平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究

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中图分类号密级公开ＵＤＣ学号Ｓ１３５３０２湖如中度禱大学ＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ损±导恆巧文ＭＡＳＴＥＲＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ（中医师承硕去研究生）平心忘忧胶囊治疗冠病合并抑郁症的临床研究ＣｌｉｎｉｃａｌｓＵｉｄｙｏｆＰｉｎｇｘｉｎｗａｎｇｙｏｕｃａｐｓｕｌｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ研究生妓為：王晓樣指导教师挺名、职称：胡思荣教授申请学位：专业学位学科（专业）名称；中医内科学研究方向；血管疾病学位类型：专业学位型湖北中医药大学二〇－五年十月二十六曰－ｉ 湖化中匿药大学学位论文原创性声明本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了论文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均氏在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：／＾曰沪年月７Ｊ关于学位论文使巧授权的声明本人完全Ｔ解满北中医巧大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保霞学住论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可Ｌ乂公布学位论文的全部或譯食巧容，可从采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可１＾乂根据国家或湖北省有关部口的规定送交学位论文。同意《中国优研秀博硕壬论文全文数据库出版章程》的内容。同意授权中国科学技术信息究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。’（保密论文在解密后遵守此规定）＂目论文作者签名导师签《：月心 目录中文摘要.....................................................I英文摘要.....................................................III前言.......................................................1第一章冠心病合并抑郁症研究................................31发病研究............................................31.1冠心病对抑郁症的影响................................31.2抑郁症对冠心病的影响................................42冠心病合并抑郁症患者临床特点........................43冠心病合并抑郁症的中医理论研究......................53.1生理上中医心与神的关系..............................63.2病理上中医心与神的关系..............................74冠心病合并抑郁症的治疗..............................74.1西医治疗............................................74.2中医治疗............................................9第二章平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症临床研究...........101临床资料...........................................101.1病例来源...........................................101.2病例选择标准.......................................102方法...............................................112.1分组方法...........................................112.2治疗方法...........................................11 2.3观察指标...........................................122.4统计方法...........................................122.5疗效判定标准.......................................122.6安全性评价标准.....................................122.7不良事件轻重程度判断标准...........................123结果...............................................133.1一般资料情况......................................133.2一般资料比较.......................................133.3临床疗效比较.......................................143.4安全性检测.........................................16