：2.4.1研究资料的一般情况：肥胖合并异态睡眠的小学生有80例，平均年龄（9.45±1.78）岁，男孩（66）女孩（14例）,符合OSAHS诊断标准的共36例，平均年龄（9.49±1.69）（男28例，女8例），其中重度11例，轻度25例。不符合OSAHS标准的单纯肥胖儿童44例，平均年龄（9.57±1.75）（男37，女7例）正常对照组51例（男42例，女9例），平均年龄（9.68±1.77）岁。2.4.2儿童LXR、COX2和CETP表达量的比较：2.4.2.1OSAHS肥胖儿童与正常儿童LXR、COX2和CETP表达量的比较：各组间比较可以看出COX2和CETP基因mRNA表达量在OSAHA组显著高于单纯性肥胖组和正常对照（p<0.05）而在单纯性肥胖组与正常对照组之间无统计学33 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究意义（p>0.05）。见表2-7表2-7各组儿童LXR、COX2和CETP表达量的比较nLXRtpCOX2tpCETPtpOSAHA3614.57±14.889.12±5.8611.88±11.734.210004.930.003.710.00单纯444.7±4.133.51±4.303.67±7.9肥胖组2.320.021.60.120.740.46正常组512.83±3.682.35±2.722.63±5.97.230.005.410.004.900.00OSAHA3614.57±14.889.12±5.8611.88±11.732.4.2.2不同程度OSAHS肥胖儿童LXR、COX2和CETP表达量的比较：按照OSAHS的严重程度将36例患儿分为轻度组25例（AHI5-10次／h或OAI1-5次／h，LSa020.85-0.91），由于病例数较少将中度和重度合并为中-重度组11例（中度10次／h＜AHI≤20次／h或5次／h＜OAI≤10次／h，LSa020.75-0.84，重度（AHI>20次／h或OAI>10次／h，LSa02<0.75）。儿童OSAHS中重度组COX2的表达量高于轻度组，LXR和CETP表达量在两组间无统计学意义（p>0.05）。见表2-8表2-8肥胖儿童OSAHS轻度和中重度LXR、COX2和CETP表达量的比较：nLXRCOX2CETP轻度组2511.04±4.676.95±4.679.05±4.16中重度组1122.59±24.9211.042±5.4518.31±19.37t-1.526-3.99-1.57p0.15700.1462.4.2.3不同程度OSAHS肥胖儿童LXR、COX2和CETP表达量的相关性为了研究OSAHS的严重程度与LXR、COX2和CETP的表达之间的关系，进行Pearson相关分析，结果表明，OSAHS的严重程度与COX2的表达呈正相关（图3A，r=0.9032，P<0.05），但与LXR和CETP的表达没有明显的相关性（图1B，P>0.05）（图1C，P>0.05）34 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究图1.OSAHS的严重程度与LXR、COX2和CETP的表达之间相关性,（A）OSAHS严重程度和COX-2的相关性(B)OSAHS严重程度和LXR的相关性。（C）OSAHS严重程度与CETP的相关性2.4.3代谢指标与肝X受体及其表达基因的相关性2.4.3.1肥胖和正常对照儿童LXR、COX-2和CETPmRNA的表达比较在肥胖儿童中肝X受体的表达量分别为LXRmRNA9.141±11.480，COX-2mRNA6.033±5.759，CETPmRNA7.363±10.618，比较正常对照组，有统计学差异（P<0.05）见图2。用Pearson相关分析LXR与COX-2和CETPmRNA的相关性，结果显示LXR与其表达基因COX-2（r=0.589P<0.05）和CETP（r=0.684，P<0.05）的表达量均呈正相关系35 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究图2肥胖和正常对照儿童LXR、COX-2和CETPmRNA的表达比较2.4.3.2不同性别肥胖儿童LXR，COX-2和CETPmRNA的表达图3不同性别肥胖儿童LXR，COX-2和CETPmRNA的表达根据性别将肥胖儿童分为男孩组（66例）和女孩组（14例），LXRmRNA、COX-2mRNA和CETPmRNA的表达水平在男女性别之间的比较没有显著性差异（P>0.05）见图3，表2-9。表2-9不同性别肥胖儿童LXR，COX-2和CETPmRNA的表达性别LXRmRNACOX-2mRNACETPmRNA男（66）9.18±2.40,5.98±5.827.80±1.47女（14）8.96±5.656.27±5.645.30±4.7036 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究2.4.4肥胖和正常儿童代谢指标与LXR，COX-2和CETPmRNA的表达的多因素回归分析肥胖和正常对照的代谢指标检测，AST，ALT，CHOL，LDL-C和BMI与LXR的相关性分析，以及LXR>1的危险因素的多因素逻辑回归分析。转氨酶，血脂和BMI为自变量。CHOL≥5.20mmol/L（OR=2.038），LDL-C≥3.36mmol/L（OR=2.176），ALT≥40IU/L（OR=1.036），BMI≥18.9kg/2m（OR=1.131）是LXR>1的危险因素（P<0.05），见表2-10表2-10.肥胖和正常对照的代谢指标检测2.4.5血压和腹围：2.4.5.1OSAHS肥胖和正常儿童血压和腹围的比较：肥胖伴OSAHS的儿童和体块指数正常的儿童在腹围、腹围/身高(WHtR)和血压方面的比较均有显著性差异（P<0.01）见表2-11表2-11OSAHS和正常儿童腹围/身高(WHtR)、腹围和血压的比较：n男女腹围腹围/身高(WHtR)收缩压舒张压OSAHS3628876.39±2.050.526±0.041105.28±6.2572.56±6.69正常组5142956.44±4.140.405±0.35394.00±4.0060.00±3.54t29.69-14.7729.5310.29p0.000.000.000.002.4.5.2OSAHS肥胖儿童腹围、腹围/身高和血压的相关性：肥胖伴OSAHS的儿童的腹围、腹围/身高和血压呈正相关（P<0.01），正常对照组儿童腹围、腹围/身高与血压之间没有相关性（P>0.05）见表2-1237 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表2-12OSAHS和正常儿童的腹围、腹围/身高(WHtR)和血压的相关性：收缩压舒张压OSAHSR0.4620.526腹围P0.0050.001OSAHSR0.4770.417腹围/身高P0.0030.011正常组R-0.129-0.162腹围P0.3650.256正常组R-0.203-0.068腹围/身高P0.1540.6332.4.6OSAHS肥胖和正常儿童心电图异常的比较：由于儿童在发育时期心率不齐常见，心电图异常中不包括心率不齐,OSAHS组中心电图异常共有16例，占到44.44%（16/36）其中短PR间隔4例、T波倒置4例、心动过速2例、房室交界性心率2例、电轴左偏2例、室性期前收缩1例、电轴右偏1例，正常组中心电图异常共有11例，发生率21.57%,其中电轴左偏3例、电轴右偏4例、短PR间隔2例、室性期前收缩1例。肥胖伴OSAHS的儿童与正常对照组比较OSAHS组心电图发生异常的比率更高，两者有统计学意义（p<0.05），男女性别之间心电图异常的发生率无差异（p>0.05）见表2-13表2-13OSAHS和正常儿童心电图的比较：2分组心电图异常ｘpnn男女OSAHS361613（28）3（8）0.0011.000正常组51118（42）3（9）0.0970.7552ｘ5.1605.998p0.0230.0142.4.7儿童体块指数与OSAHS严重程度的关系：2.4.7.1不同严重程度OSAHS肥胖儿童体块指数的比较：中重度OSAHS肥胖的儿童体块指数和AHI高于轻度OSAHS肥胖儿童,LSa02低于于轻度OSAHS肥胖儿童，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2-1438 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究表2-14不同严重程度OSAHS肥胖儿童体块指数的比较：n体块指数AHI（次）LSa02轻度组2525.80±0.6986.56±0.8700.876±0.018中重度组1128.28±1.10813.09±2.3860.789±0.394t6.8528.825-7.099p0.0000.0000.0002.4.7.2肥胖儿童OSAHS严重程度与体块指数的相关性：肥胖儿童体块指数与AHI呈正相关（P<0.01），与LSa02负相关（P<0.01）。见表2-15表2-15肥胖儿童体块指数和OSAHS严重程度的相关性：AHI（次）LSa02RR0.920-0.977OSAHS肥胖儿童体块指数PP0.0000.0002.5讨论：随着现代社会的发展，人们生活方式的不断改变，电子产品的普及应用，[184,185]越来越多的人长期暴露在手机和电脑下，户外活动时间减少。碳水化合物[186]摄入过多，在诸多不良因素的影响下睡眠时间普遍不足，导致肥胖的发生率[187]呈逐年上升趋势。目前肥胖已经成为世界范围内卫生行业重视的公共卫生健[188]康问题，在全球性疾病和经济负担中被列第六要素。尤其对儿童和青少年造[189][190]成严重危害，肥胖儿童的不断增加已成全球瞩目的公共问题。儿童肥胖不[191,192]仅可以引起代谢指标的异常，而且会导致内分泌功能紊乱,严重的会引起儿[193][194]童睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）。有研究数据表明，47％的肥胖儿童患有中度或重度OSAHS症状，39％患有轻微症状。OSAHS对身体健康产生诸多负面影[195]响，儿童OSAHS会造成近期和的远期不良后果，包括代谢紊乱（肥胖、营养不良、胰岛素敏感性、代谢综合征）和心血管疾病（高血压、内皮功能障碍、慢性炎症、心室大小或功能异常、肺动脉高压升高等）。肥胖与非酒精性脂肪肝、心[196]血管疾病、2型糖尿病、肌萎缩症、胰岛素抵抗以及OSAHS有关。关于OSAHS[197]和肥胖的研究报道多集中在成人中，临床对OSAHS的病理机制研究过程中肥胖是关键的指标，目前，国内外关于成人睡眠呼吸暂停综合征的基础及临床研究有较多报道，但在儿童睡眠呼吸暂停综合征方面的相关研究文献较少。儿童肥39 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究胖合并睡眠呼吸暂停是否对机体产生更加复杂和广泛的影响？有什么样的病理生理表现？是否与可能导致成年后总病死率增加的多系统功能受损甚至发生心脑血管疾病有关？本研究小组就上述相关问题对肥胖儿童合并睡眠呼吸暂停进行基础实验研究。2.5.1OSAHS肥胖儿童LXR、COX2和CETP的表达：研究表明，引起OSAHS和肥胖患者不良后果的风险机制是系统炎症途径的[198,199]激活（如高敏感度c反应蛋白、γ干扰素、α肿瘤坏死因子等）。然而，目前为止OSAHS的病理机制还没有得到充分的解释。在本课题中，我们对与炎症相关的因子，如LXR、CETP和COX-2在肥胖儿童OSAHS病理过程中的作用进行了初步研究。巨噬细胞属免疫细胞，是重要的机体防御细胞，作为炎症细胞分泌多种细胞因子，参与脂质代谢调控和炎症反应，在动脉粥样硬化的发病机理中发挥重要作[200]用。肝X受体(LXR)属于核受体超家族的配体激活的转录因子,LXR是一种脂质依赖的调节剂，在炎症基因的表达中它可能是巨噬细胞在脂质代谢功能中[201]的纽带。研究发现，LXR调控下的靶基因是脂质代谢、运输、转化和合成、以及糖代谢的关键控点，与心血管疾病、脏器功能障碍、糖尿病、肿瘤、炎症等[202]多种疾病的病理机制有关。目前，在非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化和其他[203-205]心血管疾病的治疗中相关LXR靶向药物治疗的研究日益增多。胆固醇酯转运蛋白是肝X受体的一个目的基因，通过胆固醇酯转运蛋白基因启动子的DR4结[206]构，肝X受体与之的结合激活胆固醇酯转运蛋白表达。环氧化酶是维持机体的各种生理机制和参与病理过程中的限速酶，如参与催化花生四烯酸合成前列腺[207]素，环氧化酶有两种类型:COX-1为结构型，又称“管家基因”,在调节肾脏血流和保护胃肠道黏膜的功能中发挥正常作用；COX-2为可诱导型，又称“炎症[208-210]反应基因”。肝X受体在内源性配体激活后，其抑制致炎基因环氧化酶-2同时被激活，肝X受体对环氧化酶-2有负性调控作用，正常生理状态下多数组织检测不到环氧化酶-2，当在体内出现生长因子、炎症信号等各种刺激因素时，环氧化酶-2出现迅速升高。一项对小鼠动脉粥样硬化模型的药理学试验证[211、212]实治疗低水平的肝X受体可以对抗小鼠动脉粥样硬化目前各种疾病状态下[213-215]的LXR及其靶基因变化的规律和意义成为研究焦点，关于LXR在成人炎症反应和脂质代谢异常中作用的研究越来越多，但缺乏儿童方面的研究，对肥胖OSAHS儿童与肝X受体相关研究值得关注。本研究结果显示，肥胖合并OSAHS儿童的LXR及其表达基因CETP和代表炎性介质的COX-2的表达均高于正常对照组，说明OSAHS和肥胖双重不良因素可加40 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究强LXR及其表达基因CETP和COX-2在儿童中的表达。在中-重度OSAHS肥胖儿童中COX-2的表达明显高于轻度组，而在单纯性肥胖儿童组与正常对照组之间无明显差异，经Pearson相关分析OSAHS的严重程度与COX2的表达呈正相关，说明COX-2可能是脂代谢紊乱和炎症反应加重的一个敏感指标。本次研究结果中肥胖儿童LXR,COX-2和CETPmRNA的表达与肥胖程度有显著相关性。肥胖儿童LXR,COX-2和CETPmRNA的表达明显高于正常儿童，LXR,COX-2和CETPmRNA的表达不受儿童性别的影响。早期研究的结果表明，肥胖会导致肝脏损伤和脂质紊乱，儿童期的肥胖会使成年早期高TC和低HDL-C的发生率升高。儿童期肥胖可发展为成人肥胖并增[216][217]加成年代谢综合征的危险。国外一项55年的追踪调查显示，青春期的超重儿童与正常体重儿童相比，成年后更易患冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病、痛风和髋关节骨折等疾病，因此对儿童期出现的肥胖要早期干预，尤其伴有OSAHS的儿童增加了患病的风险，更要重视。本研究中ALT,CHOL,LDL-C和BMI与LXR水平有显著相关性。AST,ALT,CHOL;BMI,LDL-C的增加会导致LXR表达增加。查找国内外文献，在儿童人群中罕有相关研究报道。本次研究提示在预防和治疗学龄儿童肥胖引起的肝功能障碍和血脂异常方面，早期重视LXR的激活可提高疗效。上述研究与肝X受体与成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症患者的相[218,219]关性研究有相似结果，证实了代谢紊乱和炎症反应并非只发生在成人OSAHS患者，同样也发生在OSAHS的肥胖儿童中，儿童期的肥胖和OSAHS的是造[220,221]成相关疾病的早期危险因素。也为近年来研究显示心脑血管疾病年轻化的趋势提供了基础理论依据，进一步说明儿童期预防和早期干预肥胖和OSAHS的[222]重要性。2.5.2OSAHS肥胖儿童与心血管的相关性：流行病学和临床研究显示，肥胖与心血管疾病的关联在生命早期就已开始[223.224][225，226]。已有的研究显示，一方面肥胖与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱为基本病理改变的代谢综合症密切相关，另一方面肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSAHS）的关系密切。OSAHS可以造成睡眠过程中反复发生低氧和再氧合从而引起机体的氧化应激反应，这样会促进合成炎症蛋白等生物活性物质，同时诱导[227]与炎症相关的易感基因的表达水平，进一步引发代谢紊乱和炎症反应，增加[228]代谢性疾病和心血管疾病的风险。因此，肥胖在OSAHS和代谢综合征中起到相互影响的作用。众多研究证明，肥胖是一种系统的、低度的炎症状态，肥胖一旦发生，传统的心血管疾病危险因素以及炎症和血栓形成的相关标志物将会出现异常。肥胖和OSAHS都是成人心血管疾病的高危因素，但在儿童中由于病情进展41 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究较缓慢故发展较隐蔽，如果功能性病变没有在早期及时发现和得到早期干预就可能发展为器质性病变，错过最佳治疗时机，造成不良后果。儿童时期快速生长的体格发育特点，使其各系统新陈代谢较成人旺盛，故能量代谢和氧的需求量相对较大。睡眠呼吸暂停综合征儿童在夜间睡眠过程中所发生的反复呼吸暂停和上气道的梗阻可引发高碳酸和低氧血症，这种状态如果频繁甚至持续发作就可以诱发机体释放血管活性物质，出现血液动力学的病理改变，使神经体液调节功能失去平衡，进一步发展就会使身体组织器官出现缺氧缺血性损害，严重可导致肺动脉高压，最终出现心脏收缩与舒张功能障碍、心律失常、高血压等心血管系统并发[229]症的发生。在对成人睡眠呼吸暂停综合征患者的研究发现其调节心率的副交感神经和交感神经之间的平衡出现紊乱，心率则表现为高频部分减弱和低频部分[230]增强的现象。本研究中OSAHS肥胖儿童与正常对照组比较OSAHS组心电图发生异常的比率更高，说明OSAHS肥胖儿童是发生心血管问题的潜在威胁人群，这[231][232]与国内外其他相关研究有类似结论。Freedman等研究结果显示，随着肥胖程度加重，心血管疾病危险因素聚集的风险也在增加。2.5.3OSAHS肥胖儿童的血压和腹围/身高的关系：大量研究证据表明，肥胖对健康的危害与脂肪的分布部位有关，脂肪在腹部的异位聚集，使内脏脂肪过度累积导致一系列脂代谢和胰岛素代谢紊乱，从[233,234]而引起血脂、血糖、血压和血尿酸等代谢指标异常。高血压是心血管疾病[235,236]的危险因素，儿童期血压升高者其成年发生高血压的风险明显增高。众多的临床和流行病学研究结果表明，肥胖和脂肪蓄积是血压升高的重要危险因[237]素，同样，OSAHS与高血压的相关研究也很多，OSAHS是高血压发病的重要危[238]险因素之一，其危害独立于患者的体重和年龄以及饮食习惯和遗传因素等，是成年后高血压发生和发展进而最后死亡的重要危险因子。研究资料显示OSAHS患儿发生高血压的机制可能如下:①OSAHS患者由于存在上呼吸道狭窄或阻塞情况，因此在睡眠过程中就会出现呼吸暂停的反复发生导致低氧血症和高碳酸血症最终出现酸碱平衡紊乱，当出现失代偿时就会刺激中枢神经系统和心血管系统的化学感受器促使血氧饱和度下降和二氧化碳分压上升到极限值，这时候交感神经活性开始增加，当其达到最大时心排出量增加和周围血管收缩，血压出现［239］波动；②OSAHS患者的反复慢性缺氧不断刺激化学感受器使交感神经活化，结果刺激了内分泌系统释放出血管紧张素等血管活性胺，当血管紧张素对血管壁产生不断刺激时，短期而言可以引起血管的频繁收缩和舒张，如果慢性长时间刺激则会使血管平滑肌增生导致肥厚，久而久之就会引起血压的持续性增高［240］；③OSAHS患者频繁的低氧血症可以使副交感神经的张力出现下降，其氧化应42 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究激增强，出现炎症反应以及脂质代谢异常和血小板的凝聚等，这些都是血压升高［241］不良刺激因素；④OSAHS患者频繁出现的低氧血症刺激了血管内皮素-1的生物合成和释放，这样可以导致血管的慢性收缩，可致血管平滑肌细胞和心肌细胞等［242］的有丝分裂，使血管功能受到影响，最终出现血压的异常情况；⑤遗传因素（基因易感性）和发病年龄也是OSAHS合并高血压的重要原因。本研究显示肥胖伴OSAHS的儿童腹围、腹围/身高和血压均高于正常对照组儿童，且肥胖伴OSAHS儿童的腹围、腹围/身高（waist-to-heightratio，WHtR）和血压呈正相关，正常对照组儿童腹围、腹围/身高与血压之间没有相关性。这[243]一研究也说明腹型肥胖是高血压的风险因素，与国内吴丽晶等对中国7～10岁儿童腹型肥胖与血压的关系的研究结果相似。国内外已有报道，与体块指数和腰围相比，腰围和身高比（WHtR），是一种新的指标，与心血管代谢风险因素[244]的关系更为密切，本次研究结果也证实了上述说法，故建议把腰围检测作为一项指标加入常规体检，和体块指数一样通过简单的计算即可得出数值进行健[245]康评价，可以通过体块指数（BMI）和腰围来评估内脏肥胖，尤其是与之相关[246]的心血管代谢风险。