外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究

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学校代码：１０２８５学号：２０１４５２３３００４ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶ硕士学位论文夕外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究ｎｆｆｒＣｌｉｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｂｌｏｏｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓｏｒｔｈｅｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｅｘａｃｅｂａｔｉｏｎｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ＼ｗｉｔｈｓｔａｂｌｅｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｂｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｙｐ：研究生姓名严晓林指导教师姓名徐跃华专业名称内科学研究方向呼吸病学所在院部苏州大学附属第二医院论文提交日期２０１７年５月 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究中文摘要I 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究中文摘要I 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究中文摘要目的：本研究探讨外周血嗜酸性粒细胞百分比对于稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入性糖皮质激素预防急性加重的治疗效果，并评估吸入激素导致肺炎发生的风险以及对肺功能的影响。方法：收集2015-2016年苏州大学附属第二医院呼吸科就诊的慢性阻塞性肺疾病患者159例，测定稳定期外周血嗜酸性粒细胞百分比、肺功能；记录患者年龄、性别、评估患者CAT评分。按患者是否接受ICS/LABA治疗，分为治疗组及对照组，以患者不同的外周血嗜酸性粒细胞百分比（1.0%，2.0%，3.0%，4.0%）比较分析ICS/LABA在各不同嗜酸性粒细胞百分比分组中COPD患者年平均急性加重次数、肺炎的患病率以及吸入支气管舒张剂后FEV1占预计值百分比下降程度。结果：1.在159例患者中，其中115例患者接受ICS/LABA治疗，年平均急性加重次数0.73±0.55，44例患者未接受药物治疗，年平均急性加重次数1.16±0.43，治疗组较对照组年平均急性加重次数明显减少，差异具有统计学意义（p=0.000）。2.以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%为分界，外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%组患者，治疗组47例，年平均急性加重次数0.85±0.59，对照组21例，年平均急性加重次数1.10±0.44，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，但差异无统计学差异（p=0.094）；外周血嗜酸性粒细胞大于等于1.0%组患者，治疗组68例，年急性加重次数0.65±0.54，对照组23例，年急性加重次数1.22±0.42，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.000）；在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.65对比0.85)，无统计学差异(p=0.051）。3.以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%为分界，外周血嗜酸性粒细胞小于2.0%组，治疗组61例，年急性加重次数0.82±0.60，对照组34例，年急性加重次数1.12±0.41；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.011），外周血嗜酸性粒细胞大于等于2.0%组，治疗组54例，年急性加重次数0.63±0.49，对I 照组10例，年急性加重次数1.30±0.48，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.000），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.67对比0.82)，无统计学差异(p=0.065）。4.以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%为分界，外周血嗜酸性粒细胞小于3.0%组，治疗组79例，年急性加重次数0.78±0.57，对照组38例，年急性加重次数1.13±0.41；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.001）；外周血嗜酸性粒细胞大于等于2.0%，治疗组36例，年急性加重次数0.61±0.49，对照组6例，年急性加重次数1.33±0.52，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.002），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.69对比0.72)，无统计学差异(p=0.118）。5.以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比4.0%为分界，外周血嗜酸性粒细胞小于4.0%组，治疗组92例，年急性加重次数0.75±0.59，对照组41例，年急性加重次数1.15±0.42；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.000），外周血嗜酸性粒细胞大于等于4.0%组，治疗组23例，年急性加重次数0.57±0.51，对照组3例，年急性加重次数1.33±0.58，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.023），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.57对比0.75)，无统计学差异(p=0.168）6.所有患者中，对照组患者中肺炎发病率3/44（6.8%）；治疗组患者中肺炎发病率8/115（7.9%），两组肺炎发病率无明显差异(p=1.000)。分别以嗜酸性粒细胞百分比（1.0%、2.0%、3.0%、4%）为分界，各分组中治疗者与对照组肺炎发病率无统计学差异。7.