第三章讨论...............................................181临床疗效方面.......................................182生物学指标及作用机理方面...........................193安全性方面.........................................194药物组方方面.......................................194.1平心忘忧胶囊组方原理的探讨.........................204.2平心忘忧胶囊部分药物的现代药理研究.................21结语........................................................22参考文献：..................................................23附录：......................................................26致谢：......................................................36 中文摘要目的：观察平心忘忧胶囊对冠心病合并抑郁症的临床治疗效果、评价其安全性，探索中医药治疗冠心病合并抑郁症的机制和有效方法。方法：1.在襄阳市中医医院心病科或胡思荣专家门诊就治的患者中，选取确诊为冠心病合并抑郁症的患者63例，采用随机，对照，双盲法分为两组，试验组32例，对照组31例。在冠心病规范二级预防治疗基础上，试验组：口服平心忘忧胶囊（批准文号:鄂药制字（2001）第HI03-085号，湖北省襄阳市中医医院制剂室生产)，每次10粒，每天3次，早中饭后，晚上睡前服用；对照组：口服盐酸氟西汀胶囊（百忧解，礼来苏州制药有限公司，国药准字J20080016），20mg/次，1次/日，早晨饭后服。3月为一个疗程，1个疗程后统计疗效。随访1个月。2.观察两组患者治疗前后的临床症状、体征，填写症状积分量化表、HAMD量表、HAMA量表。3.观测两组患者治疗前后的血清5-羟色胺、血清NE、血常规、肝功能、肾功能、心电图等指标，对两组治疗前后上述指标的变化情况进行比较，对治疗效果和安全性方面进行评价。4.统计学处理：对所收集资料数据采用SPSS13.0统计软件进行处理分析，计数资料采用秩和检验分析，计量资料采用t检验，组间比较采用2x检验。结果：1.从临床心绞痛治疗效果来看，试验组87.5％的患者心绞痛的症状能得到缓解，对照组为77.4％，显示出中药干预组在缓解心绞痛方面优于西药组；两组相比有显著统计学意义(P<0.05)。2.在患者临床症状的改善以及降低临床症状积分方面，试验组明显优于对照组，二者比较有显著统计学意义(P<0.05)。I 3.对HAMD量表、HAMA量表治疗前后评分影响方面，试验组与对照组对HAMD量表评分值均有改善，但两组改善程度相当；试验组与对照组对HAMA量表评分值均有改善，试验组改善程度显著优于对照组(P<0.01)。4.在心电图改善方面，试验组总有效率81.2%，对照组总有效率71%，显示实验组在改善心电图方面优于对照组，P<0.01，有显著差异。5.在血清5-HT、NE治疗前后变化方面，中药干预组有升高，西药组治疗前后无明显变化，两组相比有显著统计学意义(P<0.05)。结论：以清心豁痰，疏肝清热，兼以宁心定志为主要功效的平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的疗效确切，可显著改善患者临床症状及减轻心绞痛程度，并可升高患者5-HT及NE水平，与对照组比较有明显优势。临床应用无明显副作用，患者依从性高，具备较高的推广价值。关键词：冠心病；抑郁症；中医药疗法；临床研究；平心忘忧胶囊II ClinicalstudyofPingxinwangyoucapsuleintreatmentofcoronaryheartdiseasepatientswithdepressionAbstractSpeciality:ChineseMedicineSpecialtyAuthor:WangXiaodiSupervisor:HuSirongPurpose:ObservationoftheclinicalefficacyandsafetyofPingxinwangyoucapsuleinthetreatmentofcoronaryheartdiseasepatientswithdepression,andtoexploreeffectivewaysoftraditionalChinesemedicineinthetreatmentofcoronaryheartdiseasepatientswithdepression.Method:1.SelectedinXiangyangCityHospitaloftraditionalChinesemedicine,orHuSirongexpertoutpatienttreatmentofpatients,63casesdiagnosedascoronaryheartdiseaseanddepression,theuseofrandomized,controlled,doubleblindmethodwasdividedintotwogroups,32casesinexperimentalgroup,31casesinthecontrolgroup.Incoronaryheartdisease(CHD)regularsecondarypreventiontherapy,theexperimentalgroup:oralPingxinwangyoucapsule(approvalnumber:Hubeipharmaceuticalword(2001)theHI03-085number,HubeiProvinceXiangyangCityHospitaloftraditionalIII