2.5.4儿童体块指数与OSAHS严重程度的关系丹麦的一项大型流行病学调查结果认为，儿童时期体块指数升高预示成人[247]后发生心血管事件的风险明显增加。本研究对不同严重程度的肥胖儿童的体块指数进行分析，结果显示中重度OSAHS肥胖儿童体块指数和AHI高于轻度OSAHS肥胖儿童,LSa02低于于轻度OSAHS肥胖儿童。肥胖儿童体块指数与AHI呈正相关，与LSa02呈负相关，说明儿童OSAHS严重程度与体块指数相关，本次研究结[248]果与喻玲等的研究有类似结论，说明肥胖与成人一样是导致儿童OSAHS的重[249-251][252]要危险因素之一,体块指数与OSAHS的严重程度成正相关。2.6结论：1）肥胖儿童中OSAHS患者LXR及其表达基因均显著增高，，2）COX2与OSAHS的严重程度相关3）儿童肥胖可上调LXR的表达引起肝脏损害和脂代谢紊乱。43 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究参考文献[1]OrganizationWH.Obesity:preventingandmanagingtheglobalepidemic.[J].ReportofAWhoConsultationonObesity,2000,15(1):18-30.[2]BellizziMC,DietzWH.Workshoponchildhoodobesity:summaryofthediscussion[J].AmericanJournalofClinicalNutrition,1999,70(1Part2):173S.[3]ZongXN,LiH.SecularTrendsinPrevalenceandRiskFactorsofObesityinInfantsandPreschoolChildrenin9ChineseCities,1986–2006[J].PlosOne,2012,7(10):e46942.[4]OgdenCL,CarrollMD,FlegalKM.HighbodymassindexforageamongUSchildrenandadolescents,2003-2006.[J].Jama,2008,299(20):2401.[5]EckelRH,GrundySM,ZimmetPPZ.Themetabolicsyndrome.Lancet[J].Lancet,2005,365(9468):1415-1428.[6]ManleyPE,MckendrickK,McgillicudyM,etal.Sleepdysfunctioninlongtermsurvivorsofcraniopharyngioma[J].JournalofNeuro-Oncology,2012,108(3):543-549.[7]WhitakerBN,FisherPL,JambhekarS,etal.ImpactofDegreeofObesityonSleep,QualityofLife,andDepressioninYouth[J].JournalofPediatricHealthCareOfficialPublicationofNationalAssociationofPediatricNurseAssociates&Practitioners,2018,32(2):e37.[8]HobsonJA.Sleepisofthebrain,bythebrainandforthebrain.[J].Nature,2005,437(7063):1254-6.[9]EversonCA,BergmannBM,RechtschaffenA.Sleepdeprivationintherat:III.Totalsleepdeprivation.[J].Sleep,1989,12(1):13-21.[10]KruegerJM,FrankMG,WisorJP,etal.Sleepfunction:Towardelucidatinganenigma[J].SleepMedicineReviews,2016,28:46-54.[11]BeningtonJH,HellerHC.Restorationofbrainenergymetabolismasthefunctionofsleep.[J].ProgressinNeurobiology,1995,45(4):347.[12]TononiG,CirelliC.Sleepandthepriceofplasticity:fromsynapticandcellularhomeostasistomemoryconsolidationandintegration[J].Neuron,2014,81(1):12-34.[13]XieL,NedergaardM.Sleepdrivesmetaboliteclearancefromtheadultbrain.[J].Science,2013,342(6156):373-7.[14]ListedN.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices:OfficeofDiseasePreventionandHealthPromotion--HealthyPeople2010.[J].Nasnewsletter,2000,15(3):3.[15]ParuthiS,BrooksLJ,D'AmbrosioC,etal.RecommendedAmountofSleepforPediatricPopulations:AConsensusStatementoftheAmericanAcademyofSleepMedicine[J].JournalofClinicalSleepMedicine,2016,12(6):785.[16]OwensJ,GroupASW,AdolescenceCO.InsufficientSleepinAdolescentsandYoungAdults:AnUpdateonCausesandConsequences[J].Pediatrics,2014,134(3):e921.[17]BaschCE,BaschCH,RugglesKV,etal.Prevalenceofsleepdurationonanaverageschoolnightamong4nationallyrepresentativesuccessivesamplesofAmericanhighschoolstudents,2007-2013[J].PreventingChronicDisease,2014,11(12):E216.44 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[18]MatriccianiL,OldsT,PetkovJ.Insearchoflostsleep:seculartrendsinthesleeptimeofschool-agedchildrenandadolescents[J].SleepMedicineReviews,2012,16(3):203-211.[19]WatsonNF,BadrMS,BelenkyG,etal.RecommendedAmountofSleepforaHealthyAdult:AJointConsensusStatementoftheAmericanAcademyofSleepMedicineandSleepResearchSociety.[J].JournalofClinicalSleepMedicineJcsmOfficialPublicationoftheAmericanAcademyofSleepMedicine,2015,11(8):931-52.[20]MukherjeeS,PatelSR,KalesSN,etal.AnOfficialAmericanThoracicSocietyStatement:TheImportanceofHealthySleep.RecommendationsandFuturePriorities[J].AmJRespirCritCareMed,2015,191(12):1450-1458.[21]HirshkowitzM,WhitonK,AlbertSM,etal.NationalSleepFoundation’ssleeptimedurationrecommendations:methodologyandresultssummary[J].SleepHealth,2015,1(1):40-43.[22]LiuY,WheatonAG,ChapmanDP,etal.PrevalenceofHealthySleepDurationamongAdults--UnitedStates,2014[J].MmwrMorbMortalWklyRep,2016,65(6):137-141.[23]FordES,CunninghamTJ,CroftJB.TrendsinSelf-ReportedSleepDurationamongUSAdultsfrom1985to2012.[J].Sleep,2015,38(5):829-832.[24]CovassinN,SinghP.SleepDurationandCardiovascularDiseaseRisk,:EpidemiologicandExperimentalEvidence[J].SleepMedicineClinics,2016,11(1):81-89.[25]FlegalKM,KruszonmoranD,CarrollMD,etal.TrendsinObesityAmongAdultsintheUnitedStates,2005to2014[J].Jama,2016,315(21):2284.[26]OgdenCL,CarrollMD,LawmanHG,etal.TrendsinObesityPrevalenceAmongChildrenandAdolescentsintheUnitedStates,1988-1994Through2013-2014[J].Jama,2016,315(21):2292-2299.[27]GrewalMR.MetabolicConsequencesofSleepDeprivation[J].2013.[28]CespedesEM,HuFB,RedlineS,etal.ComparisonofSelf-ReportedSleepDurationWithActigraphy:ResultsFromtheHispanicCommunityHealthStudy/StudyofLatinosSueñoAncillaryStudy[J].AmericanJournalofEpidemiology,2016,183(6):561-573.[29]PatelSR,HuFB.Shortsleepdurationandweightgain:asystematicreview.Obesity.2008;16(3):643–653.[30]ChaputJP.Sleeppatterns,dietqualityandenergybalance[J].Physiology&Behavior,2014,134(2):86-91.[31]StongeMP,WolfeS,SyM,etal.Sleeprestrictionincreasestheneuronalresponsetounhealthyfoodinnormal-weightindividuals.[J].InternationalJournalofObesity,2014,38(3):411.[32]KlingenbergL,SjödinA,HolmbäckU,etal.Shortsleepdurationanditsassociationwithenergymetabolism.[J].ObesityReviews,2012,13(7):565–577.[33]BuysseDJ.Sleephealth:canwedefineit?Doesitmatter?[J].Sleep,2014,37(1):9-17.[34]OgilvieRP,RedlineS,BertoniAG,etal.ActigraphyMeasuredSleepIndicesandAdiposity:TheMulti-EthnicStudyofAtherosclerosis(MESA).[J].Sleep,2016,39(9).[35]SpruytK,MolfeseDL,GozalD.Sleepduration,sleepregularity,bodyweight,andmetabolichomeostasisinschool-agedchildren.[J].Pediatrics,2011,127(2):e345.45 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[36]HeF,BixlerEO,LiaoJ,etal.Habitualsleepvariability,mediatedbynutritionintake,isassociatedwithabdominalobesityinadolescents[J].SleepMedicine,2015,16(12):1489-1494.[37]KobayashiD,TakahashiO,ShimboT,etal.Highsleepdurationvariabilityisanindependentriskfactorforweightgain[J].Sleep&Breathing,2013,17(1):167-172.[38]FanH,BixlerEO,ArthurB,etal.Habitualsleepvariability,notsleepduration,isassociatedwithcaloricintakeinadolescents[J].SleepMedicine,2015,16(7):856-61.[39]KjeldsenJS,HjorthMF,AndersenR,etal.ShortsleepdurationandlargevariabilityinsleepdurationareindependentlyassociatedwithdietaryriskfactorsforobesityinDanishschoolchildren[J].InternationalJournalofObesity,2014,38(1):32.[40]StoneMR,StevensD,FaulknerGEJ.Maintainingrecommendedsleepthroughouttheweekisassociatedwithincreasedphysicalactivityinchildren[J].PreventiveMedicine,2013,56(2):112.[41]ScharfRJ,DeboerMD.SleepTimingandLongitudinalWeightGainin4-and5-Year-oldChildren[J].PediatricObesity,2015,10(2):141-148.[42]BaronKG,ReidKJ,KernAS,etal.RoleofsleeptimingincaloricintakeandBMI.[J].Obesity,2011,19(7):1374-1381.[43]RestaO,FoschinoBarbaroMP,BonfittoP,etal.Lowsleepqualityanddaytimesleepinessinobesepatientswithoutobstructivesleepapnoeasyndrome.[J].JournalofInternalMedicine,2003,253(5):536-543.[44]PintoTF,BruinPFCD,BruinVMSD,etal.Obesity,Hypersomnolence,andQualityofSleep:theImpactofBariatricSurgery[J].ObesitySurgery,2017,27(7):1-5.[45]VgontzasAN,BixlerEO,ChrousosGP.Obesity-RelatedSleepinessandFatigue:TheRoleoftheStressSystemandCytokines[C]//AnnalsNewYorkAcademyofSciences.2006:329-44.[46]BixlerEO,VgontzasAN,LinHM,etal.Excessivedaytimesleepinessinageneralpopulationsample:theroleofsleepapnea,age,obesity,diabetes,anddepression.[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(8):4510-4515.[47]KrishnanV,PatelSR.SleepApneaandObesity[M]//SleepLossandObesity.SpringerNewYork,2012:28-34.[48]OksenbergA,DyniaA,NasserK,etal.TheImpactofBodyWeightChangesonBodyPostureDominanceinAdultObstructiveSleepApneaPatients[M]//PositionalTherapyinObstructiveSleepApnea.SpringerInternationalPublishing,2015:193-208.[49]OksenbergA,DyniaA,NasserK,etal.Obstructivesleepapnoeainadults:bodyposturesandweightchangesinteractions[J].JournalofSleepResearch,2012,21(4):402-9.[50]KairaitisK,ParikhR,StavrinouR,etal.Upperairwayextraluminaltissuepressurefluctuationsduringbreathinginrabbits[J].JournalofAppliedPhysiology,2003,95(4):1560-6.[51]GentaPR,SchorrF,EckertDJ,etal.Upperairwaycollapsibilityisassociatedwithobesityandhyoidposition[J].Sleep,2014,37(10):1673-8.[52]RowleyJA,PermuttS,WilleyS,etal.Effectoftrachealandtonguedisplacementon46 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究upperairwayairflowdynamics[J].JournalofAppliedPhysiology,1996,80(6):2171-8.[53]KimAM,KeenanBT,JacksonN,etal.TongueFatanditsRelationshiptoObstructiveSleepApnea[J].Sleep,2014,37(10):1639-1648.[54]FaithMS,ButrynM,WaddenTA,etal.Evidenceforprospectiveassociationsamongdepressionandobesityinpopulation-basedstudies[J].ObesityReviews,2011,12(5):438-53.[55]LuppinoFS,deWitLM,BouvyPF,etal.Overweight,obesity,anddepression:asystematicreviewandmeta-analysisoflongitudinalstudies.[J].ArchivesofGeneralPsychiatry,2010,67(3):220.[56]MoheetA,MangiaS,SeaquistER.Impactofdiabetesoncognitivefunctionandbrainstructure[J].AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2015,1353(1):60.[57]AtlantisE,BallK.Associationbetweenweightperceptionandpsychologicaldistress[J].InternationalJournalofObesity,2008,32(4):715.[58]VaccarinoV,JohnsonBD,ShepsDS,etal.Depression,inflammation,andincidentcardiovasculardiseaseinwomenwithsuspectedcoronaryischemia:theNationalHeart,Lung,andBloodInstitute-sponsoredWISEstudy.