所有患者中，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.57±1.76），对照组患者Post-FEV1%变化（-3.14±1.61），治疗组较对照组Post-FEV1%下降程度小，差异具有统计学意义（p=0.000）。8.以1.0%、2.0%、3.0%、4.0%为cut-off，分为五组，外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.56±1.89），对照组患者表Post-FEV1%变化（-2.50±1.30），差异无统计学意义（p=0.356）；外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%-2.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-2.35±2.89），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.33±0.58），差异无统计学意义（p=0.657）；外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%-3.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.40±1.15），对照组患者表Post-FEV1%变化（-2.90±1.61），差异具有统计学意义（p<0.001）；外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%-4.0%组，治疗组II 患者Post-FEV1%变化（-1.15±0.80），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.67±1.53），差异具有统计学意义（p<0.001）；外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.21±1.31），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.54±1.90），差异具有统计学意义（p<0.001）。结论：外周血嗜酸性粒细胞百分比≥1.0%的慢性阻塞性肺疾病患者，治疗组较对照组能明显减少年平均急性加重次数；患者外周血嗜酸性粒细胞百分比越高，治疗组减少急性加重率越明显。不同嗜酸性粒细胞百分比患者肺炎发生率与是否接受ICS/LABA治疗无明显差异。外周血嗜酸性粒细胞百分比≥2.0%的慢性阻塞性肺疾病患者，治疗组Post-FEV1%下降程度较对照组明显减少。关键词：慢性阻塞性肺疾病；外周血嗜酸性粒细胞；急性加重；肺炎作者：严晓林指导教师：徐跃华III ClinicalresearchofbloodeosinophilsforthepreventionofacuteexacerbationofpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydiseasebyinhaledcorticosteroidsAbstractObjective:Thisstudyexaminesthepercentageofbloodeosinophilsforthetreatmentofpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydiseaseusinginhaledcorticosteroidstopreventacuteexacerbations、theriskofdevelopingpneumoniaandtheeffectonlungfunction.Methods:Atotalof159patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasewereenrolledintheDepartmentofRespiratoryDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity,2015-2016.Thesepatientshadoneormoreexacerbationthepreviousyear.Werecordedtheirsex,ageandscoreofCAT.Bloodeosinophilpercentageandlungfunctionwasmessuredandrecoreded.Thepatientsweredividedintotwogroups:treatmentgroup(withICS/LABA)andcontrolgroup(withoutdrugs).Thenwedividedthesepatientinto5groupsbasedontherebloodeosinophilpercentage.result:1.Ofthe159patients,115patientsreceivedICS/LABAtreatment,theaveragenumberofacuteexacerbationswas0.73±0.55,and44patientsdidnotreceivedrugtherapy.theaveragenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwas1.16±0.43,comparedwiththecontrolgrouptheaveragenumberofacuteexacerbationswassignificantlyreduced,thedifferencewasstatisticallysignificant(p=0.000).2.Thepatientswithbloodeosinophillessthan1.0%,thetreatmentgroupwas47cases,theaverageannualacuteexacerbationwas0.85±0.59,thecontrolgroupwas21cases,theaverageannualacuteexacerbationwas1.10±0.44,therewasnostatisticaldifferencebetweentreatmentgroupandcontrolledgroup.(p=0.094);thepatientswithbloodeosinophil1.0%ormore,thetreatmentgroupwas68cases,thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwas0.65±0.54,thecontrolgroupwas23cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.22±0.42.Thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup.(p=0.000).3.PatientswithbloodeosinophilslessthanIV 2.0%,thetreatmentgroupwas61cases,thenumberofacuteexacerbationswas0.82±0.60,thecontrolgroupwas34cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.12±0.41,patientswitheosinophilsor2.0%ormore,thetreatmentgroupwas54cases,thenumberofacuteexacerbationswas0.63±0.49,thecontrolgroupwas10cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.30±0.48.Thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(p=0.000).4.Patientswithbloodeosinophilslessthan3.0%,thetreatmentgroupwas79cases,thenumberofacuteexacerbationswas0.78±0.57,thecontrolgroupwas38cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.13±0.41.Thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup.(p=0.001).5.Patientswithbloodeosinophilslessthan4.0%,thetreatmentgroupwas92cases,thenumberofacuteexacerbationswas0.75±0.59,thecontrolgroupwas41cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.15±0.42.Thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup.(p=0.000).,patientswithbloodeosinophils4.0%ormore,thetreatmentgroupwas23cases,thenumberofacuteexacerbationswas0.57±0.51,thecontrolgroupwas3cases,thenumberofacuteexacerbationswas1.33±0.58.Thenumberofacuteexacerbationsinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup.(p=0.023).,6.Inallpatients,theincidenceofpneumoniainthecontrolgroupwas3/44(6.8%);Theincidenceofpneumoniainthetreatmentgroupwas8/115(7.9%),theincidenceofpneumoniainbothgroupswasnosignificantdifference(p=1.000).7.Thechangeofpost-FEV1%inthetreatmentgroupwas(-1.57±1.76)andinthecontrolgroupwas(-3.14±1.61).ThechageofPost-FEV1%wassignificantlylowerinthetreatmentgroupthanthatinthecontrolgroup.(p=0.000).8.Thepatientswithbloodeosinophils2.0%to3.0%,3.0%to4.0%and4.0%ormore,ThechageofPost-FEV1%wassignificantlylowerinthetreatmentgroupthanthatinthecontrolgroup.conclusion:Peripheralbloodeosinophilpercentage≥1.0%ofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease,thetreatmentgroupcansignificantlyreducethenumberofannualmeanacuteexacerbationsthanthecontrolgroup.TherewasnostatisticallysignificantdifferenceintheincidenceofpneumoniabetweenpatientswithdifferenteosinophilsandICS/LABAtreatment.ThereductionofPost-FEV1%inthetreatmentgroupwasslowerthanthatinthecontrolgroup.V Keywords:chronicobstructivepulmonarydisease;peripheralbloodeosinophils;acuteexacerbation;pneumonia.Author:YanXiaolinInstructor:XuYuehuaVI 目录前言....................................................................................................................................1材料与方法............................................................................................................................3一、研究对象....................................................................................................................3二、研究方法....................................................................................................................41.一般材料收集............................................................................................................42.外周血嗜酸性粒细胞测定........................................................................................43.肺功能的测定............................................................................................................44.CAT评分....................................................................................................................45.