Chinesemedicinepreparationroomproduction),10pillseachtime,threetimesaday,afterbreakfastandlunch,andatbedtime;controlgroup:oraladministrationoffluoxetinehydrochloridecapsules(Prozac,LillySuzhouPharmaceuticalCo.,Ltd.,thecountrymedicineaccuratewordJ20080016),20mg,1times/day,takemedicineafterbreakfast.3monthsforacourseoftreatment,Statisticaleffectsafter1courses.Followupfor1months.2.Theclinicalsymptomsandsignsofthetwogroupswereobservedbeforeandaftertreatment.Thesymptomsandsignswerefilledinthesymptomscore,HAMDscaleandHAMAscale.3.Serum5-HT,NE,bloodroutinetest,liverfunction,kidneyfunction,electrocardiogramindexesbeforeandaftertreatmentofthetwogroupswereobservedandwerecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment,theindexesofchange,makeefficacyandsafetywereevaluated.4.Statisticalanalysis:statisticalanalysisusingSPSS13.0statisticalsoftwareforanalysis,countdatausingranksumtestanalysis,measurementdatausingttest,comparisonbetweengroups2usingxtest.Result：1.Fromtheclinicalefficacyofangina,Chinesemedicineinterventiongroup87.5%,westernmedicinegroup77.4%ofpatientsIV withchestpain,chesttightness,symptomscanberelieved,showthattheChinesemedicineinterventiongroupisbetterthanthewesternmedicinegroup;thetwogroupcomparedwithsignificantstatisticalsignificance(P<0.05).2.Inpatientswithclinicalsymptomsimprovementandreducetheclinicalsymptomsscore,thetestgroupwassignificantlybetterthanthecontrolgroup,thetwowerestatisticallysignificant(P<0.05).3.TheHAMDscale,HAMAscalescorechanges,thetraditionalChinesemedicineinterventiongroupandthewesternmedicinegroupHAMDscalescoreswereimproved,buttheimprovementofHAMAscoreintheinterventiongroupwasbetterthanthatinthewesternmedicinegroup.4.InECGimprovement,thetotaleffectiveratewas81.2%intheexperimentalgroupand71%inthecontrolgroup.TheexperimentalgroupwassuperiortothecontrolgroupinimprovingtheECG,P<0.01，Significantdifferencesexist.5.5-HTandNEweresignificantlyhigherintheinterventiongroupthaninthetraditionalChinesemedicine,thewesternmedicinegrouphadnoobviouschangebeforeandaftertreatment,thetwogroupshadsignificantdifference(P<0.05).Conclusion:V Qingxinhuotan,Shuganqingre,andNingxindingzhimainlytheeffectofPingxinwangyoucapsulesinthetreatmentofcoronaryheartdiseasepatientswithdepressioncurativeeffectfor,significantimprovementinpatientswithclinicalsymptomsandcanbeelevatedinpatientswith5-HTandNElevels,andcomparedwithcontrolgroup,theobviousadvantage.Clinicalapplicationhasnoobvioussideeffect,thepatientcomplianceishigh,hasthehighpromotionvalue.Keywords:coronaryheartdisease;depression;TCMtherapy;clinicalresearch;PingxinwangyoucapsuleVI 