[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2007,50(21):2044-2050.[59]ElliesLG,JohnsonA,OlefskyJM.Obesity,Inflammation,andInsulinResistance[M]//Obesity,InflammationandCancer.SpringerNewYork,2013:1-23.[60]IncollingoRodriguezAC,EpelES,WhiteML,etal.Hypothalamic-pituitary-adrenalaxisdysregulationandcortisolactivityinobesity:Asystematicreview.[J].Psychoneuroendocrinology,2015,62:301-318.[61]TroxelWM,KupferDJ,ReynoldsCF,etal.InsomniaandObjectivelyMeasuredSleepDisturbancesPredictTreatmentOutcomeinDepressedPatientsTreatedwithPsychotherapyorPsychotherapy-PharmacotherapyCombinations[J].JournalofClinicalPsychiatry,2012,73(4):478.[62]vanNoordenMS,vanFenemaEM,NjVDW,etal.Predictingoutcomeofdepressionusingthedepressivesymptomprofile:theLeidenRoutineOutcomeMonitoringStudy[J].Depression&Anxiety,2012,29(6):523.[63]MorrisBH,BylsmaLM,RottenbergJ.Doesemotionpredictthecourseofmajordepressivedisorder?Areviewofprospectivestudies[J].BritishJournalofClinicalPsychology,2009,48(3):255-273.[64]FranzenPL,BuysseDJ.Sleepdisturbancesanddepression:riskrelationshipsforsubsequentdepressionandtherapeuticimplications[J].DialoguesinClinicalNeuroscience,2008,10(4):473.[65]RussolilloA,IervolinoS,PelusoR,etal.Obesityandpsoriaticarthritis:frompathogenesistoclinicaloutcomeandmanagement[J].Rheumatology,2013,52(1):62-7.[66]MuehlemanC,MargulisA,BaeWC,etal.Relationshipbetweenkneeandankledegenerationinapopulationoforgandonors.[J].BMCMedicine,2010,8(1):1-11.[67]RiddleDL,StratfordPW.Bodyweightchangesandcorrespondingchangesinpainandfunctioninpersonswithsymptomatickneeosteoarthritis.Acohortstudy:Bodyweightchangesandcorrespondingchangesinpainandfunction[J].ArthritisCare&Research,47 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究2013,65(1):15–22.[68]PickeringM,ChapurlatR,KocherL,etal.SleepDisturbancesandOsteoarthritis[J].PainPractice,2016,16(2):237-244.[69]BrumptonB,LanghammerA,RomundstadP,etal.Generalandabdominalobesityandincidentasthmainadults:theHUNTstudy[J].EuropeanRespiratoryJournal,2013,41(2):323.[70]JuelTB,AliZ,NilasL,etal.Asthmaandobesity:doesweightlossimproveasthmacontrol?asystematicreview[J].JournalofAsthma&Allergy,2012,5(5):21.[71]SutherlandER,JrCC,BusseWW,etal.Comparativeeffectofbodymassindexonresponsetoasthmacontrollertherapy.[J].Allergy&AsthmaProceedings,2010,31(1):20-25(6).[72]MooreWC,MeyersDA,WenzelSE,etal.IdentificationofAsthmaPhenotypesUsingClusterAnalysisintheSevereAsthmaResearchProgram[J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2010,181(4):315-23.[73]BilliardM.[Sleepanddisease.Introduction][J].PresseMédicale,1990,19(40):1825-6[74]刘玺诚,儿童睡眠医学研究进展[J],实用儿科临床杂志，2007，22(12)：881--883．[75]李辉,季成叶,宗心南,等.中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线[J].中华儿科杂志,2009,47(7):487-492.[76]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会.儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案(乌鲁木齐)[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,42(2):83-84.[77]HilliardT.Principlesandpracticeofpediatricsleepmedicine.[M]//PrinciplesandPracticeofPediatricSleepMedicine.2006:1–16.[78]WhitakerBN,FisherPL,JambhekarS,etal.ImpactofDegreeofObesityonSleep,QualityofLife,andDepressioninYouth[J].JournalofPediatricHealthCareOfficialPublicationofNationalAssociationofPediatricNurseAssociates&Practitioners,2018,32(2):e37.[79]JangM,BerryD.Overweight,obesity,andmetabolicsyndromeinadultsandchildreninSouthKorea:areviewoftheliterature.[J].ClinicalNursingResearch,2011,20(3):276-91.[80]王小燕,刘志峰,金玉,等.41例学龄儿童非酒精性脂肪性肝病代谢综合征分析[J].儿科药学杂志,2016(1):20-22.[81]SpiegelK,TasaliE,PenevP,etal.Briefcommunication:Sleepcurtailmentinhealthyyoungmenisassociatedwithdecreasedleptinlevels,elevatedghrelinlevels,andincreasedhungerandappetite[J].AnnalsofInternalMedicine,2004,141(11):846.[82]PatelSR,MalhotraA,WhiteDP,etal.Associationbetweenreducedsleepandweightgaininwomen[J].AmericanJournalofEpidemiology,2006,164(10):947.[83]SmaldoneA,HonigJC,ByrneMW.SleeplessinAmerica:inadequatesleepandrelationshipstohealthandwell-beingofournation'schildren[J].Pediatrics,2007,119Suppl1(119Suppl1):S29.[84]LiS,JinX,WuS,etal.Theimpactofmediauseonsleeppatternsandsleepdisordersamongschool-agedchildreninChina[J].Sleep,2007,30(3):361-367.[85]LiuX,SunZ,UchiyamaM,etal.Prevalenceandcorrelatesofsleepproblemsin48 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究Chineseschoolchildren.[J].Sleep,2000,23(8):1053-62.[86]袁莉萍,雷晓燕,朱保权,等.兰州地区2～6岁儿童睡眠障碍流行病学调查[J].兰州大学学报(医学版),2005,31(3):33-35.[87]OwensJA.Introduction:Cultureandsleepinchildren.[J].Pediatrics,2005,115(1Suppl):201-203.[88]LiuX,UchiyamaM,OkawaM,etal.Prevalenceandcorrelatesofself-reportedsleepproblemsamongChineseadolescents.[J].Sleep,2000,23(1):27-34.[89]曲香,蔡艳华,洪瑜,等.2～12岁儿童睡眠障碍流行病学调查[J].中国实用儿科杂志,2009,24(3):214-216.[90]雷晓梅,杨玉凤.西安城区6～13岁儿童睡眠状况及其相关因素分析[J].临床儿科杂志,2010,28(8):738-740.[91]王梅,左立旻,牛文琪,等.成都地区儿童睡眠障碍流行病学调查[J].中华预防医学杂志,2005,39(6):400-402.[92]沈晓明.儿童睡眠与睡眠障碍[J].2003.[93]张娜,马冠生,《中国儿童肥胖报告》解读[J].营养学报,2017(6):530-534.[94]GozalD,Kheirandish-GozalL.Theobesityepidemicanddisorderedsleepduringchildhoodandadolescence[J].AdolescentMedicineStateoftheArtReviews,2010,21(3):480.[95]BhattacharjeeR,KimJ,Kheirandish-GozalL,etal.Obesityandobstructivesleepapneasyndromeinchildren:ataleofinflammatorycascades[J].PediatricPulmonology,2011,46(4):313–323.[96]ArensR,MuzumdarH.Childhoodobesityandobstructivesleepapneasyndrome.[J].JournalofAppliedPhysiology,2010,108(2):436-44.[97]SerraML,RibasBL,ArancetaBJ,etal.[ChildhoodandadolescentobesityinSpain.ResultsoftheenKidstudy(1998-2000)].[J].MedClin,2003,121(19):725-732.[98]KatzSL,MacLeanJE,BarrowmanN,etal.,Long-TermImpactofSleep-DisorderedBreathingonQualityofLifeinChildrenWithObesity[J].JClinSleepMed,2018,13(2):[99]WojnarJ,BrowerKJ,DoppR,etal.Sleepandbodymassindexindepressedchildrenandhealthycontrols[J].SleepMedicine,2010,11(3):295.[100]SeiceanA,RedlineS,SeiceanS,etal.Associationbetweenshortsleepinghoursandoverweightinadolescents:resultsfromaUSSuburbanHighSchoolsurvey[J].Sleep&breathing=Schlaf&Atmung,2007,11(4):285-93.[101]余巍,胡家鸿,李莉,等.儿童睡眠对体块指数影响的研究[J].广州医药,2006,37(3):74-76.[102]周芳,傅君芬,王春林,等.睡眠时间与肥胖儿童代谢综合征的关系[J].中华流行病学杂志,2010,31(4):455-458.[103]曹玲,常丽,米杰.北京地区6～18岁肥胖儿童青少年睡眠障碍相关症状调查[J].中国实用儿科杂志,2007,22(7):509-512.[104]陈灏健,张锡莲,温大科.无锡市肥胖儿童睡眠障碍相关症状调查[J].中国学校卫生,2008,29(9):803-804.[105]谢庆玲,甄宏,谭颖,等.南宁市儿童睡眠呼吸障碍与超重和肥胖关系的调查[J].广西医学,2009,31(5):609-611.49 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[106]陈文娟,江帆,李生慧,等.儿童睡眠不足与肥胖发生的相关性研究概述[J].中国儿童保健杂志,2010,18(3):228-230.[107]KohlerMJ,ThormaehlenS,KennedyJD,etal.Differencesintheassociationbetweenobesityandobstructivesleepapneaamongchildrenandadolescents.[J].JournalofClinicalSleepMedicineJcsmOfficialPublicationoftheAmericanAcademyofSleepMedicine,2009,5(6):506-511.[108]BonsignoreMR,LévyP,EckelJ.Sleep,sleep-disorderedbreathingandmetabolicconsequences.[J].EuropeanRespiratoryJournal,2009,34(1):243.[109]米尔扎提,海维尔,多力坤,木扎帕尔,赵冬梅,等.儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与肥胖的相关性研究[J].现代生物医学进展,2016,16(24):4702-4704.[110]ChayOM,GohA,AbisheganadenJ,etal.ObstructivesleepapneasyndromeinobeseSingaporechildren.[J].PediatricPulmonology,2000,29(4):284.[111]CapdevilaOS,KheirandishgozalL,DayyatE,etal.Pediatricobstructivesleepapnea:complications,management,andlong-termoutcomes.[J].ProcAmThoracSoc,2011,5(2):274-282.[112]CorboGM,ForastiereF,AgabitiN,etal.Snoringin9-to15-year-oldchildren:riskfactorsandclinicalrelevance.[J].Pediatrics,2001,108(5):1149-54.[113]UrschitzMS,GuentherA,EitnerS,etal.Riskfactorsandnaturalhistoryofhabitualsnoring[J].Chest,2004,126(3):790.[114]Sanchez-ArmengolA,Fuentes-PraderaM,Capote-GilF,etal.Sleep-relatedbreathingdisordersinadolescentsaged12to16years:clinicalandpolygraphicfindings.[J].Chest,2001,119(5):1393-400.[115]Verhulst,S.L.,Schrauwen,N.,Haentjens,D.,etal.Sleep-DisorderedBreathinginOverweightandObeseChildrenandAdolescents:Prevalence,CharacteristicsandtheRoleofFatDistribution.[J].ArchivesofDiseaseinChildhood,2007,92(3),205-208.[116]UlijaszekSJ.Obesity:PreventingandManagingtheGlobalEpidemic.ReportofaWHOConsultation.WHOTechnicalReportSeries894.Pp.252.(WorldHealthOrganization,Geneva,2000.)SFr56.00,ISBN92-4-120894-5,paperback[J].JournalofBiosocialScience,2003,35(4):624-625.[117]MaryCBellizzi,WilliamHDietz.Workshoponchildhoodobesity:summaryofthediscussion[J].AmericanJournalofClinicalNutrition,1999,70(1Part2):173S.[118]ZongXN,LiH.SecularTrendsinPrevalenceandRiskFactorsofObesityinInfantsandPreschoolChildrenin9ChineseCities,1986–2006[J].PlosOne,2012,7(10):e46942.[119]ButteNF,PuyauMR,WilsonTA,etal.Roleofphysicalactivityandsleepdurationingrowthandbodycompositionofpreschool‐agedchildren[J].Obesity,2016,24(6):1328-1335.[120]AndroutsosO,MoschonisG,MavrogianniC,etal.Identificationoflifestylepatterns,includingsleepdeprivation,associatedwithinsulinresistanceinchildren:theHealthyGrowthStudy.[J].EuropeanJournalofClinicalNutrition,2014,68(3):344-349.[121]SunY,NaLI,TianY,etal.Influenceofobstructivesleepapneahypopneasyndromeonphysicalgrowthcharactersofpreschoolchildrenandtheeffectofthe50 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究operations[J].JournalofOtolaryngology&OphthalmologyofShandongUniversity,2008,22(2):105-108.