统计学处理................................................................................................................4三、研究结果....................................................................................................................51.治疗组与对照组间一般临床资料的比较：............................................................52.治疗组与对照组间年平均急性加重次数比较........................................................53.以1%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞百分比患者治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：.................................................................................................................54.以2.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：.................................................................................................................................65.以3.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：.................................................................................................................................86.以4.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：.................................................................................................................................97.不同嗜酸性粒细胞百分比患者治疗组与对照组间年平均急性加重次数比较..118.治疗组与对照组不同嗜酸性粒细胞百分比分组年肺炎发病率比较....................129.治疗组与对照组各嗜酸性粒细胞分组间Post-FEV1%变化...............................13讨论..................................................................................................................................14结论..................................................................................................................................18 参考文献..............................................................................................................................19综述..................................................................................................................................23参考文献..........................................................................................................................26英文双解缩略词表..............................................................................................................30致谢..................................................................................................................................31 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究前言前言慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有毒颗粒和（或）气体的慢性炎性反应增强，[1]COPD急性加重及其并发症可影响患者病情严重程度及病程。COPD的病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。COPD患者各级支气管壁均有多种炎症细胞浸润，其中以中性粒细胞、淋巴细胞为主。COPD患者随着病情发展，急性发作次数增多导致气道粘膜反复出现损伤坏死，基底部肉芽组织和机化纤维组织增生导致管腔狭窄。炎症导致气管壁的损伤-修复过程反复发生，进而引起气管结构重塑、[2]胶原含量增加及瘢痕形成，这些病理改变是COPD气流受限的主要病理基础。此外COPD患者因慢性缺氧、酸中毒等在疾病早期已存在肺血管内膜增厚及内皮细胞功能失调。综上所述COPD是由巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞、细胞因子及炎症介质等共同参与的以气道、肺实质和肺血管病变为病变的气道炎症性疾病。诸多实验证据表明,嗜酸粒细胞作为效应细胞在支气管哮喘发病特别是迟发相[3,4]哮喘反应中起非常重要的作用。支气管组织中嗜酸粒细胞浸润是哮喘气道的一个[5]重要特征嗜酸粒细胞是哮喘发病过程中的重要炎性细胞。在大多数形式的哮喘可以见到痰和血液嗜酸粒细胞增加,并且外周血、痰及支气管组织的嗜酸粒细胞数目与哮[6-8]喘的严重程度密切相关。