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称5-HT5-hydroxytryptamine5-羟色胺HAMAHamiltonratingscale汉密尔顿焦虑量表foranxietyHAMDHamiltonratingscale汉密尔顿抑郁量表fordepressionNENorepinephrine去甲肾上腺素SSRIsSelectiveserontonin选择性5-羟色胺再提reuptakeinhibitors取抑制剂VII 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究前言冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称“冠心病”，是冠状动脉血管出现动脉粥样硬化，从而引起冠状动脉管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧甚至坏死而引发一系列相关症状的一种心脏疾患，为现代社会的常见病，多发病。抑郁症属于情感性精神障碍之一，其临床表现为兴趣及愉快感丧失、显著而持久的情绪低落、疲劳感明显等。随着社会环境及生活方式的改变，生活及工作的节奏变快，两者的发病率均逐渐增高。近些年来，通过大量临床实践及试验研究，发现许多冠心病患者同时存在心境或情感障碍，即冠心病同时合并抑郁症。进一步研究发现，两者有着密切的关系：冠心病与抑郁症可互相影响，互相促进，前者会增加后者的复发率及自杀率；后者会增加前者心血管事件的死亡率，影响冠心病患者的预后。现代研究认为，抑郁症是除传统的冠心病危险因素外，另一独立的危险因素，且影响程度相同，对冠心病的起病、进展及预后有重要的影响。对冠心病合并抑郁症的西医治疗，一般是分别对这两种疾病同时治疗，其中抗抑郁治疗一般通过抗抑郁药物、心理社会干预、运动疗法等综合治疗。但西医抗抑郁药物中，许多存在对心血管系统不同程度的不良反应，且易成瘾，患者耐受性、依从性均较差，使得疾病迁延不愈。冠心病属于祖国医学“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范畴，历代医家多有论述，其病机为本虚标实，虚实夹杂，虚者多见气虚、阳虚、阴虚、血虚，尤以气虚、阳虚多见；实者不外气滞、寒凝、痰浊、血瘀，并可交互为患，其中又以血瘀、痰浊多见。“抑郁症”一般归属中医“郁证”、“癫证”、“脏躁”、“百合病”等范畴。其病机多为气机郁滞导致肝失疏泄，脾失健运，心失所养，脏腑阴阳气血失调。病位在肝、心，可涉及脾、肾。初起属实，日久属虚或见虚实夹杂。发病初期主要表现为气滞，常常兼见血瘀、痰结、化火、食滞等；病程日久，则常由实致虚，根据其损耗气血阴阳的不同以及影响的脏腑，而形成相应的脏腑亏虚的病变。《素问·灵兰秘典论》曰：“心者，君主之官也，神明出焉”，即“心主神明”，强调1 湖北中医药大学2016届硕士论文了以心为主导的五脏整体观，如果长期情志不畅，可导致心神失养，神明无主，就会出现精神方面、行为方面的异常，其他脏腑进而受到影响，变生他病。中医传统理论表明冠心病与抑郁症之间存在密切联系，可通过中医整体观念，将冠心病合并抑郁症作为一个整体病症进行辨证论治，达到全方位、多靶点、多层次的治疗效果，故越来越多的医家开始探讨运用中医的理法方药去解决这一难题。胡思荣老师为全国第五批名老中医师带徒指导老师，湖北中医名师及湖北省知名中医，长期从事中医药研究，尤其是对郁证的中医治疗，积累了丰富的临床经验，其自制中成药平心忘忧胶囊治疗抑郁症患者，临床疗效显著。本研究选取63例冠心病合并抑郁症患者，采用平心忘忧胶囊治疗与西药干预随机对照，进行临床观察，探讨中医治疗冠心病合并抑郁症的机制及途径，并拓展平心忘忧胶囊临床应用范围。2 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究第一章冠心病合并抑郁症研究冠心病是临床常见病、多发病，在许多发达国家排在死亡原因的第一位。抑郁症的发病率亦呈逐年上升的趋势。故临床二者常同时存在于同一患者，即冠心病合并抑郁症患者。近年来，随着对冠心病抑郁症的研究逐渐深入，对其有了许多新的认识。冠心病与抑郁症可互相影响，互相促进，前者会增加后者的复发率及自杀率；后者会增加前者心血管事件的死亡【1】率，影响其预后。关于两者之间的关系，Mosovich等总结为以下三点：①冠心病可导致抑郁症发生;②抑郁症可导致冠心病发生;③冠心病和抑郁症具有共同的发病原因和机制。目前，冠心病合并抑郁症的内在机理及相关治疗逐渐成为中西医研究的热点，现将相关研究总结如下：1发病研究1.1冠心病对抑郁症的影响【2】【3】黄佐等报道冠心病病人中24%有抑郁症状。雍生满等报道住院【4】冠心病患者抑郁症状发生率为32.9%。龚绍麟曾研究显示，住院冠心病患者抑郁症发病率高达51%。均明显高于一般人群4%～7%的发病率。国外【5】研究发现，冠心病可引发抑郁症，在发作过不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞的患者中，以及曾接受过冠脉搭桥术、冠脉成形术治疗的患者中，其重度抑郁症的发病率达12-20％，比普通人群增高2倍。通过研究冠心病患者的心理状态，发现存在焦虑、抑郁表现的有相当高的比例。尤其是多次发生过胸痛、胸闷、甚至濒死感等典型心绞痛发作症状的患者，常常产生一种恐惧心理，随时担心病情的发作，担心一旦病情加重，抢救不及时导致死亡。特别在老年患者中，尤其明显，害怕一人独处，整日惶恐不安，日久导致抑郁症的发生。冠心病如何导致抑郁症发病的内在机理目前尚不十分明确，可能的学【6】说之一为：冠心病患者存在冠状动脉的狭窄或阻塞，心肌得不到充足的血液及氧气供应，心肌收缩力下降，外周血液循环受到影响，特别是脑供血不足，导致脑组织缺血缺氧，从而造成中枢神经功能障碍，产生相关3 湖北中医药大学2016届硕士论文神经、精神等症状。1.2抑郁症对冠心病的影响精神、情志的不良刺激可成为器质性病变的致病因素。