[122]ZongXN,LiH.SecularTrendsinPrevalenceandRiskFactorsofObesityinInfantsandPreschoolChildrenin9ChineseCities,1986–2006[J].PlosOne,2012,7(10):e46942.[123]MannarinoMR,DiFilippoF,PirroM.Obstructivesleepapneasyndrome[J].EuropeanJournalofInternalMedicine,2012,23(7):586-593.[124]StrolloPJJ,RogersRM.ObstructiveSleepApnea[J].NewEnglandJournalofMedicine,1996,334(2):99-104.[125]GislasonT,AlmqvistM,ErikssonG,etal.PrevalenceofsleepapneasyndromeamongSwedishmen--anepidemiologicalstudy[J].JournalofClinicalEpidemiology,1988,41(6):571-576.[126]CoccagnaG,CirignottaF.BreathingDisordersandSleep[M]//SomaticandAutonomicRegulationinSleep.SpringerMilan,1997:87-105.[127]YoungT,EvansL,FinnL,etal.Estimationoftheclinicallydiagnosedproportionofsleepapneasyndromeinmiddle-agedmenandwomen.[J].Sleep,1997,20(9):705-706.[128]FranklinKA,LindbergE.Obstructivesleepapneaisacommondisorderinthepopulation-areviewontheepidemiologyofsleepapnea.[J].JournalofThoracicDisease,2015,7(8):1311.[129]杜鑫,范微微.OSAHS发病机制的研究进展[J].中国美容整形外科杂志,2012,23(5):312-314.[130]项晋昆,叶京英,常青林,等.上气道CT软组织测量值与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征病情程度的关系[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,45(5):387-392.[131]OrrWC,ShepherdK.Tu1850TheRoleofObesityvs.UpperAirwayObstructioninGastroesophagealRefluxinPatientsWithObstructiveSleepApnea[J].Gastroenterology,2013,144(5):S-862-S-862.[132]胡德余,苏苗赏,林全任,等.多层螺旋CT在肥胖OSAHS上气道阻塞评估中的应用价值[J].医学研究杂志,2017,46(5):94-98.[133]蒋晓雯.与OSAHS发病相关的因素[J].中华现代临床医学杂志,2008.[134]袁海波.肥胖青少年阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的上气道塌陷因素分析[D].吉林大学,2012.[135]ZhaoXJ,YunCM,ZhangWT.RELATIONSHIPOFOBSTRUCTIVESLEEPAPNEAHYPOPNEASYNDROMEANDINTERLEUKIN-6,VASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR[J].ActaAcademiaeMedicinaeNeimongol,2010.[136]ZhangXW,YueLI.Relationshipbetweensleepapneasyndromeandcardiovasculardisease[J].NewMedicine,2013.[137]CaoY,DaiH,NiJ,etal.[Along-termfollow-upofthecorrelationbetweenobstructivesleepapneahypopneasyndromeandmultipleorgandiseases].[J].Zhonghuajiehehehuxizazhi=Zhonghuajiehehehuxizazhi=Chinesejournaloftuberculosis51 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究andrespiratorydiseases,2014,37(2):95-98.[138]GagnadouxF,PriouP,UrbanT,etal.[Sleepapneas,metabolicsyndromeandcardiovascularrisk:DatafromthePaysdelaLoiresleepcohort].[J].RevueDePneumologieClinique,2017:299-305.[139]ShettyGK,MantzorosCS.InsulinResistance,Obesity,BodyFatDistribution,andRiskofCardiovascularDisease[J].Chapter,2006:473.[140]ElluluMS.Obesity,cardiovasculardisease,androleofvitaminConinflammation:areviewoffactsandunderlyingmechanisms[J].Inflammopharmacology,2017,25(3):1-16.[141]GunnellDJ,FrankelSJ,NanchahalK,etal.Childhoodobesityandadultcardiovascularmortality:a57-yfollow-upstudybasedontheBoydOrrcohort[J].AmericanJournalofClinicalNutrition,1998,67(6):1111-8[142]HassanNE,El-MasrySA,MohsenMA,etal.Obesitydegreeandcardiometabolicriskamongschoolstudents[J].ClinicalNutritionSupplements,2012,7(1):217-218[143]MathieuP,LemieuxI,DesprésJ.Obesity,Inflammation,andCardiovascularRisk[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2010,87(4):407.[144]BurgertTS;TaksaliSE;DziuraJ;GoodmanTR;YeckelCW;PapademetrisX;ConstableRT;WeissR;TamborlaneWV;SavoyeM;SeyalAA;CaprioS.Alanineaminotransferaselevelsandfattyliverinchildhoodobesity:associationswithinsulinresistance,adiponectin,andvisceralfat.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2006,91(11):4287-4294[145]SerapS,MevlütB,InançC,etal.Metabolicsyndromeinchildhoodobesity.[J].IndianPediatrics,2007,44(9):657-62.RocchiniAP.ChildhoodObesityandBloodPressureRegulation[M]//PediatricHypertension.HumanaPress,2011:301-328.[146]KoebnickC,GetahunD,NingS,etal.Extremechildhoodobesityisassociatedwithincreasedriskforgastroesophagealrefluxdiseaseinalargepopulation‐basedstudy[J].InternationalJournalofPediatricObesity,2011,6(2Part2):e257-e263[147]PracticeCommitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicine.Obesityandreproduction:acommitteeopinion[J].Fertility&Sterility,2015,104(5):1116-1126[148]FriscoML,WedenM.EarlyAdultObesityandU.S.Women'sLifetimeChildbearingExperiences[J].JournalofMarriage&theFamily,2013,75(4):920-932.[149]SalginB,NorrisSA,PrenticeP,etal.EventransientrapidinfancyweightgainisassociatedwithhigherBMIinyoungadultsandearliermenarche[J].InternationalJournalofObesity,2015,39(6):939-944[150]deFerrantiSD.Familialhypercholesterolemiainchildrenandadolescents:Aclinicalperspective[J].JournalofClinicalLipidology,2015,9(5):S11-S19[151]LiRC,ChanC,SnidermanA,etal.AbstractMP72:ApolipoproteinBandApolipoproteinB,LDL-CDiscordanceinYoungAdultsAreAssociatedWithCoronaryArteryCalcificationat25YearFollow-Up:TheCoronaryArteryDiseaseinYoungAdults(CARDIA)Study[J].Circulation,2014,129:AMP72-AMP72.[152]GrjibovskiAM,EhrenbladB,YngveA.InfantfeedinginSweden:52 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究Socio-demographicdeterminantsandassociationswithadiposityinchildhoodandadolescence[J].InternationalBreastfeedingJournal,3,1(2008-09-16),2008,3(1):23-23.[153]YoonsukJ,YunJE,WookPS,etal.TheRelationshipbetweentheLevelofFatnessandFitnessduringAdolescenceandtheRiskFactorsofMetabolicDisordersinAdulthood[J].KoreanDiabetesJ,2010,34(2):126-134[154]JeffreysM,MccarronP,GunnellD,etal.Bodymassindexinearlyandmid-adulthood,andsubsequentmortality:ahistoricalcohortstudy.[J].InternationalJournalofObesity&RelatedMetabolicDisordersJournaloftheInternationalAssociationfortheStudyofObesity,2003,27(11):1391[155]OiknineJ,AviramM.Increasedsusceptibilitytoactivationandincreaseduptakeoflowdensitylipoproteinbycholesterol-loadedmacrophages.[J].Arteriosclerosis&ThrombosisAJournalofVascularBiology,1992,12(6):745.[156]钱宗杰,曾秋棠,吴旭斌.冠心病患者巨噬细胞肝X受体对其目的基因的表达及胆固醇外流的影响[J].中国动脉硬化杂志,2006,14(2):149-152.[157]MayiTH,RigamontiE,PattouF,etal.LiverXReceptor(LXR)activationnegativelyregulatesvisfatinexpressioninmacrophages.[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,2011,404(1):458-462.[158]SteffensenKR,GustafssonJA.PutativemetaboliceffectsoftheliverXreceptor(LXR)[J].Diabetes,2004,53(1):36-42.[159]吴静,张志文,管又飞.LXRs在脂质代谢中的作用[J].生理科学进展,2004,35(1):69-72.[160]ReynoldsWF,KumarAP,PiedrafitaFJ.ThehumanmyeloperoxidasegeneisregulatedbyLXRandPPARalphaligands.[J].Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,2006,349(2):846-854.[161]SchwartzK,LawnRM,WadeDP.ABC1geneexpressionandAPOA1mediatedcholesteroleffluxareregulatedbyLXR[J].2000,274(3):794-802.[162]HijmansBS,TiemannCA,GrefhorstA,etal.AsystemsbiologyapproachrevealsthephysiologicaloriginofhepaticsteatosisinducedbyliverXreceptoractivation.[J].FasebJournalOfficialPublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiology,2015,29(4):1153-64.[163]SchultzJR,TuH,LukA,etal.RoleofLXRsincontroloflipogenesis.[J].Genes&Development,2000,14(22):2831-8.[164]MrazM,HaluzikM.Theroleofadiposetissueimmunecellsinobesityandlow-gradeinflammation.[J].JournalofEndocrinology,2014,222(3):113-27.[165]KaravitisJ,HixLM,ShiYH,etal.RegulationofCOX2expressioninmousemammarytumorcellscontrolsbonemetastasisandPGE2-inductionofregulatoryTcellmigration.[J].PlosOne,2012,7(9):e46342.[166]EckelRH,GrundySM,ZimmetPZ.Themetabolicsyndrome:TheLancet[J].Lancet,2010,375:181–183.[167]ManleyPE,MckendrickK,McgillicudyM,etal.Sleepdysfunctioninlongtermsurvivorsofcraniopharyngioma[J].JournalofNeuro-Oncology,2012,108(3):543-549.[168]MassonD,StaelsB,GautierT,etal.Cholesterylestertransferproteinmodulates53 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究theeffectofliverXreceptoragonistsoncholesteroltransportandexcretioninthemouse.[J].JournalofLipidResearch,2004,45(3):543.[169]LeeSD,TontonozP.LiverXreceptorsattheintersectionoflipidmetabolismandatherogenesis.[J].Atherosclerosis,2015,242(1):29-36.[170]LiuY,QiuDK,MaX.LiverXreceptorsbridgehepaticlipidmetabolismandinfammation.JDigDis2012;13:69-74.[171]ZelcerN,HongC,BoyadjianR,TontonozP.LXRregulatescholesteroluptakethroughidol-dependentubiquitinationoftheLDLreceptor.Science2009;325:100-104.[172]HonzumiS,ShimaA,HiroshimaA,etal.SyntheticLXRagonistinhibitsthedevelopmentofatherosclerosisinNewZealandWhiterabbits.[J].BiochimicaEtBiophysicaActa,2011,1811(12):1136-1145.[173]JosephSB,CastrilloA,LaffitteBA,etal.ReciprocalregulationofinflammationandlipidmetabolismbyliverXreceptors.[J].NatureMedicine,2003,9(2):213-219.[174]FredmanG,TabasI.MacrophagesGoverntheProgressionandTerminationofInflammationinAtherosclerosisandMetabolicDiseases[M]//Macrophages:BiologyandRoleinthePathologyofDiseases.SpringerNewYork,2014:387-403.[175]XueX,ChenT,WeiW,etal.EffectsofAlismaDecoctiononlipidmetabolismandinflammatoryresponsearemediatedthroughtheactivationoftheLXRαpathwayinmacrophage-derivedfoamcells[J].InternationalJournalofMolecularMedicine,2014,33(4):971-7.[176]BobryshevYV,IvanovaEA,ChistiakovDA,etal.MacrophagesandTheirRoleinAtherosclerosis:PathophysiologyandTranscriptomeAnalysis[J].BioMedResearchInternational,2016,(2016-7-17),2016,2016(5):1-13.[177]亓永杰,胥美娟,余勤.肝X受体在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的表达及意义[J].中国实用内科杂志,2009(7):632-634.[178]JosephSB,BradleyMN,CastrilloA,etal.LXR-DependentGeneExpressionIsImportantforMacrophageSurvivalandtheInnateImmuneResponse[J].Cell,2004,119(2):299-309.[179]BeceiroS,PapA,CzimmererZ,etal.LXRnuclearreceptorsaretranscriptionalregulatorsofdendriticcellchemotaxis[J].Molecular&CellularBiology,2018,38(10):MCB.00534-17.