然而嗜酸性粒细胞在COPD发生、发展中的扮演的角色尚[9][10][11]不明确Ollerenshaw，Saetta和DiStefano等通过对支气管组织活检后认为，COPD[12]患者气道壁嗜酸性粒细胞浸润与正常人无显著差别。Grashoff的研究表明COPD患[13-16]者小气道壁仅见少量嗜酸性粒细胞浸润。但有其他人的研究显示COPD患者气道壁嗜酸性粒细胞浸润增加，与支气管哮喘患者无明显区别。慢阻肺的急性加重通常与气道中性粒细胞炎症相关,但部分与嗜酸性粒细胞炎症有关。尽管嗜酸性粒细胞气道炎症通常被认为是哮喘的一个特征,仍然有20%-40%慢[18]阻肺稳定期患者存在嗜酸性粒细胞性气道炎症。近来人们发现血嗜酸性粒细胞是慢[19]阻肺急性加重嗜酸性粒细胞气道炎症的标志物。流行病学调查发现以血嗜酸性粒细胞2%为cut-off值,慢阻肺急性加重患者中有40%左右表现为嗜酸性粒细胞性气道1 前言外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究[20-21]炎症。[22-23]在哮喘患者中，糖皮质激素能很有效的调节嗜酸性粒细胞气道炎症，但是很[15]少证据表明其能减少COPD患者中以中性粒细胞为主导的炎症反应，一种可能是糖皮质激素可能在一些嗜酸性粒细胞气道炎症的COPD患者中能更有效的发挥作用。目前评估气道炎症的金标准主要有肺泡灌洗液以及支气管黏膜活检，但上述检测均为有创检查，可重复性差，在临床应用中受到一定程度的限制，但是无创检测方法如气道反应性测定、诱导痰检测、呼出气冷凝物检测等也被用来评估气道炎症程度，但上述检测敏感性以及特异性较差，操作复杂，标本质控严格，不易在临床中推广。考虑到慢性阻塞性肺疾病患者中外周血及痰液嗜酸性粒细胞计数存在一个合理的相[19]关性。本文研究了COPD患者接受吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroids,ICS）联合LABA治疗，对于减少急性加重率、肺炎风险、肺功能的下降与患者外周血嗜酸性粒细胞百分比之间的关系，分析通过患者外周血嗜酸性粒细胞百分比来制定COPD患者个体化治疗方案的可行性。2 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法材料与方法一、研究对象收集2015年3月至2016年3月在苏州大学附属第二医院呼吸科收治的中重度慢性阻塞性肺疾病出院后处于稳定期患者159例，慢性阻塞性肺病诊断标准参照2017年[1]GOLD指南。慢阻肺的诊断及分级标准如下：（1）主要症状为反复咳嗽、咳痰、进行性加重的呼吸困难及有COPD危险因素的接触史（如吸烟、空气污染）（2）肺功能检查提示不完全可逆性气流受限，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70％。（3）少数患者并无咳嗽、咳痰等症状，仅在FEV1/FVC<70﹪及FEV1≥80﹪预计值者，除外其他疾病，亦可诊断为COPD。（见表1）表1慢性阻塞性肺疾病临床严重程度的肺功能分级（吸入支气管舒张剂后）级别特征GOLD1（轻度）FEVl／FVC<70％，FEVl占预计值百分比≥80％GOLD2（中度）FEVl／FVC<70％，50％≤FEVl占预计值百分比<80％GOLD3（重度）FEVl／FVC<70％，30％≤FEVl占预计值百分比<50％GOLD4（极重度）FEVl／FVC<70％，FEVl占预计值百分比<30%分组：按患者接受ICS/LABA治疗，不接受药物治疗，分为治疗组及对照组，以患者不同的外周血嗜酸性粒细胞百分比（1.0%，2.0%，3.0%，4.0%）分为不同亚组。入组标准：1.所有患者均处于疾病稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者。2.具有良好的依从性，配合检查及治疗。排除标准：1.过去2周有上下呼吸道感染；2.过去30天曾有口服糖皮质激素；3.支气管哮喘；4.合并过敏性疾病如过敏性鼻炎,以及合并有外周嗜酸性粒细胞增高的其他疾病。3 材料与方法外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究二、研究方法1.一般材料收集每位受试者记录基本信息包括：性别、年龄、吸烟史、肺功能以及过去一年急性加重次数。2.外周血嗜酸性粒细胞测定处于疾病稳定期患者，经由专业人员采集患者肘静脉血标本后送检苏州大学附属第二医院检验科，测定血液中嗜酸性粒细胞百分比。3.肺功能的测定入组时，处于疾病稳定期，未接受支气管舒张剂治疗的患者，采用肺功能仪（SensorMedics）测定前常规定标，由专业人员按常规操作要求进行肺功检测，患者采取站位或者座位、嘴完全包裹住一次性口器、夹鼻夹、全身放松、平静呼吸30-40s，开始记录FEV1、FVC数值。肺功能检测质控标准参照ATS/ESR标准，按照肺功能严重程度进行分级。患者吸入硫酸沙丁胺醇20分钟后再次测定患者肺功能，记录此时患者肺功能吸入支气管舒张剂后FEV1占预计值百分比（post-FEV1%）。患者入组12月后再次测定患者肺功能，记录患者post-FEV1%。4.CAT评分所有入组的处于疾病稳定期的慢性阻塞性肺疾病患者，均由同一观察者向他们讲解CAT呼吸问卷的内容及评分方法，由患者独立完成CAT评分调查问卷，期间患者家属及观察者不能给予任何暗示或提醒。5.肺炎随访记录患者一年的肺炎发病率，肺炎的诊断以患者的临床症状，血常规以及影像学表现为依据。6.统计学处理统计学资料采用SPSS20.0分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布的计量资料两组间差异比较采用秩和检验，多组间差异比较采用ANOVA单因素方差分析，方差齐时组间比较采用最小显著差数法（LSD），方差不齐则采用Dunnett4 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法T3检验，相关性采用直线相关分析，p<0.05表示差异具有统计学意义。三、研究结果1.治疗组与对照组间一般临床资料的比较：各组间患者性别、年龄、吸烟史、入组时FEV1占预计值百分比、CAT评分均无统计学差异，见表2。表2患者一般资料比较组别治疗组n=115对照组n=44p值男性93（80.9%）37（84.1%）0.819年龄71.16±8.2568.75±10.810.186正在吸烟45（39.1%）20（45.5%）0.477Post-FEV1%47.90±12.0147.52±9.570.835CAT评分16.45±2.5715.89±2.360.2042.治疗组与对照组间年平均急性加重次数比较在159例患者中，其中115例患者接受ICS/LABA治疗，年平均急性加重次数0.73±0.55，44例患者未接受药物治疗，年平均急性加重次数1.16±0.43，治疗组较对照组年平均急性加重次数明显减少，差异具有统计学意义（p=0.000）。见表3。表3治疗组与对照组年平均急性加重次数比较组别治疗组n=115对照组n=44p值年平均急性加重次数0.73±0.551.16±0.430．0003.