现代研究认为【7】，抑郁症是除传统的冠心病危险因素外，另一独立的危险因素，且影响程度相同，对冠心病的起病、进展及预后有重要的影响。与一般人群相比，抑郁症患者出现冠状动脉粥样硬化、心肌缺血的风险增加1.5-2倍。抑郁症对冠心病的影响，不是单一的因素，可能存在以下几种机理：抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能亢进，导致交感神经兴奋，血液中皮质醇浓度升高，可使脂质代谢异常，血压升高，心率变异性降低。血脂异常（胆固醇及甘油三脂升高），血压升高，均可促进动脉粥样硬化的形成，从而导致冠心病。心率变异性降低，可使冠心病患【8】者出现恶性心律失常与心源性猝死的危险性明显增加。焦虑、抑郁等不良心理因素可激活神经内分泌机制，激活交感神经和血小板的活性，导致冠状动脉内皮的功能损伤，引发冠心病，以及引发心绞痛、心肌梗塞、【9】心律失常等血管事件。抑郁症患者大多存在情绪低落，兴趣减退，不愿和周围人接触交往，社会孤立，生活被动，甚至整日卧床，很少进行体育活动，加之其他不良的生活方式，如吸烟、酗酒等，均是冠心病的危险因素。2冠心病合并抑郁症患者临床特点【10】杨燕玲等研究认为：冠心病合并抑郁症患者，临床除冠心病常见症状如胸闷、胸痛、心慌、气短外，常伴有抑郁焦虑的表现。其自觉症状往往比实际病情程度更加严重。而且冠心病症状的出现或加重与情绪变化【11】相关，发作无规律且难以缓解。另有研究显示：冠心病合并抑郁症患者，其主诉多为躯体症状，抑郁表现可与冠心病表现相互重叠，易被忽视。患者自主神经功能可能存在严重失调，对疼痛敏感性明显增加，在心肌缺血、心绞痛发作时，自觉症状更加严重，反过来影响自主神经功能，形成恶性循环。【12】还有研究认为：冠心病合并抑郁症患者与单纯冠心病患者相比，4 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究一些非特异性症状如心悸、失眠、气短乏力、嗳气腹胀、全身颤抖等更为多见与明显，窦性心动过速、室性早搏等心律失常发生率亦较高。对冠心病合并抑郁症患者临床症状特点进行总结：患者多以主诉症状为主，伴随非特异性症状较多；发作时间无明显规律，但往往与情绪变化相关，发作次数频繁且持续时间较长；自觉病情程度严重，与客观检查结果显示病情严重程度往往不一致，常规治疗手段不能有效缓解症状。3冠心病合并抑郁症的中医理论研究祖国医学早有“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等病名，相当于现代医学冠心病。历代医家对其论述众多，对情志因素与“胸痹”、“心痛”、“真心痛”之间的密切关系早有认识，《杂病源流犀烛·心病源流》云“（七情）喜之气能散外，余皆足令心气郁结而为痛也……总之七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛”。《三因极一病证方论·内所因心痛证治》云:“真心痛皆脏气不平，喜怒忧思所致，属内所因”。《灵枢·口问篇》云：“忧思则心系急，心系急则气道约，约则不利，故太息以伸出之”。《症因脉治·心痹》云：“心痹之因，或焦虑劳心，心气受伤”。《素问·血气形志》篇曰：“形乐志苦，病生于脉”。王冰注：“志谓心志……志苦，谓结虑深思”。思虑过重则气滞血凝，病生于心脉。《古今医统大全》：“郁为七情之病，故病郁者十有八九”，“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端”，“心郁者，神气昏味，心胸微闷，主事健忘者是也”。以上论述均指出气郁不畅，气滞血瘀；或思虑耗伤心气，血行无力，气虚血瘀，均可导致心脉痹阻，心中作痛，此种心痛发作与情志因素变化密切相关。“抑郁症”在祖国医学中归属于“郁证”、“癫证”、“脏躁”、“百合病”等范畴。中医理论认为人的精神意识思维活动，五脏各有分属，“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”，其中“心”为主导，由“心”全面主持。《素问·灵兰秘典论》曰：“心者，君主之官也，神明出焉”，张介宾在《类经》中指出：“心为脏腑之主，而总统魂魄，并该意志，故忧动于心则肺应，思动于心则脾应，怒动于心则肝应，恐动于心则肾应，此所以五志唯心所使也”，《灵枢·邪客》曰：“心者，五脏六腑之5 湖北中医药大学2016届硕士论文主也，精神之舍也”，均说明了五脏六腑的功能活动，“心”为主导。心藏神功能正常，则各脏腑各司其职，生理活动协调，可维持人体正常的精神意识与思维活动；反之，心藏神功能失常，则人体脏腑功能失调，精神意识与思维活动出现异常。以上论述充分说明了“胸痹”与“郁证”存在密不可分的关系。3.1生理上中医心与神的关系中医认为“神藏于心，心统七情”。《素问·灵兰秘典论》云:“心者,君主之官，神明出焉……主明则下安，主不明则十二官危”。《灵枢·邪客篇》曰“心藏神，为五藏六腑之大主，精神之所舍也”。一切情志活动的产生离不开心，外界事物作用于人，需通过心的调控来应答反应，从而产生各种情志活动，这个过程中，“心”起着主导作用。张景岳《类经·摄生类·天年常度》云:“神之为意有二:分言之，则阳神曰魄，阴神曰魂，以及意志思虑之类，皆神也。合言之，则神藏于心，而凡情志之属，为心所统，是为吾身之全神也”，认为人的情志活动统属于心，心神是最高主宰。心与神的关系还体现在中医藏象学说中心与肝的关系方面，祖国医学认为“心肝经络相连且相互为用”，生理上心与肝可通过经络相互联系，如《医宗必读》云“肝者，将军之官，位居膈下，其系上络心肺”；《医贯》认为“凡脾、肾、肝、胆”,“各有一系，系于心包络之旁，以通于心”。病理上心与肝也可通过经络相互传变，《素问·脏气法时论》曰:“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”，心痛发作时其疼痛可放射至胁下、胸背、肩胛、两臂内侧，涉及足厥阴肝经与足少阳胆经循行的部位。心与肝的关系主要体现在两方面，即血液和神志。其中神志方面关系如下：心主神志，肝主疏泄。