[180]吕云辉,韩芳.2005新版国际睡眠障碍性疾患分类[J].中国处方药,2006(2):6-9.[181]中国肥胖问题工作组.中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体块指数值分类标准[J].中华流行病学杂志,2004,25(2):97-102.[182]胡亚美,江载芳.诸福棠实用儿科学[M].人民卫生出版社,2002.[183]齐建光,杜军保.美国儿童青少年高血压最新诊治指南[J].中华实用儿科临床杂志,2006,21(1):57-60.[184]LivakKJ,SchmittgenTD.Analysisofrelativegeneexpressiondatausingreal-timequantitativePCRandthe2(-DeltaDeltaC(T))Method.[J].Methods,2001,25(4):402-408..[185]SijtsmaA,KollerM,SauerPJ,etal.Television,sleep,outdoorplayandBMIin54 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究youngchildren:theGECKODrenthecohort.[J].EuropeanJournalofPediatrics,2015,174(5):631-639.[186]FalbeJ,DavisonKK,FranckleRL,etal.Sleepduration,restfulness,andscreensinthesleepenvironment[J].Pediatrics,2015,135(2):e367.[187]FranckleRL,FalbeJ,GortmakerS,etal.Insufficientsleepamongelementaryandmiddleschoolstudentsislinkedwithelevatedsodaconsumptionandotherunhealthydietarybehaviors[J].PreventiveMedicine,2015,74:36-41[188]AlsharifAA,HadedHA,AlqurayyanR,etal.PLAYINGVIDEOGAMESANDLACKOFSLEEPINRELATIONTOCHILDHOODOBESITYANDSHORTSTATURE:APOPULATION-BASEDCROSS-SECTIONALSTUDYINMADINAH,SAUDIARABIA[J].InternationalJournalofAdvancedResearch,2016,4(6):644-651[189]EzzatiM;LopezAD;RodgersA;VanderHoornS;MurrayCJ;ComparativeRiskAssessmentCollaboratingGroup.Selectedmajorriskfactorsandglobalandregionalburdenofdisease.[J].Lancet,2002,360(9343):1347.[190]Hamilton-ShieldJP.ChildhoodObesity:WhatHarm,AnySolutions?[M]//ControversiesinObesity.SpringerLondon,2014:213-219.[191]ColeTJ,BellizziMC,FlegalKM,DietzWH.Establishingastandarddefnitionforchildover-weightandobesityworldwide:internationalsurvey.BMJ2000;320:1240-1243.[192]PervanidouP,CharmandariE,ChrousosGP.EndocrineAspectsofChildhoodObesity[J].CurrentPediatricsReports,2013,1(2):109-117.[193]SochaP,HellmuthC,GruszfeldD,etal.EndocrineandMetabolicBiomarkersPredictingarlyhildhoodbesityRisk.NestlNutritionnstituteWorkshop,2016,85:81[194]ArensR,MuzumdarH.Childhoodobesityandobstructivesleepapneasyndrome.[J].JournalofAppliedPhysiology,2010,108(2):436-44.[195]常丽,儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的早期识别和简易诊断［J］,中国医刊，2015，50(7):7-9．[196]BlechnerM,WilliamsonAA.ConsequencesofObstructiveSleepApneainChildren[J].CurrProblPediatrAdolescHealthCare,2016,46(1):19-26.[197]GoodsonBL,WungSF,ArchboldKH.Obstructivesleepapneahypopneasyndromeandmetabolicsyndrome:asynergisticcardiovascularriskfactor.[J].JournaloftheAmericanAcademyofNursePractitioners,2012,24(12):695–703.[198]Model-basedassessmentofcardiovascularautonomiccontrolinchildrenwithobstructivesleepapnea.Sleep,[199]KhalyfaA,CapdevilaOS,BuazzaMO,etal.Genome-widegeneexpressionprofilinginchildrenwithnon-obeseobstructivesleepapnea.[J].SleepMedicine,2009,10(1):75.[200]GileleshillelA,KheirandishgozalL,PerisE,etal.Inflammatorymarkersandobstructivesleepapneainobesechildren:theNANOSstudy.[J].MediatorsInflamm,2015,2014(1):605280.[201]LehmannJM,KliewerSA,MooreLB,etal.Activationofthenuclearreceptor55 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究LXRbyoxysterolsdefinesanewhormoneresponsepathway.[J].JournalofBiologicalChemistry,1997,272(6):3137-3140.[202]LaitinenTT,PahkalaK,VennA,etal.Childhoodlifestyleandclinicaldeterminantsofadultidealcardiovascularhealth☆:TheCardiovascularRiskinYoungFinnsStudy,theChildhoodDeterminantsofAdultHealthStudy,thePrincetonFollow-upStudy[J].InternationalJournalofCardiology,2013,169(2):126-132.[203]ShortKR,BlackettPR,GardnerAW,etal.Vascularhealthinchildrenandadolescents:effectsofobesityanddiabetes[J].VascularHealth&RiskManagement,2009,5(default):973-990.[204]BridgerT.Childhoodobesityandcardiovasculardisease.[J].Paediatrics&ChildHealth,2009,14(3):177-82.[205]ZelcerN,TontonozP.LiverXreceptorsasintegratorsofmetabolicandinflammatorysignaling.[J].JournalofClinicalInvestigation,2006,116(3):607-14.[206]Woo-CheolSim,SoraPark,Kang-YoLee,etal.LXR-αantagonistmeso-dihydroguaiareticacidattenuateshigh-fatdiet-inducednonalcoholicfattyliver[J].BiochemicalPharmacology,2014,90(4):414-24.[207]LuoY,TallAR.SterolupregulationofhumanCETPexpressioninvitroandintransgenicmicebyanLXRelement[J].JournalofClinicalInvestigation,2000,105(4):513.[208]CroffordLJ.COX-1andCOX-2tissueexpression:implicationsandpredictions.[J].JRheumatolSuppl,1997,49(49):15-19.[209]LiB,LiYM,LiX,etal.COX-2InhibitionImprovesImmuneSystemHomeostasisandDecreasesLiverDamageinSepticRats[J].JournalofSurgicalResearch,2009,157(1):43.[210]DucheixS,MontagnerA,TheodorouV,etal.TheliverXreceptor:amasterregulatorofthegut-liveraxisandatargetfornonalcoholicfattyliverdisease.[J].BiochemicalPharmacology,2013,86(1):96.[211]ShengyuanZ,XiongF,ChenYJ,etal.MolecularcharacterizationofSMNcopynumberderivedfromcarrierscreeningandfromcorefamilieswithSMAinaChinesepopulation.[J].EuropeanJournalofHumanGeneticsEjhg,2010,18(9):978.[212]BradleyMN，HongC，ChenM，etal.LigandactivationofLXRbetareversesatherosclerosisandcellularcholesteroloverloadinmicelackingLXRalphaandapoE[J].JClinInvest，2007，117(8)：2337-2346.[213]ReddyRC,ChenGH,TatedaK,etal.SelectiveinhibitionofCOX-2improvesearlysurvivalinmurineendotoxemiabutnotinbacterialperitonitis[J].AmericanJournalofPhysiologyLungCellular&MolecularPhysiology,2001,281(3):537-43.[214]HeQ,PuJ,YuanA,etal.LiverXreceptoragonisttreatmentattenuatescardiacdysfunctionintype2diabeticdb/dbmice[J].CardiovascularDiabetology,13,1(2014-11-22),2014,13(1):149.[215]KirchgessnerTG,MartinR,SlephP,etal.PharmacologicalcharacterizationofanovelliverXreceptoragonistwithpartialLXRαactivityandafavorablewindowinnonhumanprimates.[J].JournalofPharmacology&ExperimentalTherapeutics,2015,56 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究352(2):305.[216]VanhalaML,KeinänenkiukaanniemiSM,KaikkonenKM,etal.RESEARCHARTLpenAccessFactorsassociatedwithparentalrecognitionofachild’soverweightstatus-acrosssectionalstudy[J].BmcPublicHealth,2013,11(11):1-7.[217]MustA,JacquesPF,DallalGE,etal.Long-termmorbidityandmortalityofoverweightadolescents.Afollow-upoftheHarvardGrowthStudyof1922to1935.[J].NEnglJMed,1992,327(19):1350-1355.[218]QiYJ,XuMJ,YuQ.TheexpressionandmeaningofliverXreceptorinobstructivesleepapnea-hypopneasyndromepatients.[J].ChineseJournalofPracticalInternalMedicine,2009.[219]DeboerMD,MendozaJP,LiuL,etal.Increasedsystemicinflammationovernightcorrelateswithinsulinresistanceamongchildrenevaluatedforobstructivesleepapnea[J].Sleep&Breathing,2012,16(2):349-354.[220]ShamsuzzamanA,SzczesniakRD,FenchelMC,etal.Glucose,insulin,andinsulinresistanceinnormal-weight,overweightandobesechildrenwithobstructivesleepapnea.[J].ObesityResearch&ClinicalPractice,2014,8(6):e584-e591.[221]BhushanB,KhalyfaA,SpruytK,etal.Fatty-acidbindingprotein4genepolymorphismsandplasmalevelsinchildrenwithobstructivesleepapnea.[J].SleepMedicine,2011,12(7):666-671.[222]KimJ,HakimF,Kheirandish-GozalL,etal.Inflammatorypathwaysinchildrenwithinsufficientordisorderedsleep[J].RespiratoryPhysiology&Neurobiology,2011,178(3):465.[223]FlegalKM,CarrollMD,KuczmarskiRJ,JohnsonCL.OverweightandobesityintheUnitedStates:prevalenceandtrends,1960-1994.IntJObesRelatMetabDisord1998;22:39-47.[224]ZhouB.PredictivevaluesofbodymassindexandwaistcircumferenceforriskfactorsofcertainrelateddiseasesinChineseadults:studyonoptimalcut-offpointsofbodymassindexandwaistcircumferenceinChineseadults.AsiaPacifcJournalofClinicalNutrition2002;11Suppl8:S685-S693[225]LaffitteBA,ChaoLC,LiJ,etal.ActivationofliverXreceptorimprovesglucosetolerancethroughcoordinateregulationofglucosemetabolisminliverandadiposetissue[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2003,100(9):5419-5424.[226]SoyluA,Levent,SarımanN,etal.Obstructivesleepapneasyndromeandanthropometricobesityindexes[J].Sleep&Breathing,2012,16(4):1151-1158.[227]DayyatE,Kheirandish-GozalL,CapdevilaOS,etal.ObstructiveSleepApneainChildren:RelativeContributionsofBodyMassIndexandAdenotonsillarHypertrophy[J].Chest,2009,136(1):137-144.[228]AndreaKelly,ShayneDougherty,AndrewCucchiara,CaroleL.Marcus,LeeJ.Brooks.Catecholamines,Adiponectin,andInsulinResistanceasMeasuredbyHOMAinChildrenwithObstructiveSleepApnea[J].Sleep,2010,33(9):1185.[229]邹凤.儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展[J].中国医药指南,57 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究2012,10(17):445-446[230]曾利,史忠,邓国兰,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对原发性高血压患者心率变异和血压节律的影响[J].中华高血压杂志,2010(2):124-128[231]BinghamM.CrossCultureComparisonsofCVDRiskFactorsinChildren:ObesityandCholesterolinJapanese,French,andAmericanChildren[J].2002[232]FreedmanDS,MeiZ,SrinivasanSR,etal.Cardiovascularriskfactorsandexcessadiposityamongoverweightchildrenandadolescents:theBogalusaHeartStudy.[J].JournalofPediatrics,2007,150(1):12-17.e2.[233]RajiA,SeelyEW,ArkyRA,etal.BodyfatdistributionandinsulinresistanceinhealthyAsianIndiansandCaucasians.[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(11):5366-5371.[234]ScottRA,FallT,PaskoD,etal.CommonGeneticVariantsHighlighttheRoleofInsulinResistanceandBodyFatDistributioninType2Diabetes,IndependentofObesity[J].Diabetes,2014,63(12):4378-87.[235]BeilinL,BurkeV,MilliganR.Strategiesforpreventionofadulthypertensionandcardiovascularriskbehaviourinchildhood.AnAustralianperspective[J].JournalofHumanHypertension,1996,10Suppl1(10Suppl1):S51.