以1%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞百分比患者治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%为分界，有68例患者外周血嗜酸性粒细胞小于1.0%，其中47例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.81±0.61，21例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.10±0.43；治疗组较对照组年急性加重次数减少，但差异无统计学意义（p=0.094），91例患者外周血嗜酸性粒细胞大于等于1.0%，其中68例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.65±0.54，23例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.22±0.42，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.000），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜5 材料与方法外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.65对比0.85)，无统计学差异(p=0.051）。见表4，图1。表4各组年急性加重次数比较（1.0%为cut-off）组别外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%外周血嗜酸性粒细胞百分比≥1.0%对照组治疗组对照组治疗组无ICS/LABA无ICS/LABA（N＝21）（N＝47）（N＝23）（N＝68）年急性加重次数1.10±0.440.85±0.591.22±0.420.65±0.51均值差值95%置信区间0.24（-0.04-0.53）p=0.0940.57(0.35-0.79)p=0.000*0.20(-0.01-0.42)p=0.051注*p高嗜酸性粒细胞与低嗜酸性粒细胞治疗组间比较图1外周血嗜酸粒细胞以1.0%为临界值各组年急性加重次数比较4.以2.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%为分界，有95例患者外周血嗜酸性粒细胞小于2.0%，其中61例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.82±0.60，34例患者6 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.12±0.41；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.011），64例患者外周血嗜酸性粒细胞大于等于2.0%，其中54例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.63±0.49，10例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.30±0.48，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.000），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.67对比0.82)，无统计学差异(p=0.065）。见表5，图2。表5各组年急性加重次数比较（2.0%为cut-off）组别外周血嗜酸性粒细胞百分比<2.0%外周血嗜酸性粒细胞百分比≥2.0%对照组治疗组对照组治疗组无ICS/LABA无ICS/LABA（N＝34）（N＝61）（N＝10）（N＝54）年急性加重次数1.12±0.410.82±0.601.30±0.480.63±0.49均值差值95%置信区间0.30（0.07-0.53）p=0.0110.67(0.34-1.01)p=0.000*0.19(-0.01-0.39)p=0.065注*p高嗜酸性粒细胞与低嗜酸性粒细胞治疗组间比较7 材料与方法外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究图2外周血嗜酸粒细胞以2.0%为临界值各组年急性加重次数比较5.以3.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%为分界，有117例患者外周血嗜酸性粒细胞小于3.0%，其中79例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.78±0.57，38例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.13±0.41；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.001），42例患者外周血嗜酸性粒细胞大于等于3.0%，其中36例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.61±0.49，6例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.33±0.52，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.002），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.69对比0.72)，无统计学差异(p=0.118）。见表6，图3。8 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法表6各组年急性加重次数比较（3.0%为cut-off）组别外周血嗜酸性粒细胞百分比<3.0%外周血嗜酸性粒细胞百分比≥3.0%对照组治疗组对照组治疗组无ICS/LABA无ICS/LABA（N＝38）（N＝79）（N＝6）（N＝36）年急性加重次数1.13±0.410.78±0.571.33±0.520.61±0.49均值差值95%置信区间0.35（0.16-0.53）p=0.0010.72(0.28-1.17)p=0.002*0.17(-0.04-0.39)p=0.118注*p高嗜酸性粒细胞与低嗜酸性粒细胞治疗组间比较图3外周血嗜酸粒细胞以3.0%为临界值各组年急性加重次数比较6.以4.0%为cut-off，不同嗜酸性粒细胞治疗组与对照组年平均急性加重次数比较：以患者外周血嗜酸性粒细胞百分比4.0%为分界，有133例患者外周血嗜酸性粒细胞小于4.0%，其中92例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.75±0.59，41例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.15±0.42；治疗组较对照组年急性加重次数减少，差异具有统计学意义（p=0.000），26例患者外周血嗜酸性粒细胞大于等于9 材料与方法外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究4.0%，其中23例患者接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数0.57±0.51，3例患者未接受ICS/LABA治疗，年急性加重次数1.33±0.58，治疗组较对照组年急性加重次数明显降低，差异具有统计学意义（p=0.023），在治疗组中治疗组中高嗜酸性粒细胞较低嗜酸性粒细胞组中年平均急性加重次数减低(0.57对比0.75)，无统计学差异(p=0.168）。