人的精神、意识和思维活动，虽然主要由心主宰，但与肝的疏泄功能亦密切相关。血液是神志活动的物质基础，心血充足，肝有所藏。心气推动血液在脉道中正常运行，需肝气的条达疏泄，肝之疏泄正常，气机调畅，气血平和，精神愉快。肝血旺盛，制约肝阳，使之勿亢，则疏泄正常，使气血运行无阻，心血亦能充盛，心得6 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究血养，神志活动正常。由于心与肝均依赖血液的濡养滋润，阴血充足，两者功能协调，才能精神饱满，情志舒畅。3.2病理上中医心与神的关系中医理论认为，人的精神活动由心所主，心神一旦发生病变，往往会出心悸，惊惕、失眠或烦乱、谵语、神志昏迷，喜怒不休或善悲等症状。如心阳不足，则见心悸、惊恐；心阴不足，则见心悸而烦、失眠健忘，心阳亢盛，则见哭笑不休或发狂，邪入心包或痰迷心窍，则见神昏谵语、舌强不语等症状。心病患者常出现心血亏虚、心气不足，日久心失所养；或心火上炎、心阳亢盛，扰乱心神，均可出现神志精神方面异常改变。如《类经·疾病类·情志九气》所云:“情志之伤，虽五脏各有所主，然求其所由，则无不从心而发”。而情志致病，首犯于心，《素问·举痛论》曰:“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣。”《内经》云:“忧思则心系急，心系急则气道约，约则不利”，《灵枢》亦指出:“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。说明七情皆可伤及于心。李杲《东垣十书·安养心神调理脾胃论》云：“灵兰秘典云：心者君主之官，神明出焉。凡怒忿悲喜恐惧，皆损元气，夫阴火之炽盛，由心生凝滞七情不安故也”。《症因脉治》云:“心痹之由，或焦思劳心，心气受伤”。《杂病源流犀烛·心病源流》则认为七情除“喜”之气能散外，余皆足令人心气。可见，情志刺激都可能伤及心神。气血不和，百病乃变化而生。另外，肝为气血调节之枢纽，在情志活动的调节中，肝的疏泄功能占据重要地位。由于心与肝的密切关系，肝的疏泄功能出现异常，亦可导致心病，如《薛氏医案·求脏病》所云:“肝气通则心气和，肝气滞则心气乏”。《丹溪心法》亦云:“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”。4冠心病合并抑郁症的治疗4.1西医治疗对冠心病合并抑郁症患者的治疗，现代医学一般是针对冠心病及抑郁症分别治疗。冠心病的治疗一般为药物抗血小板、抗凝、减轻心肌氧耗、7 湖北中医药大学2016届硕士论文改善心肌供血、调脂稳定斑块，配合改变生活方式，严重者可行冠脉介入治疗或冠脉搭桥治疗。对冠心病合并抑郁症患者的治疗，就是在以上冠心病常规治疗基础上进行抗抑郁治疗，包括心理干预、认知治疗、行为治疗、药物治疗等。西医治疗抑郁症的药物目前常用的有以下三类：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂。三环类抗抑郁药代表药物有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多虑平等。不良反应主要有抗胆碱作用，以及对心血管的严重副作用，易发生体位性低血压、心力衰竭、房室传导阻滞等心律失常，甚至诱发急性冠脉综合征，在老年患者中尤其明显。故基本不用于冠心病患者。单胺氧化酶抑制剂包括肼类的苯乙肼、异羧肼、尼拉米，非肼类的反苯环丙胺。本类药物的主要作用机理是通过抑制单胺氧化酶的降解，产生抗抑郁作用。单胺氧化酶抑制剂亦有较多不良反应，主要表现为易发生体位性低血压，对肝脏的药物代谢酶有抑制作用，可产生肝毒性，另外可使中枢神经系统兴奋性增高，诱发精神病，目前临床应用较少。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以盐酸氟西汀(Fluoxetine，百优解)为代表，还包括帕罗西汀(Paroxetine，赛乐特)、舍曲林(Sertraline，左洛复)等。因本类药物对心血管系统基本无副作用，安全性较高,目前在治疗冠心病合并抑郁症患者时，常作为首选药物。SSRIs的耐受性好，但由于其价格较昂贵，对患者的依从性有一定的影响。【13】何柳平等研究发现，冠脉介入术后出现不稳定型心绞痛，同时合并抑郁症的患者，在冠心病常规治疗基础上给予心理治疗并加用黛力新进行抗抑郁治疗，6个月后治疗组心律失常、心绞痛发生率降低，心功能改善明显优于对照组。认为抗抑郁治疗可改善此类患者预后，降低心血管事【14】件发生率。李振宇对84例老年冠心病合并抑郁患者在常规冠心病治疗同时给予曲舍林抗抑郁治疗，6周后治疗组胸闷、失眠、疲乏等症状及心电图ST段的改善明显优于对照组，认为抑郁症的恢复好转有利于冠心病的治疗，抗抑郁治疗有助于症状及心肌缺血改善，可提高患者生存质量，【15】减少致残率。杜泰生对135名冠心病合并抑郁症患者进行临床观察，8 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究治疗组68人加用氟西汀抗抑郁治疗，与对照组比较，结果证明氟西汀改善抑郁症状，效果显著。加用氟西汀后抗血小板聚集药物、β-受体阻断剂类药物、他汀类药物、抗心绞痛类药物、溶栓治疗等常规治疗效果更加显著（P﹤0.05）。应用SSRIs类药物治疗冠心病合并抑郁症患者，在大部【16】分研究中均显示安全有效，但其具体作用有待进一步证实。个别研究认为在改善冠心病症状和预后上，抗抑郁药物并无明显作用，且消化道出血的风险有所增加，这一观点有待于大样本观察研究支持。总结：西医治疗冠心病合并抑郁症，在冠心病的治疗上已基本形成一套行之有效的方案，也逐渐认识到抗抑郁治疗的重要性，但大部分抗抑郁药物存在不同程度的不良反应，特别是存在对心血管系统的副作用，而相对安全的SSRIs类药物，价格又较昂贵，造成患者耐受性、依从性下降，影响本病的长期疗效。4.2中医治疗近年来，许多医家对中医药治疗冠心病抑郁症进行了探讨研究。谢芳【17】应用疏肝解郁胶囊治疗冠心病合并抑郁症患者，与对照组相比，在改善病人抑郁状态，降低心绞痛发生率，改善心电图ST段方面，具有明显【18】优势。