，[236]JuholaJ,OikonenM,MagnussenCG,etal.ChildhoodPhysical,Environmental,andGeneticPredictorsofAdultHypertensionClinicalPerspective:TheCardiovascularRiskinYoungFinnsStudy[J].Circulation,2012,126(4):402-409.[237]FusettiM,FiorettiAB,ValentiM,etal.Cardiovascularandmetaboliccomorbiditiesinpatientswithobstructivesleepapnoeasyndrome[J].ActaotorhinolaryngologicaItalica:organoufficialedellaSocietàitalianadiotorinolaringologiaechirurgiacervico-facciale,2012,32(5):320-5.[238]ZhangW,SiLY.Obstructivesleepapneasyndrome(OSAS)andhypertension:pathogenicmechanismsandpossibletherapeuticapproaches.[J].UpsJMedSci,2012,117(4):370-382.[239]韩德民．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管系统疾病［J］．专家论坛，2004，33(33):8-11．[240]刘辉国，张珍祥．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管疾病的关系［J］．中华结核和呼吸杂志，2003，26(9):515-516．[241]安冉，何晓光．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心脑血管疾病关系的研究进展［J］．医学综述，2010，16(24):3766-3769．[242]SkobelE.SleepApneaDiagnosticinCardiacRehabilitation-Needless?Necessary?StateoftheArt?[J].吴丽晶,马军,付连国,等.中国7～10岁儿童腹型肥胖与血压的关系[J].中华预防医学杂志,2013,47(8):689-694[243]ZhuQ,ShenF,YeT,等.Waist-to-heightratioisanappropriateindexforidentifyingcardiometabolicriskinChineseindividualswithnormalbodymassindexandwaistcircumference.[J].JournalofDiabetes,2015,6(6):527-534.[244]刘军廷，赵小元，程红，侯冬青，米杰北京市学龄儿童肥胖类型与心血管危险因素的关联性研究，中华流行病学杂志2014年1月第35卷第1期[245]KubaVM,LeoneC,DamianiD.Iswaist-to-heightratioausefulindicatorof58 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究cardio-metabolicriskin6-10-year-oldchildren?[J].BmcPediatrics,2013,13(1):91-91[246]BakerJ,OlsenL,SorensenT.ExcesschildhoodBMIisassociatedwithheartdiseaseinadulthoodamong155.472Danishchildren[C]//InternationalWorkshopoftheEuropean-Childhood-Obesity-Group.2005:S154-S154.[247]喻玲,王蕾,邸宝春,等.儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征与单纯性肥胖的相关性研究[J].河北医科大学学报,2017,38(2):180-183[248]AvraamJ,BourkeR,TrinderJA,etal.Theeffectofbodymassandgenderontheaccuracyofrespiratorymagnetometersformeasurementofendexpiratorylungvolumes.[J].JournalofAppliedPhysiology,2016,121(5):1169-1177..[249]EvansC,BaurL,SelvaduraiH,etal.Theimpactofobstructivesleepapnoeaonqualityoflifeinobesechildren[J].ObesityResearch&ClinicalPractice,2012,6(Suppl1):73-73.[250]O'BrienLM,SithaS,BaurLA,etal.Obesityincreasestheriskforpersistingobstructivesleepapneaaftertreatmentinchildren[J].InternationalJournalofPediatricOtorhinolaryngology,2006,70(9):1555[251]ZengJ,YalanGU,FurongMA.e0312EvaluationonthediagnosticvalueofbodymassindexinpredictingobstructivesleepapneahypopneasyndromeinChineseadults[J].ChineseArchivesofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery,2011,96(Suppl3):A97-A98.[252]BhushanB,KhalyfaA,SpruytK,etal.Fatty-acidbindingprotein4genepolymorphismsandplasmalevelsinchildrenwithobstructivesleepapnea.[J].SleepMedicine,2011,12(7):666-671,59 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究第三章展望3.1本研究的创新点①本研究小组首次对兰州市区的小学生进行睡眠状况和肥胖相关问题等流行病学调查研究，初步掌握兰州市小学生肥胖与睡眠障碍的发生特点，针对肥胖与儿童睡眠障碍发生和影响因素制定个体化的干预治疗方案，为临床工作和上级决策部门提供实验依据。②LXR的研究主要集中在成人，很少有针对儿童研究的相关报道，尤其与儿童OSAHS关系的研究罕见报道。本课题首次对符合肥胖的OSAHS儿童进行肝X受体及其表达基因研究，旨在探讨LXR及其调节基因胆固醇酯转运蛋白（CETP）和炎症介质COX2在肥胖儿童OSAHS中的作用，为肥胖儿童睡眠障碍的临床防治及基础研究提供科学理论依据。3.2.本研究的不足之处：①对本地区儿童OSAHS的总体发病情况未做流行病学调查，研究对象较为局限。②儿童肥胖没有进一步分类，没有测量颈围，对颈围和肥胖。睡眠呼吸暂停之间的关系研究有待进一步深入③研究中缺乏体块指数正常的OSAHS儿童作为研究对照。3.3.展望：①对肥胖儿童除需要进一步横向研究其发病因素和机理、现阶段的危害外，还需要进行长期纵向远期追踪研究可能引发的成人期疾病及心理社会危害，加强基础研究，对儿童OSAHS的发病机理进一步深入②对儿童期肥胖进行早期干预措施的研究：a)早期对家长进行科普知识教育，认识儿童肥胖的危害；b)科学合理的喂养，均衡人体营养搭配；c)加强体格锻炼；d)重视定期体格检查（监测身高、体重、胸围、腹围、颈围等），发现偏离指标及时进行早期干预和纠正；60 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究e)重视分析学校每年的体检报告，对校医和老师进行相关专业知识培训，对肥胖儿童进行早期发现和早期干预指导；③在未来的研究中，将会对LXR，COX-2和CETP的作用进行更详细的调查，同时探讨OSAHS儿童其他相关生物标志物在识别中的有效性。④肥胖儿童OSAHS出现严重并发症的时间以及临床警示指标，祛除病因后，并发症是否会随之逆转?这些问题都是今后的研究的内容。61 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究第四章综述肥胖儿童睡眠障碍的研究进展睡眠是一种被保存在动物物种中的意识状态，对人类健康而言有着至关重要的影响。众所周知，良好的睡眠是儿童健康成长的必然因素。睡眠质量的好坏直接影响着儿童的体格发育、免疫功能、认知、情绪、发育行为及社会适应性等各方面。流行病学证据表明，睡眠时间在过去的半个世纪里，儿童和成人的比例都在下降，与此同时，无论在发展中国家还是发达国家超重和肥胖人数一直在增加,[1]两者之间的相互关系的研究越来越多。儿童期的肥胖不仅对健康造成不良后果，而且还将增加成年后肥胖的相关风险，包括退行性关节病，2型糖尿病，心血管疾病以及肥胖相关的恶性肿瘤。除此之外，肥胖还会影响儿童青春期发育，[2,3]对心理、行为、认知及智力产生不良影响，并诱发非酒精性脂肪性肝、癌症等。近年的研究数据表明，睡眠时间不足以及睡眠障碍与肥胖在横向和纵向上都有关联，睡眠不足和体重增加之间存在潜在的因果关系。睡眠障碍和肥胖会导致许多共同的疾病，包括睡眠呼吸暂停，这可能会扰乱睡眠。不良的睡眠习惯可能是肥胖的风险因素，两者之间的关系研究有利于发现新的干预和治疗方法。本文从儿童肥胖和睡眠障碍的相互关系、危害、流行病学及治疗的研究进展进行回顾和综述。4.1肥胖儿童和睡眠障碍的相互关系：肥胖儿童常有打鼾、睡眠呼吸暂停等呼吸道梗阻症状、常引起嗜睡、失眠等睡眠障碍症状。对于较大年龄的肥胖儿童来说由于心理自卑和身体不适会影响他[4]们的睡眠，更容易发生失眠。另外，体块指数超标的患儿在能量消耗过程中易[5]产生乳酸而感到疲劳，靠休息来解除疲劳，但会影响睡眠质量。Wojnar等对睡眠障碍儿童体块指数与睡眠相关的多种指标进行Logistic回归分析显示，随着睡眠时间的缩短会增加儿童肥胖的风险，肥胖也是造成睡眠障碍的一个重要危险[6][7]因素。国内余巍等对广州市东山区1734例儿童的生长发育与睡眠健康进行问卷调查，结果显示：儿童睡眠障碍及睡眠时间减少的儿童组体块指数高于正常[8]儿童。周芳等也有相似报道。近年来，肥胖与儿童OSAHS相互关系的研究越来[9,10]越多。由于OSAHS患者上气道梗阻和低氧可造成频繁觉醒引起睡眠不足，这62 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[11]样促进了胰岛素抵抗以及体重增加。OSAHS患儿因夜间频繁觉醒、缺氧，可能导致白天疲劳、运动量减少、摄食增多，两者互为因果，形成恶性循环，使患儿体重不断增加，睡眠呼吸障碍随之加重。4.2肥胖儿童睡眠障碍的危害[12]儿童时期的肥胖与成年肥胖关系密切，研究显示三分之一的肥胖儿童和三分之二的肥胖青少年成年后会进一步发展为肥胖。另外，在对儿童各种睡眠障碍[13]调查中，1%-3%为阻塞性睡眠呼吸暂停。肥胖儿童引起睡眠障碍尤其在儿童呼吸睡眠暂停综合征中表现明显，其最主要的发病机理是长期慢性的通气不足和睡眠障碍使全身的各系统、器官慢性缺氧和炎性反应进而导致一系列的并发症，阻碍了正常的生长发育，对中枢神经系统、心血管系统、代谢系统、心理等均造成[14]损害，影响了儿童的学习、生活甚至智力发育。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征除有患儿睡眠时打鼾、张口呼吸、夜惊、憋醒等睡眠障碍的表现外,还会引起的患儿食欲下降、生长发育迟缓、精神心理异常等并发症。研究证实，OSAHS[15]患儿存在慢性炎症，长期慢性系统性炎症将损害神经、内分泌、心血管各个系统。临床医生对OSAHS患儿早期进行干预和治疗，可能预防部分儿童代谢综合征的发生，从长远来讲有助于减少其成人期患心脑血管疾病的风险。4.2.1对呼吸系统的危害：[16]肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的主要危险因素。与正常体重的儿童相比，肥胖儿童患OSAS的风险高4～5倍，同样OSAS在肥胖儿童中的患病[17]率高达46%。由于睡眠时有严重的打鼾、憋气和呼吸暂停可以产生反复发作的低氧血症和高碳酸血症从而扰乱了睡眠结构，导致一系列机体内环境的改变影响身体健康，轻者可造成注意力不集中、智力发育落后、白天嗜睡等影响身心健康，生活质量下降，严重的可能造成儿童在睡眠中猝死。肥胖儿童经常同时患扁桃体腺样增生引起限制性肺通气不良。另有研究表明儿童肥胖是哮喘患病率增高、严重度加重、肺功能受损和控制不良的危险因素，进而减弱呼吸道的免疫功能，使[18]肥胖儿童更易患咽喉炎和上呼吸道感染。4.2.2对心血管系统的危害：肥胖的患病率和严重程度的增加导致影响代谢和心血管系统的疾病的患病率也相应增加，这些疾病包括睡眠呼吸障碍（SDB），其严重程度似乎与肥胖程度63 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究成正比。儿童睡眠过程中睡眠不安会使交感神经高度紧张可触发睡眠期机体的过度应激反应，可能导致心律失常及心肌梗死的发生。儿童肥胖也可增加成年后患心血管疾病的风险。肥胖与儿童脂质代谢紊乱密切相关存在动脉内膜增厚和高血[19]压等血管病变，合并高血压的患儿容易发展成为左心室肥厚，增加心血管疾病[20]的发病率和病死率，同时还可以出现血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症等。肥胖儿童的睡眠障碍增加了糖代谢、胰岛素抵抗、高血压等风险，是肥胖儿童发[21]生代谢综合征的重要因素，与本课题小组研究结果相似，肥胖还可导致儿童血[22]尿酸升高，血尿酸水平与血压、脂代谢异常具有相关性。肥胖和高血脂、高血压、糖尿病一样已经被证实是心脑血管疾病的独立危险因素，威胁着人类的健康[23]从而影响生活质量，给家庭和社会造成巨大的经济负担。随着儿童睡眠呼吸障碍发病率的不断提高，代谢综合征、心脑血管疾病的患病人群呈年轻化趋势，目[24]前儿科领域对儿童睡眠呼吸障碍和代谢综合征的研究也越来越多。《儿童肥胖[25]报告》中数据显示：超重、肥胖儿童与正常体重儿童相比较发生高血压的风险分别高出3.3倍、3.9倍；发生高甘油三酯的风险分别是正常体重儿童的2.6倍和4.4倍；发生高密度脂蛋白胆固醇偏低的风险分别是正常体重儿童的3.2倍和5.8倍。肥胖儿童成年后发生糖尿病的风险是正常体重儿童的2.7倍，儿童期至成年期持续肥胖的人群发生糖尿病的风险是体重持续正常人群的4.3倍。儿童期至成年期持续肥胖的人群发生代谢综合征的风险是体重持续正常人群的9.5倍。4.2.3对儿童神经系统和心理的影响：睡眠在人类神经系统发育中起着重要的作用，学龄期是儿童大脑功能快速发育的时期，睡眠医学研究表明，良好的睡眠质量可以促进学龄儿童神经认知功能[26]的发育、减少相关行为问题的发生。睡眠包括快速动眼和慢动眼期，其中快速动眼期的睡眠可促进脑发育成熟，激活大脑皮层发育使其增厚，增加大脑神经网络功能促进大脑皮层接受感觉刺激，进行信息整合。大脑海马神经元对白天记忆的加工存储，可以促进学习和记忆能力，大脑的快速发育使脑功能逐步完善并形成分区，具有信息储存、处理、分类的能力，从而促进儿童创新能力和智力的发育。呼吸暂停、梦魇、夜惊等睡眠障碍性疾病多出现于快速动眼睡眠期中，使得快速动眼睡眠被剥夺，长期睡眠障碍会严重影响到婴幼儿的神经系统发育。儿童[27]的心理行为、气质和睡眠质量关系密切。一项研究显示儿童不同的气质类型和不良的睡眠习惯、睡眠环境及心理生理发育不成熟均可引起睡眠障碍，睡眠障碍儿童的人格特征和不良的心理素质产生的焦虑情绪也可影响睡眠。患有睡眠障碍64 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[28][29]的学龄儿童注意缺陷多动症的患病率明显高于正常儿童。Koshy等的一项研究显示肥胖儿童患注意力缺陷多动障碍的概率是正常儿童的5倍，说明儿童肥胖也是注意缺陷多动障碍的一个重要危险因素。睡眠障碍能间接导致儿童强烈的睡前紧张、社交退缩、自卑、抑郁或具有攻击性等心理障碍，使患儿感到痛苦从而[30]加重睡眠障碍。另外，相关研究报道睡眠呼吸暂停的患儿会有认知缺陷及精神障碍，包括学习困难、注意缺陷多动障碍和社交困难等。因此，良好的睡眠质量有助于儿童身心健康，发挥好奇心和求知欲，快速提高学习效率获取大量信息从而掌握新知识。4.2.4影响生长发育及免疫功能：众所周知，大脑在睡眠状态下的耗氧量明显减少，这样有利于脑细胞的新陈代谢，充足的睡眠有助于大脑细胞能量代谢、消除疲劳、恢复精力。儿童正处于生长发育期，机体内促进蛋白质合成代谢、骨骼的生长所必需的生长激素是脉冲式分泌的，在睡眠状态时达到较高的分泌，非快速动眼睡眠是促进生长、消除疲劳及恢复体力的主要方式。非快速动眼睡眠期间脑垂体的各种促激素分泌增多，特别是生长激素的分泌。儿童睡眠不足和睡眠质量受损可减慢生长激素合成代谢速率，使其分泌水平下降，阻碍了儿童的生长发育。此外，睡眠时下丘脑分泌多种促皮质激素调节人体的体液和细胞免疫，生长激素也参与机体免疫机制，睡眠障碍可导致免疫功能低下，使儿童体弱多病。研究显示OSAHS对儿童生长发育[31，32]有明显的影响。4.3肥胖儿童睡眠障碍的流行病学研究：4.3.1肥胖儿童睡眠障碍国内流行病学研究随着我国经济的快速发展，生活模式的改变，西式快餐的普及饮食结构的变化使儿童肥胖和超重的人数越来越多，《中国儿童肥胖报告》[25]显示，从1985年到2014年，我国7岁以上儿童肥胖率从0.5%已经增加到7.3%，超重率由2.1%增加至12.2%，如果不采取有效干预措施，按此速率到2030年将会达到28.0%，超重人数将达到4948万人。北京地区的一项对6-18岁肥胖儿童和睡眠障碍相关[33]症状调查显示发生率是38.7%,无锡市538例7～12岁肥胖儿童睡眠障碍发生[34][35]率为39.9%，高于谢庆玲等对南宁市3-14岁睡眠障碍合并肥胖发病率13.61%。研究显示，儿童OSAHS的发病率在3%-6%,从新生儿到青春期各个年龄65 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究段都有可能发病，2-8岁之间是高发年龄段，可能是由于这个年龄段儿童的腺样体和扁桃体的体积相对于气道直径最大，气道周围的淋巴组织在这一时期也增长显著。我国打鼾儿童的发病率在5.8%～20%、患有腺样体扁桃体肥大的肥胖儿童[36]发生睡眠呼吸暂停的危险是体重正常儿童的1.9倍。国内的研究报道高于国外报道的20%-25%，说明国内肥胖儿童睡眠障碍的问题更加突出。4.3.2肥胖儿童睡眠障碍国外流行病学研究近30年来，西方儿童肥胖的流行和严重程度日益加重。西方国家的观察到[37]的数据是肥胖占儿童人口的四分之一，而且，这个趋势似乎正在增加。从1980-2000年，美国超重儿童的患病率在6至11岁之间增加了一倍，在12至17[38,39]岁之间增加了两倍。在西班牙儿童和青少年肥胖的患病率为13.9％，超重为[40][41]12.4％。新加坡一项关于对肥胖儿童进行的流行病学调查显示，体重超出理想体重180％以上的儿童和体重正常儿童相比，OSAHS的发病率分别是13．3％[42]和0.7％，平均约2%，表明肥胖是OSAHS的危险因素。意大利的一项问卷调查发现，体块指数(BMI)大于和等于第90百分位数的儿童打鼾的发生率更高，此外，BMI大于第95百分位数的儿童比BMI小于第75百分位的儿童打鼾的几率高2.6倍。一项德国研究发现了类似的结果：肥胖儿童与BMI在75%或更低的同龄儿[43]童比较，打鼾的风险在4倍以上。有研究者评估打鼾的儿童体重更高，腰臀比[44]更高。肥胖儿童患OSAHS的风险更大，但各研究结果差异较大，流行率从13%到59%不等。流行率的差异受多种因素影响，包括不同种族、年龄和青春期状态[45]以及不同的诊断标准等，该疾病在美国黑人儿童中的发病率明显高于白人。呼[46]吸暂停–低通气指数可能与身体脂肪的分布相关性更大。4.4肥胖儿童睡眠障碍的治疗4.4.1培养良好的睡眠习惯：良好的睡眠习惯是睡眠质量的保证，婴幼儿期是睡眠习惯形成的关键期，许多睡眠障碍源于儿童早期不良的睡眠习惯。睡眠障碍的早期干预一般很少需要药物治疗。有针对性的对家长进行个体化的睡眠健康指导，培养儿童良好的睡眠习惯是目前的首选措施。通过对家长的睡眠卫生教育，给儿童营造合适的睡眠环境，培养有规律的作息习惯，帮助孩子形成良好睡眠卫生习惯，让儿童的就寝有安全和舒适感。电子娱乐设备不建议在卧室使用。