见表7，图4。表7各组年急性加重次数比较（4.0%为cut-off）组别外周血嗜酸性粒细胞百分比<4.0%外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%对照组治疗组对照组治疗组无ICS/LABA无ICS/LABA（N＝41）（N＝92）（N＝3）（N＝23）年急性加重次数1.15±0.420.76±0.561.33±0.580.61±0.50均值差值95%置信区间0.39（0.21-0.56）p=0.0000.73(0.08-1.37)p=0.028*0.15(-0.10-0.41)p=0.238注*p高嗜酸性粒细胞与低嗜酸性粒细胞治疗组间比较图4外周血嗜酸粒细胞以4.0%为临界值各组年急性加重次数比较10 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法7.不同嗜酸性粒细胞百分比患者治疗组与对照组间年平均急性加重次数比较外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%组患者，治疗组47例，年平均急性加重次数0.85±0.59，对照组21例，年平均急性加重次数1.10±0.44，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，但差异无统计学差异（p=0.094）；外周血嗜酸性粒细胞百分1.0%-2.0%组患者，治疗组14例，年平均急性加重次数0.71±0.61，对照组13例，年平均急性加重次数1.15±0.38，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，具有统计学差异（p=0.034）；外周血嗜酸性粒细胞百分2.0%-3.0%组患者，治疗组18例，年平均急性加重次数0.67±0.49，对照组4例，年平均急性加重次数1.25±0.50，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，具有统计学差异（p=0.043）；外周血嗜酸性粒细胞百分3.0%-4.0%组患者，治疗组13例，年平均急性加重次数0.62±0.51，对照组3例，年平均急性加重次数1.33±0.58，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，具有统计学差异（p=0.048）；外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%组患者，治疗组23例，年平均急性加重次数0.61±0.50，对照组3例，年平均急性加重次数1.33±0.58，治疗组较对照组年平均急性加重次数减少，具有统计学差异（p=0.028）。见表8，图5。表8治疗组与对照组间年平均急性加重次数比较(1.0%、2.0%、3.0%、4.0%)治疗组n=115对照组n=44p值外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%0.85±0.591.10±0.440.094外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%-2.0%0.71±0.611.15±0.380.034外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%-3.0%0.67±0.491.25±0.500.043外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%-4.0%0.62±0.511.33±0.580.048外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%0.61±0.501.33±0.580.02811 材料与方法外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究图5外周血嗜酸粒细胞分别以1.0%、2.0%、3.0%、4.0%为临界值各组年急性加重次数比较8.治疗组与对照组不同嗜酸性粒细胞百分比分组年肺炎发病率比较所有患者中，过去一年肺炎发病率，对照组患者中肺炎发病率3/44（6.8%）；治疗组患者中肺炎发病率8/115（7.9%），两组肺炎发病率无明显差异(p=1.000)。分别以嗜酸性粒细胞百分比（1.0%、2.0%、3.0%、4%）为分界，各分组中治疗者与对照组肺炎发病率无统计学差异。见表9。表9各分组间肺炎发病率比较治疗组对照组p值所有患者8/115（7.9%）3/44（6.8%）1.000外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%4/47（8.5%）1/21（4.8%）1.000外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%-2.0%1/14（7.1%）1/13（7.7%）1.000外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%-3.0%2/18（11.1%）1/4（25.0%）0.470外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%-4.0%1/13（7.7%）0/31.000外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%0/230/3—12 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究材料与方法9.治疗组与对照组各嗜酸性粒细胞分组间Post-FEV1%变化所有患者中，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.57±1.76），对照组患者Post-FEV1%变化（-3.14±1.61），治疗组较对照组Post-FEV1%下降程度小，差异具有统计学意义（p=0.000）。以1.0%、2.0%、3.0%、4.0%为cut-off，分为五组，外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.56±1.89），对照组患者表Post-FEV1%变化（-2.50±1.30），差异无统计学意义（0.356）；外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%-2.