赵红自拟益肾活血疏肝汤，以益肾疏肝、活血化瘀之法治疗冠【19】心病合并抑郁症，能明显缓解抑郁症状，降低心绞痛发作次数。厉娜等等应用通心络胶囊治疗冠心病合并抑郁症，观察8周后证实能明显提高患【20】者生活质量，改善抑郁症状。朱筱莲等应用开心散冠心病合并抑郁症，疗效较好且无不良反应。目前中医治疗本病，多采用行气解郁，活血化瘀之法，因本病常见肝郁日久、气滞血瘀、心脉痹阻。许多患者又存在肝郁气滞，痰气交阻，痰郁化火，常佐以化痰清火之法治疗。临床常用逍遥丸、柴胡疏肝散、血府逐瘀汤、四物汤、瓜蒌薤白半夏汤、黄连温胆汤等方剂加减治疗。9 湖北中医药大学2016届硕士论文第二章平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症临床研究如前文所述，抑郁症是冠心病发病的独立危险因素，冠心病易引发抑郁症。两者紧密联系、互相影响，存在互为因果的关系。冠心病所致胸闷、胸痛、心慌、气短等症状可加重抑郁症病情；抑郁症出现的悲观、焦虑、睡眠障碍等亦可加重冠心病的程度。因此，冠心病合并抑郁症患者临床表现更为复杂多样，治疗上也必须两者兼顾，治疗难度加大。根据祖国医学对冠心病合并抑郁症的病因病机认识，结合胡思荣教授临床经验，运用平心忘忧胶囊，以清心豁痰，疏肝清热，兼以宁心定志之法治疗本病，以期达到较西医抗抑郁药物更好的疗效及安全性。通过此项临床研究，观察平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的疗效及安全性。1临床资料1.1病例来源所有病例均来自襄阳市中医医院心病科及胡思荣专家门诊。1.2病例选择标准1.2.1西医诊断标准冠心病心绞痛诊断参照美国心脏病学院(ACC)／美国心脏病学会(AHA)【21】等2002年联合议定的《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》的标准。抑郁症诊断标准：参考2001年中华医学会精神科学会《中国精神疾【22】病分类方案与诊断标准》第3版(CCMD-3)作为诊断标准。抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)作为评定工具。1.2.2中医诊断标准参考2002年国家药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原【23】则》心绞痛辨证分型标准的文献；抑郁症辨证分型标准：参考中国中西医结合学会精神病专业委员会1991年昆明会议制定的“躁郁证的中西【24】医结合辨证分型标准”。1.2.3纳入标准符合上述诊断标准，已停服抗抑郁西药4周以上，或者之前未接受过10 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究西药抗抑郁治疗者；年龄40岁以上，无严重并发症或处于其他疾病急性期的患者；依从性较好，能坚持完成2个月疗程的患者。1.2.4排除标准（1）诊断标准不符合者；（2）血压波动幅度较大、急性冠脉综合征、急性心衰或重度心衰者；（3）存在严重心律失常，如心房纤颤、心房扑动且心室率未得到控制者，高度房室传导阻滞，病态窦房结综合征，频发室早、室速等患者；（4）合并糖尿病酮症酸中毒，合并肝、肾、肺、造血系统等其他严重疾病者；（5）脑血管及其他系统疾病急性期患者；（6）有癫痫病史者；（7）有严重自杀倾向者；（8）存在神志障碍，不能正确回答问卷者。1.2.5中止试验和病例脱落（1）治疗过程中患者出现过敏反应或其他严重不良事件者，应中止试验。（2）治疗过程中患者出现其他并发症需立即处理，或疗程结束前患者自行要求退出，未完成这个疗程，均视为脱落；（3）观察过程中发现患者未严格遵从试验设计完成治疗，影响到疗效及安全性评价者，视为脱落。2方法2.1分组方法筛选符合标准的患者65例，随机分为试验组（中药干预组）及对照组，中药干预组33例，西药对照组32例。中药干预组：口服平心忘忧胶囊+冠心病基础治疗；对照组：口服盐酸氟西汀胶囊+冠心病基础治疗。2.2治疗方法（1）治疗用药及给药方法：试验组治疗用药：口服平心忘忧胶囊（批准文号:鄂药制字（2001）第HI03-085号，湖北省襄阳市中医医院制剂11 湖北中医药大学2016届硕士论文室生产)，每次10粒，每天3次，早饭后、中饭后、晚上睡前各服1次；对照组：口服盐酸氟西汀胶囊（百忧解，礼来苏州制药有限公司，国药准字J20080016），20mg/次，1次/日，早晨饭后服。给药期间，其他中药一律停用。冠心病基础治疗采用冠心病规范二级预防用药（包括阿司匹林肠溶片、β-受体阻滞剂、ACEI类药物、他汀类药物、硝酸酯类药物等）。（2）疗程：2月。2.3观察指标临床观察指标：中医症状积分（评分按照中医诊断标准中症状，采用4级记分法，以出现频度分为：“无、偶有、常有、总是”4级，分别记“O、1、2、3”分。在治疗前与治疗后分别进行计分）；心绞痛疗效；心电图疗效；HAMD，HAMA减分率。生物学指标：血清NE，5-HT浓度。安全性评价指标：血压，心率，心律，血尿粪三大常规，肝肾功能等。以上三方面观察指标均在治疗前进行测定，与疗程结束后对应指标进行比较。2.4统计方法应用计算机统计软件SPSS13.0以方差分析及t检验进行统计处理分析。2.5疗效评判标准心绞痛疗效标准及心电图疗效标准参照1979年中西医结合治疗冠心【25】病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》症状疗效：显效：症状全部消失，积分为0或治疗前后症状积分之差≥70％者；有效：治疗前后症状积分之差≥30％而<70％者；无效：治疗前后症状积分之差<30％者；加重：治疗后症状积分超过治疗前者。2.6安全性评价标准I级：安全。无任何不良反应或毒副作用，安全性检测指标用药前后检测正常。II级：较安全。有轻度不良反应，但是不需要处理，能继续用药。12 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究各项安全性指标用药前后检测正常。