目前较多研究文献为西方国家，制66 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究定的行为认知干预措施也适应于与之相适应的生活方式和价值观。关于小儿与父母分房与分床睡在我国也是近期才被关注的生活方式，午休在很多地方仍普遍。[47]目前缺乏对中西方睡眠健康文化差异的深入研究4.4.2控制体重：联合国儿童基金会和北京大学公共卫生学院于2017年5月联合发布的《中[25]国肥胖儿童报告》指出，肥胖一旦发生，很难逆转。因此，防治儿童肥胖必须以预防为主，尽早开始，定期进行体格检查，从母孕期就开始预防。建立“学校—家庭—社区”模式的防控网络，由社会参与政府主导。《报告》还针对儿童肥胖提出了很多政策性防控建议。目前，肥胖的干预措施集中在合理改善饮食结构和增加运动消耗。对肥胖儿童睡眠障碍的治疗主要是根据其病因进行干预。控制肥胖儿童体块指数是对睡眠障碍很好的物理疗法，对于正在生长发育的儿童来说［48］维持体块指数比减肥更适合孩子的身高增长。有研究显示，睡眠呼吸障碍儿童中72%的通过减肥可以使睡眠呼吸暂停指数下降到2以下。由此可见，控制体块指数有助于改善睡眠呼吸障碍和夜间睡眠打鼾。美国心脏病学会指出，对体[49]重超重的儿童应警惕睡眠呼吸障碍性疾病，通过控制体重、运动、加强肌肉力[50]量锻炼等可以明显减轻OSAHS的严重程度。4.4.3手术治疗和无创通气：目前，外科手术切除术是对扁桃体腺样增生或增殖体肥大（T＆A）所致的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的肥胖患儿最有效的治疗手段，手术能够直接缓解睡眠[51]呼吸障碍症状，间接改善因睡眠障碍引起的发育迟缓、认知、行为等相关问题，但有研究数据显示对于部分肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征T＆A术后会残余OSAS症状，主要影响因素有7岁以上肥胖儿童、术前高AHI值、哮喘等，因[52]诊断标准不同发病率也有很大的差异，伴有肥胖的OSAS患儿是T&A术后呼吸[53]并发症的高危因素，较正常的儿童在T&A术后肥胖儿童更易发生持续性OSAS，[54][55]影响生活质量。美国2012年新版《儿童OSAS诊治指南》指出对于具有极度扁桃体／腺样体肥大的肥胖儿童手术应权衡利弊和风险。儿童肥胖增加了OSAS的患病率,腺样体肥大和/或舌状扁桃体肥大、体块指数、脂肪沉积位置与其严重程度有关，因此减肥和控制体重是一线治疗的替代方案。无创通气治疗最常用的方法是口腔器具治疗和持续呼吸道正压通气(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)：主要适于有手术禁忌证，无腺样体和扁桃体肥大，扁桃体腺样增生或增殖体肥大术后持续OSAS以及保守治67 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究疗的患儿。研究数据显示经呼气末正压通气治疗后，患儿的睡眠呼吸障碍得到改［56］善，体块指数也随之下降。研究结果提示CPAP治疗在改善患儿神经行为方面[57]较其他治疗措施效果明显。生长发育迟缓的儿童经CPAP治疗呼吸暂停问题解决后，食欲增加，身高、体重开始快速增长，白天行为问题得以改善。根据识别和筛查出肥胖儿童中的OSAS患者，制定出个体化的综合干预措施是合理治疗的关键。临床医生多学科之间的相互协作有利于对这部分患者进行有效管理，从而提高患儿的生活质量。4.4.4心理治疗：消除造成失眠的可能诱因和不利于睡眠的相关因素，查明引起心理障碍的原因，给予患儿足够的心理疏导，帮助消除其精神压力，采取一些有助睡眠的方法放松身心，培养规律的睡眠习惯；消除肥胖儿童自卑和害怕受歧视的心理。减轻学龄儿童及青少年学习等方面的精神压力。4.4.5药物治疗：肥胖儿童睡眠障碍经过常规干预如果效果不佳时可针对不同睡眠障碍的病因进行药物治疗。白三烯受体调节剂：有研究显示，白三烯受体拮抗剂可以有效改善轻度OSAS儿童的腺样体肥大，从而缓解OSAS的症状改善睡眠障碍。但在用药期间要注意监测药物不良反应，如噩梦、攻击行为、失眠等。糖皮质激素局部治疗：肥大的腺样体组织内存在大量的GC受体和mRNA，鼻内用糖皮质激素后可与局部受体结合从而抑制淋巴细胞的活性，缓解鼻腔及鼻咽部的炎性反应，使腺样体组织缩小。2012年美国新版的《儿童睡眠呼吸暂停综合征诊治指南》中就新增了鼻内激素治疗，因此轻度OSAS儿童初期可通过局部糖皮质激素治疗作为另一种可替代的方法。其他药物：巴比妥类镇静催眠药物，常用巴比妥类、水合氯醛等。由于这类药物容易产生依赖性和耐受性,药物之间的相互影响较大，中等剂量即可抑制呼吸，现已逐渐被苯二氮卓类取代；笨二氮卓类镇静催眠药，此类药物口服吸收良好,因其治疗效果好，使用安全、对内脏毒性低,是目前治疗失眠的最常用药物；佐匹克隆，这类药物半衰期短，吸收迅速，不产生蓄积，后遗作用时间相对短，对第二天日间的精神状态影响甚微。68 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究4.4.6中医治疗：药物治疗：中医通过内服或外用从脾胃虚寒、心经积热、食积、胆虚、惊骇[58-60]恐惧、肝火等辨证论治治疗儿童睡眠障碍，疗效满意[61][62]非药物疗法：针灸、推拿等，因安全有效、无药物副反应、痛苦小、疗效显著等特点，受到了患儿及家长的青睐，因此中医药在治疗小儿睡眠障碍方向上有广阔的发展前景。综上所述，肥胖儿童睡眠障碍对身心都可造成不良后果，随着国家经济的改善，人们生活水平的提高，肥胖儿童越来越多，肥胖可引起睡眠障碍，人的一生中睡眠时间占了三分之一，良好的睡眠质量是人体达到生理、心理、社会感知度平衡的基础。关爱儿童睡眠健康，对处于快速生长发育期的儿童来说尤为重要。睡眠质量的好坏关系到孩子一生的健康。睡眠障碍同样可以加重肥胖的形成，两个不利因素可以相互转化和叠加从而危害儿童的身心健康。因此，儿科工作者应该重视肥胖儿童睡眠障碍的临床诊疗、研究进展以及健康教育和长期管理，进行早期干预从而更好的能从根源上寻找儿童肥胖和睡眠障碍的原因和治疗方法。69 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究参考文献[1]WhitakerBN,FisherPL,JambhekarS,etal.ImpactofDegreeofObesityonSleep,QualityofLife,andDepressioninYouth[J].JournalofPediatricHealthCare,2018,32(2):e37–e44.[2]JangM,BerllyD,Overweight,obesityandmetabolicsyndromeinadultsandchildreninSouthKorea：areviewoftheliterature[J]．ClinNursRes,2011,20(3):276-291[3]王小燕,刘志峰,金玉等，41例学龄儿童非酒精性脂肪性肝病代谢综合征分析，儿科药学杂志，2016，22（1）：20-22[4]KatzSL,MacLeanJE,BarrowmanN,etal.,Long-TermImpactofSleep-DisorderedBreathingonQualityofLifeinChildrenWithObesity[J].JClinSleepMed,2018,13(2):[5]WojnarJ,BrowerKJ,DoppR,etal.Sleepandbodymassindexindepressedchildrenandhealthycontrols[J].SleepMedicine,2010,11(3):295.[6]SeiceanA,RedlineS,SeiceanS,etal.Associationbetweenshortsleepinghoursandoverweightinadolescents:resultsfromaUSSuburbanHighSchoolsurvey[J].Sleep&breathing=Schlaf&Atmung,2007,11(4):285-93.[7]余巍,胡家鸿,李莉,等.儿童睡眠对体块指数影响的研究[J].广州医药,2006,37(3):74-76.[8]周芳,傅君芬,王春林,等.睡眠时间与肥胖儿童代谢综合征的关系[J].中华流行病学杂志,2010,31(4):455-458.[9]KohlerMJ,ThormaehlenS,KennedyJD,etal.Differencesintheassociationbetweenobesityandobstructivesleepapneaamongchildrenandadolescents.[J].JournalofClinicalSleepMedicineJcsmOfficialPublicationoftheAmericanAcademyofSleepMedicine,2009,5(6):506-511.[10]ArensR,MuzumdarH.Childhoodobesityandobstructivesleepapneasyndrome.[J].JournalofAppliedPhysiology,2010,108(2):436-444.[11]BonsignoreMR,LévyP,EckelJ.Sleep,sleep-disorderedbreathingandmetabolicconsequences.[J].EuropeanRespiratoryJournal,2009,34(1):243.[12]张明明,米杰,王琍,等.北京市412例儿童18年后血压纵向对照调查[J].中国循证儿科杂志,2006,1(3):187-192.[13]MeltzerLJ,JohnsonC,CrosetteJ,etal.PrevalenceofDiagnosedSleepDisordersinPediatricPrimaryCarePractices[J].Pediatrics,2010,125(6):e1410-8.[14]SansCO,WienbergP,HaagO,etal.[Comorbiditiesofsleep-disorderedbreathinginchildren][J].ActaOtorrinolaringolEsp,2010,61Suppl1(61Suppl1):26-32.[15]KimJ,HakimF,Kheirandish-GozalL,etal.InflammatoryPathwaysinChildrenwithInsufficientorDisorderedSleep[J].RespiratoryPhysiology&Neurobiology,2011,178(3):465.[16]CapdevilaOS,Kheirandish-GozalL,DayyatE,etal.Pediatricobstructivesleepapnea:complications,management,andlong-termoutcomes[J].ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety,2008,5(2):274.[17]Marcus,C.L.,Brooks,L.J.,Draper,K.A.,etal..(2012)DiagnosisandManagementofChildhoodObstructiveSleepApneaSyndrome.AmericanAcademyofPediatrics,130,70 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究e714-e755.https://doi.org/10.1542/peds.2012-1672[18]VarnessT,AllenDB,CarrelAL,etal.Childhoodobesityandmedicalneglect.[J].Pediatrics,2009,123(1):399-406.[19]邹朝春,梁黎,傅君芬,等.肥胖儿童及青少年脂代谢紊乱与早期血管病变的关系[J].中华儿科杂志,2010,48(6):413-417.[20]BerensonGS.Obesity--acriticalissueinpreventivecardiology:theBogalusaHeartStudy[J].PreventiveCardiology,2005,8(4):234-241.[21]NietoFJ,YoungTB,LindBK,etal.AssociationofSleep-DisorderedBreathing,SleepApnea,andHypertensioninaLargeCommunity-BasedStudy[J].Jama,2000,283(14):1829.[22]刘倩,刘维英,朱庆龄,等.学龄期肥胖儿童血尿酸水平及相关因素分析[J].临床儿科杂志,2013(9):842-844.[23]徐海泉.不同儿童肥胖干预措施的干预效果及其成本效益分析[D].中国疾病预防控制中心,2012.[24]SingerK,LumengCN.Theinitiationofmetabolicinflammationinchildhoodobesity[J].JournalofClinicalInvestigation,2017,127(1):65-73.[25]佚名.首部《中国儿童肥胖报告》发布[J].中华预防医学杂志,2017(6).[26]SadehA,GruberR,RavivA.Sleep,neurobehavioralfunctioning,andbehaviorproblemsinschool-agechildren.[J].ChildDev,2002,73(2):405.[26][27]OwensstivelyJ,FrankN,SmithA,etal.Childtemperament,parentingdisciplinestyle,anddaytimebehaviorinchildhoodsleepdisorders.[J].JournalofDevelopmental&BehavioralPediatricsJdbp,1997,18(5):314-321.[28]HuangYS,GuilleminaultC,LiHY,etal.Attention-deficit/hyperactivitydisorderwithobstructivesleepapnea:atreatmentoutcomestudy.[J].SleepMedicine,2007,8(1):18-30.[29]KoshyG,DelpishehA,BrabinB.P2-61ChildhoodobesityandparentalsmokingasriskfactorsforchildhoodADHDinLiverpoolchildren[J].AttentionDeficit&HyperactivityDisorders,2011,3(1):21-28.[30]常丽,王玉平,陈超,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿发生行为和注意力问题的可能性研究[J].中华全科医师杂志,2016,15(7):546-549.[31]BarA,TarasiukA,SegevY,etal.EffectofadenotonsillectomyongrowthandInsulin-Growth-Factor-1(IgF1)inchildrenwithobstructivesleepapneasyndrome[J].JournalofPediatrics,1999,135(1):76-80.[32]朱瑾,陈鑫,王海飞,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征病程因素对儿童生长发育异常程度的影响[J].浙江医学,2013(16):1481-1486.[33]曹玲,常丽,米杰.北京地区6～18岁肥胖儿童青少年睡眠障碍相关症状调查[J].中国实用儿科杂志,2007,22(7):509-512.[34]陈灏健,张锡莲,温大科.无锡市肥胖儿童睡眠障碍相关症状调查[J].中国学校卫生,2008,29(9):803-804.[35]谢庆玲,甄宏,谭颖,等.南宁市儿童睡眠呼吸障碍与超重和肥胖关系的调查[J].广西医学,2009,31(5):609-611.[36]XuZ,JiaqingA,YuchuanL,etal.Acase-controlstudyofobstructivesleepapnea-hypopneasyndromeinobeseandnonobesechinesechildren[J].Chest,2008,133(3):684.[37]GozalD,Kheirandish-GozalL.Theobesityepidemicanddisorderedsleepduringchildhood71 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究andadolescence[J].AdolescentMedicineStateoftheArtReviews,2010,21(3):480.[38]BhattacharjeeR,KimJ,Kheirandish-GozalL,etal.Obesityandobstructivesleepapneasyndromeinchildren:ataleofinflammatorycascades[J].PediatricPulmonology,2011,46(4):313–323.[39]ArensR,MuzumdarH.Childhoodobesityandobstructivesleepapneasyndrome.[J].JournalofAppliedPhysiology,2010,108(2):436-44.[40]SerraML,RibasBL,ArancetaBJ,etal.[ChildhoodandadolescentobesityinSpain.ResultsoftheenKidstudy(1998-2000)].[J].MedClin,2003,121(19):725-732.[41]ChayOM,GohA,AbisheganadenJ,etal.ObstructivesleepapneasyndromeinobeseSingaporechildren.[J].PediatricPulmonology,2000,29(4):284.[42]CorboGM,ForastiereF,AgabitiN,etal.Snoringin9-to15-year-oldchildren:riskfactorsandclinicalrelevance.[J].Pediatrics,2001,108(5):1149-54.[43]UrschitzMS,GuentherA,EitnerS,etal.Riskfactorsandnaturalhistoryofhabitualsnoring[J].Chest,2004,126(3):790.[44]Sanchez-ArmengolA,Fuentes-PraderaM,Capote-GilF,etal.Sleep-relatedbreathingdisordersinadolescentsaged12to16years:clinicalandpolygraphicfindings.[J].Chest,2001,119(5):1393-400.[45]Verhulst,S.L.,Schrauwen,N.,Haentjens,D.,etal.Sleep-DisorderedBreathinginOverweightandObeseChildrenandAdolescents:Prevalence,CharacteristicsandtheRoleofFatDistribution.[J].ArchivesofDiseaseinChildhood,2007,92(3),205-208.[46]TamayZ,AkcayA,KilicG,etal.Arephysiciansawareofobstructivesleepapneainchildren?[J].SleepMedicine,2006,7(7):580-584.[47]MindellJA,BartleA,AhnY,etal.Sleepeducationinpediatricresidencyprograms:across-culturallook[J].BMCResearchNotes,6,1(2013-04-03),2013,6(1):1-5.[48]VerhulstSL,FranckxH,GaalLV,etal.TheEffectofWeightLossonSleep-disorderedBreathinginObeseTeenagers[J].Obesity,2009,17(6):1178–1183.[49]DanielsSR,ArnettDK,EckelRH,etal.Overweightinchildrenandadolescents:pathophysiology,consequences,prevention,andtreatment[J].Circulation,2005,111(15):1999.