III级：有安全性问题。有中度的不良反应，或／和安全性指标检测有异常，停药后可以恢复或经处理后可以继续用药。Ⅳ级：安全性差。有严重的不良反应，或／和安全性指标检测有一项异常，患者不能耐受，需要停药。2.7不良事件轻重程度判断标准轻度：患者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对患者康复无影响。中度：患者难以忍受，需要撇药中止研究或做特殊处理，对患者康复有直接影响。重度：危及患者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。3结果3.1一般资料情况全部选用襄阳市中医医院心病科及胡思荣专家门诊2013年3月至2014年3月门诊病人。入选试验组33例，脱落1例，完成32例；对照组32例，脱落1例，完成31例。两组比较，经统计学处理无显著性差异(P>0．05)，具有可比性。表1一般资料情况表组别入选病例完成病例脱落病例试验组33321对照组323112两组进行X检验P＞0.05，无明显差异，具有可比性。表2病例脱落情况表组别例数原因试验组1自行停药对照组1自行调整药物3.2一般资料比较3.2.1两组病例性别构成13 湖北中医药大学2016届硕士论文表3两组性别构成比较组别例数（n）男（例）女（例）试验组321418对照组3112192两组患者性别分布，经X检验P>0.05，无明显差异，具有可比性。3.2.2两组病例年龄分布表4两组年龄分布比较平均年龄（岁）组别例数（n）41～5051～6061～7071～8081～90(x±s)试验组3271454268.63±8.21对照组3161374168.66±9.23两组年龄构成经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。3.2.3心绞痛程度比较表5两组病例心绞痛程度比较组别心绞痛1级心绞痛2级合计试验组181533对照组1715322两组患者心绞痛程度比较，经X检验P>0.05，无明显差异，具有可比性。3.2.4病程比较表6两组病例病程比较组别冠心病病程（年）抑郁症病程（年）试验组7.24±4.065.42±3.25对照组7.28±4.115.26±3.142两组病例病程构成比较，经X检验P>0.05，具有可比性。3.3临床疗效比较3.3.1心绞痛疗效比较14 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究表7两组病例心绞痛疗效比较组别例数（n）显效率有效率无效率总有效率试验组3228.1%（9）59.4%（19）12.5%（4）87.5%对照组3122.6%（7）54.8%（17）22.6%（7）77.4%两组病例心绞痛疗效比较，经卡方检验，两组总有效率比较，P0.05，具有可比性。试验组与对照组治疗前后HAMD量表评分均较前明显改善，P<0.01。治疗后HAMD量表评分，试验组与对照组比较，P>0.05，无显著差异。表10两组病例HAMA量表评分比较组别例数（n）治疗前治疗后试验组3214.68±6.547.68±3.59对照组3115.53±5.1412.32±3.14试验组与对照组治疗前HAMA量表评分比较，P>0.05，具有可比性。试验组治疗前后HAMA量表评分改善显著，P<0.01。对照组治疗前后HAMA量表评分有所改善，P<0.05。治疗后HAMA量表评分，试验组与对照组比较，P<0.01，有统计学意义。3.3.4心电图比较表11心电图疗效比较组别例数（n）显效率有效率无效率总有效率试验组3215.6%（5）65.6%（21）18.8%（6）81.2%对照组319.7%（3）61.3%（19）29.0%（9）71.0%实验组与对照组总有效率比较，P<0.01，有显著差异。3.3.5实验室指标比较3.3.5.1两组治疗前后5-HT变化的比较表12两组治疗前后5-HT变化的比较组别例数（n）治疗前（ng/ml）治疗后（ng/ml）试验组32271.20±112.36302.56±103.11对照组31286.65±143.09287.66±123.56治疗前试验组与对照组比较，P>O.05，具有可比性。试验组治疗前后比较，PO.05。3.3.5.2两组治疗前后NE变化的比较16 平心忘忧胶囊治疗冠心病合并抑郁症的临床研究表14两组治疗前后NE变化的比较组别例数（n）治疗前（ng/ml）治疗后（ng/ml）试验组32164.68±45.03197.72±64.78对照组31168.35±37.52169.68±42.82治疗前试验组与对照组比较，P>0.05，具有可比性。试验组治疗前后比较，P0.05。3.4安全性检测3.4.1不良事件发生情况不良事件发生率在两组中均为零。3.4.2安全性评价从症状、体征、生化指标三方面来看，两组在治疗过程中均未出现药源性不良反应症状；心率、心律、血压治疗前后未见明显药物性异常变化；血尿粪常规、肝肾功能等治疗前后未见药物性异常变化。17 湖北中医药大学2016届硕士论文第三章讨论随着现代社会环境及生活方式的改变，生活及工作的节奏变快，冠心病和抑郁症的发病率均增加，医学界对冠心病合并抑郁症的认识及其重视程度逐渐加深。西医冠心病基础治疗同时抗抑郁治疗逐渐普及，中医对冠心病抑郁症的研究亦逐步深入。冠心病合并抑郁症以气虚、血瘀、肾虚、肝郁、阴虚、痰浊为主要证候要素。胡思荣教授以此为基础，以“本病皆因于痰火”立论，提出心肝同病，痰火内滞之病因病机，研制出平心忘忧胶囊，以清心豁痰，疏肝清热，兼以宁心定志之法治疗冠心病抑郁症患者。经临床随机对照试验，平心忘忧胶囊与西药对照，体现出中药干预的优势。1临床疗效方面从临床心绞痛疗效结果看，中药干预组显效9例，显效率28.1％，有效19例，有效率59.4％，无效4例，无效率12.5％，总有效率87.5％；对照组显效7例，显效率22.6％，有效17例，有效率54.8％，无效7例，无效率22.6％，总有效率77.4%。经卡方检验，两组总有效率比较P