[50]KlineCE,CrowleyEP,EwingGB,etal.Theeffectofexercisetrainingonobstructivesleepapneaandsleepquality:arandomizedcontrolledtrial.[J].Sleep,2011,34(12):1631-40.[51]ChervinRD,RuzickaDL,GiordaniBJ,etal.Sleep-disorderedbreathing,behavior,andcognitioninchildrenbeforeandafteradenotonsillectomy[J].Pediatrics,2006,117(4):e769.[52]BhattacharjeeR,KheirandishgozalL,SpruytK,etal.Adenotonsillectomyoutcomesintreatmentofobstructivesleepapneainchildren:amulticenterretrospectivestudy.[J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2010,182(5):676-83.[53]FungE,CaveD,WitmansM,etal.Postoperativerespiratorycomplicationsandrecoveryinobesechildrenfollowingadenotonsillectomyforsleep-disorderedbreathing:acase-controlstudy[J].OtolaryngolHeadNeckSurg.2010,142(6):898-905.[54]YeJ,LiuH,ZhangGH,etal.Outcomeofadenotonsillectomyforobstructivesleepapneasyndromeinchildren.[J].AnnalsofOtologyRhinology&Laryngology,2010,119(8):506-513.72 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究[55]MarcusCL，BrooksLJ，DraperKA，eta1．Diagnosisandmanagementofchildhoodobstructivesleepapneasyndrome[J]．Pediatrics，2012，130(3)：576—584[56]BolligSM.EncouragingCPAPadherence:itiseveryone'sjob.[J].RespiratoryCare,2010,55(9):1230-9.[57]TalebiM,TabatabayeKR,VahediE.ApplicationofCognitive-BehavioralTherapyinObstructiveSleepApnea:ComparisonofCombinedTreatment,andCPAPTherapyonExecutiveFunctionsoftheBrain[J].Sleep&Hypnosis,2017,20(3).[58]钟闻燕,易阳.儿童睡眠呼吸障碍的药物治疗探讨[J].吉林医学,2014(31):7032-7033.[59]王莹,孙丽平.中医药治疗小儿夜啼心脾积热型经验分析[J].中国中西医结合儿科学,2015,7(5):500-501.[60]卿璐芝,高志云,刘瑜,等.高修安主任医师根据“胃不和则卧不安”论治小儿睡眠障碍经验[J].中医儿科杂志,2015(6):5-7.[61]赖淑贵,吴强,陈兰芳,等.针刺头穴配合耳穴贴压治疗脑病患儿睡眠障碍临床观察[J].中国针灸,2015,35(7):647-650.[62]石元哲,李娜,祁小非,等.王道全辨证推拿治疗小儿夜啼经验[J].实用中医药杂志,2015(9):857-858.73 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究附件一：兰州地区6-12岁儿童睡眠状况的相关研究问卷（家长问卷）孩子姓名{A1}__________性别{A2}__年龄{A3}__岁__月出生体重{A4}##.#Kg个人情况1．孩子现在身高{B1}###.##cm体重{B2}##.#Kg2．分娩情况{B2}：#①早产（比预产期提前3周以上）②足月产（预产期前后2周内）③过期产（比预产期推迟2周以上）3．分娩方式{B3}：#①顺产②产钳③剖宫产4.您的孩子在出生后是{B4}：#①母乳喂养②人工喂养③混合喂养，睡眠和日间活动情况（最近12个月中您的孩子未患疾病的情况下是否会在睡眠时出现以下表现?）5．打呼噜{B5}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周6．喉头硬噎{B6}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周7．睡眠中呼吸暂停{B7}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周8．睡眠中辗转不安{B8}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周9．用口呼吸{B9}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周10．脸色发青{B10}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周11．睡眠中多汗{B11}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周12．睡眠时有肢体抽动{B12}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周13．睡眠时磨牙{B13}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周14．睡眠时说梦话{B14}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周15．睡眠时梦游{B15}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周16夜间尿床{B16}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周17．不明原因觉醒或憋醒{B17}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周18．白天睡得多，夜间清醒{B18}:#74 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周19．入睡过早，甚至傍晚入睡{B19}:#①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周20睡眠中轻微刺激即惊醒{B20}:#.①无②.偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周21睡眠中出现尖叫哭喊{B21}:#.①无②偶尔③.l一3次/周④.4一5次/周⑤.多于5次/周就寝习惯：1、您孩子的睡眠环境如何{C1}?#①与家长同睡一床②.与家长同室分床③单独睡一室2、您的孩子在睡眠时是否呈弓背颈部后仰的姿势{C2}?#①无②偶尔③经常3、孩子目前睡眠是否有规律{C3}?#①否②是4、孩子目前是否有午睡习惯{C4}?#①否②是5、孩子白天活动情况{C5}?#①文静少动②活泼③很兴奋孩子白天是否容易哭吵或发脾气{C51}?#①否②是孩子目前是否有业余学习{C52}?#①否②有(弹钢琴、图、跳舞、计算机、英语、其他)，每周共_次，每周共_小时。孩子目前业余时间的作业{C53}?#①无②有平均每天需要做{C54}：##小时作业6、最近12个月中，你的孩子不生病时，白天坐汽车上超过15分钟或上课时，他是否会睡着{C6}?#①没有②偶尔③经常7、变换睡眠地点{C7}：#①不②偶尔③经常8、居室安静情况{C8}：#①安静②较安静③吵闹9、儿童卧室里放有电视{C9}：#①否②是10、儿童卧室通风{C10}：#①不②偶尔③经常11、儿童床旁是否摆放玩具或熟悉的物品{C11}：#①否②是12、白天睡眠就寝时刻是否基本固定{C12}：#①否②是觉醒时刻是否基本固定{C121}：#①否②是75 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究一般白天睡眠持续时间{C122}：#小时13、夜间睡眠就寝时刻是否基本固定{C13}：#①否②是一般晚上就寝时间{C131}：##时##分一般夜间睡眠持续时间{C132}：##时##分14、孩子通常早晨醒来的时间是否基本固定{C14}：#①否②是一般早晨醒来时间{C141}：##时##分是自己醒来还是父母唤醒{C142}：#①是自己醒来②父母唤醒15、夜间睡前30分钟看紧张电视或玩电脑{C15}：#①没有②偶尔③经常16、夜间睡前30分钟做有奔跑或跳跃活动的游戏、嬉戏、打闹{C16}：#①没有②偶尔③经常17、夜间睡前洗澡{C17}：#①没有②偶尔③经常18、夜间入睡前的情绪{C18}：#①平静入睡②哭闹入睡19、夜间睡前对下列安慰物的需求{C19}：#①不需要②需要20、卧室的光线{C20}：#①亮②半暗③暗21、夜间入睡所需的平均时间{C21}：#①5一15分钟②15一30分钟③30分钟以上儿童疾病史1、蛔虫病{D1}：#①无②有过敏史{D11}：#①无②有慢性疾病(肺结核、营养不良、心、肾、肝等疾病){D12}：#①无②有患何种疾病_2、该儿童近12个月患病情况(若无请填0)感冒{D21}：#次患支气管炎{D22}：#次扁桃腺炎{D23}：#次中耳炎{D24}：#次肺炎{D25}：#次食物过敏{D26}：#次胃食道返流{D27}：#次3、孩子是否诊断过扁桃体或腺样体肥大{D3}：#①否②是是否曾作过扁桃体或腺样体手术{D31}：#①否②是4、您的孩子是否出现过喘鸣(喘鸣是由肺部发出的一种呼气时哨样的声音){D4}?#①否②是如果有，最近12月是否发生过{D41}?#①否②是5、您的孩子是否曾经在医院被医生诊断有以下疾病{D51}?#①哮喘②否③是如果是，请选出诊断时年龄{D52}?#①1岁以内②1一2岁③2一3岁④3岁以上如果是，您的孩子是否因为哮喘而住院治疗{D53}?#①否②是76 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究过敏性鼻炎(鼻窦炎){D54}?#①否②是如果是，请填出诊断时年龄{D55}?#①1岁以内②1一2岁③2一3岁④.3岁以上用药情况您的孩子是否使用过以下止喘药物?(请勾出使用过的药品名称){E1}?#①否②是(喘乐宁，博利康尼，止喘灵，爱喘乐，氨茶碱，必可酮，普米克)其他止喘药品如果用药，你的孩子从几岁开始用药?{E2}?#_岁在最近1年中，您的孩子应用此种药物几次{E3}?#①没用过②14一12次③少于4次④超过12次家庭人文居住环境1、家庭居住地点{F1}：#①交通主干道附近或繁华市区②一般市区③郊区家庭住房面积{F11}：#_____平方米；是否睡觉有单独的卧室{F12}：#①否②是2、家庭类型{F2}：#①核心家庭(父母及孩子)②直系家庭(祖父母、父母及孩子)③联合家庭(祖父母、父母、父母的兄弟姐妹及孩子)④单亲家庭3、父母亲关系{F3}：#①融洽②离异③其它4、家庭教育孩子态度{F4}：#①一致②偶尔不一致③多数不一致5、家庭的教育方式{F5}：#①说服教育②管教严厉③顺其自然6、您是否观察过您孩子的睡眠情况{F6}：#①否②偶尔③经常7、您觉得您的孩子每天应该睡多长时间{F7}：#_小时8、您觉得您的孩子是否存在一定的睡眠问题{F8}：#①否②是9、儿童看护人变换情况{F9}：#①不变②偶尔变换③经常变换10、儿童主要看护人{F10}：#①父母②外或祖父母③保姆④其他11、最近是否意外事件发生（如：迁居，转学，与抚养人分离或生病，住院等）{F11}：#①否②是孩子父母亲情况1、父亲：年龄{G11}：##岁体重{G12}##.#Kg身高{G13}##.#cmBMI{G14}##.肥胖度{G15}##.度母亲：年龄{G16}：##岁体重{G17}##.#Kg身高{G18}##.#cmBMI{G19}##.肥胖度{G10}##.度2、父亲职业{G21}：#①专家或干部②脑力③技术型体力④非技术型体力⑤无业母亲职业{G22}：#①专家或干部②脑力③技术型体力④非技术型体力⑤无业3、父亲最高学历{G31}：#①本科及以上②大专中专或高中毕业③初中毕业④小学毕业及以下母亲最高学历{G32}：#①本科及以上②大专中专或高中毕业③初中毕业④小学毕业及以下4、父亲每晚就寝时间{G41}：##_点父亲每天总睡眠时间{G42}：##小时77 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究父亲以前是否在夜间睡眠中出现下述情况{G43}：①磨牙②说梦话③打呼④尿床⑤梦游⑥呼吸暂停5、母亲每晚就寝时间{G51}：##_点母亲每天总睡眠时间{G52}：##小时母亲以前是否在夜间睡眠中出现下述情况{G53}：①磨牙②说梦话③打呼④尿床⑤梦游⑥呼吸暂停6、父亲情绪状况{G6}：#①好②一般③焦虑或抑郁④躁狂情绪卧7、母亲情绪状况{G7}：#①好②一般③焦虑或抑郁④躁狂情绪卧8、母亲在怀孕及产后期间是否常有情绪低落现象{G8}：①否②是五、吸烟及其他情况1、母亲在怀孕期间是否吸烟{H1}？#①否②是2、孩子的母亲在怀孕期间是否经常被动吸烟(即旁人吸烟){H1}？①否②是3、出生后，孩子是否经常被动吸烟{H1}？#①否②是78 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究附件二：伦理委员会批准函79 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究附件三：知情同意书80 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究81 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究在学期间的研究成果一、发表论文1.Xin-HuaYe,HongChen,QinYu,Qing-LingZhu,Cai-XiaAn，CorrelationofLiverXreceptorandabnormalmetabolisminschool-agechildrenwithobesity.IntJClinExpPathol2017;10(3):3361-3368（SCI）2.Xin-HuaYe,HongChen,QinYu,Qing-LingZhu，LiverXReceptorGeneExpressionisEnhancedinChildrenwithObstructiveSleepApneaHyperpnoeaSyndromeandCyclooxygenase-2(COX-2)isCorrelatedwithSeverityofObstructiveSleepApnea-HypopneaSyndrome(OSAHS),MedSciMonit,2017;23:3261-3268.（SCI）3.叶新华，陈虹，席莉华，原新慧，张晓宇，张燕，兰州市2-7岁儿童睡眠状况及影响因素分析，《中国公共卫生》，2013,29（1）100-103.4.叶新华，陈虹，原新慧，兰州市小学生睡眠状况调查及相关因素，《兰州大学学报》，2013,39（1）,40-42.5.叶新华，陈虹，张倩，王璐，康曦光，注意力缺陷多动障碍儿童认知水平及均衡性分析，《兰州大学学报》，2016,46（2）,45-49二、参与课题1.2011年12月主持完成《诺如病毒暴发的预测与控制研究》并通过甘肃省科技厅的成果鉴定，2012年获得甘肃医学科技二等奖和甘肃省科技进步三等奖。(排名第一)2．2013年主持完成《婴幼儿诺如病毒腹泻的分子流行病学研究》的课题鉴定，2014年获甘肃医学科技二等奖。(排名第一)3．2014年以排名第二参与完成《肝X受体与肥胖儿童睡眠障碍的相关性研究》的成果登记，2016年获得甘肃医学科技二等奖。(排名第二)4．2013年主持完成《兰州市儿童睡眠障碍相关因素及干预措施的研究》甘肃省科技厅的成果鉴定。(排名第一)5.2015年在研项目《甘肃东乡族和兰州市区汉族小学生铁缺乏与缺铁性贫血的对照研究及相关因素分析》,甘肃省卫生行业计划项目。(排名第二)6.2013年主持完成《儿童注意力缺陷多动障碍的相关因素及综合干预研究》，兰州大学第一医院院内基金项目。(排名第一)82 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究致谢首先感谢我的导师余勤教授，老师百忙之中给予我耐心、细致的指导。老师严谨的科研态度,精湛的医术、渊博的专业学识使我受益匪浅,也让我对科研及临床有了深刻的认识和提高。在此,谨向余勤老师表示衷心的感谢和诚挚的敬意！感谢陈虹教授，在读博士期间的对我不断的鼓励和悉心指导。不仅在学业上精心指导督促我不断进步，同时还在思想、生活上给予我无微不至的关怀，使我放下包袱努力学习，最终完成博士学业！老师的涵养和豁达是我学习的榜样！感谢兰州大学第一医院研究生科各位老师热心细致的工作，才是我在边工作边学习中顺利完成博士期间的学业！感谢兰州大学第一医院儿童保健中心全体工作人员在本课题的流调、临床检查、病历收集、数据汇总等工作中的全心付出和对研究患儿的热情服务！这个大家庭是我努力学习和工作的港湾！感谢学妹朱庆玲和刘倩在临床实验中的无私奉献和数据汇总过程中的辛勤劳动!感谢兰州大学第一医院睡眠中心的张佳宾老师在本课题儿童睡眠监测过程中的工作支持和对本专业理论给予的无私帮助和指导!感谢兰州大学第一医院检验科的全体工作人员给予本课题临床检验部分的支持!感谢在读博士期间给予我支持和帮助的亲朋好友！感谢本研究入组儿童家长的配合和理解！最后,谨以此文献给我深爱的家人，是你们的支持、理解和爱心让我克服困难，走到了最后，完成了博士学业。有你们真好！83 兰州大学博士研究生学位论文肥胖儿童睡眠障碍的流行病学及实验研究缩略词表英文缩写英文名称中文名称ASTaspartateaminotransferase天冬氨酸氨基转移酶ALTalanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶BMIbodymassindex体块指数CVDcardiovasculardisease心血管疾病CHOLcholesterol胆固醇CETPcholesterolestertransferprotein胆固醇酯转运蛋白CEcholesterolester胆固醇酯CADcoronaryarterydisease冠状动脉疾病COX-2cyclooxygenase-2环氧化酶-2FFAfattyacid脂肪酸GGTglutamyltranspeptidase谷氨酰转肽酶GLUglucose葡萄糖HDL-Chigh-densitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇HDLhighdensitylipoprotein高密度脂蛋白IDLintermediatedensitylipoprotein中间密度脂蛋白IRinsulinresistance胰岛素抵抗ICSDinternationalclas-sificationofsleepdisorders国际睡眠障碍分类LDL-Clow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇LXRsliverXreceptors肝X受体LDLlowdensitylipoprotein低密度脂蛋白LCATlecithincholesterolacyltransferase卵磷脂胆固醇酰基转移酶MSMetabolicsyndrome代谢综合征NHISTheNationalHealthInterviewSurvey全国健康访谈调查OSAHSObstructivesleepapneahypopneasyndrome阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征RXRretinoidXreceptorLXR二聚体伴侣RT-PCRrealtimefluorescencequantitativePCR实时荧光定量PCRSREBPsterolregulatoryelement-bindingprotein固醇调节原件结合蛋白TGtriglyceride甘油三酯TCtotalcholesterol总胆固醇VLDLverylow-densitylipoprotein超低密度脂蛋白WHtRwaist-to-heightratio腹围身高比值84
此文档下载收益归作者所有