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-2.35±2.89），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.33±0.58），差异无统计学意义（0.657）；外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%-3.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.40±1.15），对照组患者表Post-FEV1%变化（-2.90±1.61），差异具有统计学意义（0.001）；外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%-4.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.15±0.80），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.67±1.53），差异具有统计学意义（0.001）；外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%组，治疗组患者Post-FEV1%变化（-1.21±1.31），对照组患者表Post-FEV1%变化（-3.54±1.90），差异具有统计学意义（0.001）。见表10。表10治疗组与对照组各嗜酸性粒细胞分组间Post-FEV1%变化治疗组对照组p值所有患者-1.57±1.76-3.14±1.610.000外周血嗜酸性粒细胞百分比<1.0%-1.56±1.89-2.50±1.300.356外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%-2.0%-2.35±2.89-3.33±0.580.657外周血嗜酸性粒细胞百分比2.0%-3.0%-1.40±1.15-2.90±1.610.001外周血嗜酸性粒细胞百分比3.0%-4.0%-1.15±0.80-3.67±1.530.001外周血嗜酸性粒细胞百分比≥4.0%-1.21±1.31-3.54±1.900.00113 讨论外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究讨论COPD急性加重的定义为急性恶化的的呼吸道症状，需要抗生素和/或全身糖皮质激素治疗或者住院治疗，是COPD发病率、死亡率、额外健康护理支出的决定性[24]因素。因此，预防COPD的急性加重，有助于提高患者生活质量，减少患者住院率，降低死亡率，减少个人及社会经济负担。近年来COPD患者的发病率和病死率显著上升，尽管抗感染、扩张支气管等综合治疗对COPD患者急性发作有一定的作用，但仍不能有效阻止其进展和复发。延缓症状、提高生命质量是COPD稳定期的[25]治疗目标。2013年我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南修订版指出急性加重患者全身使用激素和抗生素对治疗有益，可促进病情缓解，缩短康复时间，改善肺功能和动脉血气。症状较重及有频繁急性加重史的患者除使用支气管舒张剂外，还可考虑口服激素，泼尼[25]松龙每天30～40mg，连用10～14天。但由于频繁使用全身糖皮质激素带来诸如血糖升高、骨质疏松、免疫低下等诸多的不良事件，对于伴有结核病、糖尿病、骨质疏松、严重忧郁症及消化性溃疡的AECOPD患者，全身激素的使用受到限制。临床医师和患者都需要寻找一种可替代全身皮质激素的治疗方法。近年来，吸入激素对[26]AECOPD的治疗作用得到大家的关注。吸入性的糖皮质激素可以通过易化扩散的方式进入炎症细胞内并与相应受体结合而发挥作用，从而减轻COPD的症状，缓解恶化，而无使用全身性皮质激素的不良反应。吸入性糖皮质激素可促进COPD阻塞性气流流速的恢复，改善呼吸困难等临床症状，缓解肺功能障碍，并降低多种炎症因子的水平。研究表明，COPD急性加重期患者应用吸入糖皮质激素能够促进症状缓解和肺功能恢复，但是目前应用吸入性糖皮质激素治疗稳定期COPD患者仍存在着争议[27]。吸入型糖皮质激素可减少中重度COPD患者急性加重，然而，个体患者反应是可[28-32]变的以及存在潜在的不利影响，包括增加肺炎风险肺炎。有研究已确定血嗜酸性[33,34]粒细胞计数作为对糖皮质激素治疗的反应潜在的生物标志物。尽管嗜酸性粒细胞气道炎症通常被认为是哮喘的一个特征,仍然有20%-40%慢阻肺稳定期患者存在嗜酸[18]性粒细胞性气道炎症。在哮喘患者中，糖皮质激素能很有效的调节嗜酸性粒细胞气[22，23]道炎症。但是很少证据表明其能减少COPD患者中以中性粒细胞为主导的炎症反14 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究讨论[23]应。一种可能是糖皮质激素可能在一些嗜酸性粒细胞气道炎症的COPD患者中能更有效的发挥作用。目前，很少的数据可用于帮助选择最适合的个体化治疗。现代医学精准治疗要求我们发现一个特定的生物标记物，评估ICS治疗稳定期COPD治疗反应，确定最适宜使用ICS治疗的COPD人群。2017GOLD明确了关于急性加重风险的生物标[1]记物:嗜酸性粒细胞计数。有研究显示，COPD患者痰液嗜酸性粒细胞增多与短期吸入糖皮质激素治疗反应[35]有关。Leigh及其同事发现诱导痰嗜酸粒细胞增多（>3%）存在于38％的中度至重度COPD患者,并且与较低的基线肺功能相关，在吸入布地奈德治疗后，能改善呼吸[36]困难和FEV1。BrightlingCE及其同事，报告了泼尼松龙治疗类似的结果。一些证据表明长期口服或吸入激素对于急性加重频率的影响与嗜酸性粒细胞气道炎症有关，通过激素治疗，使患者痰液嗜酸性粒细胞计数降至正常水平能够减少患者重度急性加[37,38]重率。我们的研究与上述不同，以外周血嗜酸性粒细胞作为判断嗜酸性粒细胞气道炎症，相比诱导痰液在技术上更可靠、方便。吸入性糖皮质激素能改善嗜酸性粒细胞引起气道炎症，基于诱导痰液嗜酸性粒细胞升高的患者有90%外周血嗜酸性粒细胞百分[19][19]比≥2.0%。大约有60%的COPD患者外周血嗜酸性粒细胞百分比大于等于2%，[39]与COPD患者重度急性加重风险增高有关。流行病学调查发现以血嗜酸性粒细胞[21，2%为临界值,慢阻肺急性加重患者中有40%左右表现为嗜酸性粒细胞性气道炎症40][41]。PascoeS等的研究中显示，慢性阻塞性肺疾病患者接受ICS治疗，其中嗜酸性粒细胞≥2%的患者能明显减少急性加重率相较于嗜酸性粒细胞<2%的患者；同时他们对嗜酸性粒细胞百分比≥2.0%的患者以4.0%、6.0%进一步分组，发现外周血嗜酸性粒细胞百分比越高，使用ICS/LABA治疗的患者能更显著的减少急性加重率。我们对样本以外周血嗜酸性粒细胞百分比以2%为临界值，分为高嗜酸性粒细胞组及低嗜酸性粒细胞组，治疗组对照组年平均急性加重次数无统计学差异。但我们的研究纳入人群以外周血嗜酸性粒细胞百分比1.0%为临界值将患者分为高嗜酸性粒细胞组及低嗜酸性粒细胞组，外周血嗜酸性粒细胞≥1.0%的患者接受ICS/LABA治疗明显减少患者每年平均急性加重次数（p=0.000）。我们同时也将外周血嗜酸性粒细胞≥1.0%的患者以2.0%、3.0%、4.0%进一步分组，得到了相似的结论，随着嗜酸性粒细胞百分比的升高，ICS/LABA能更好的减少患者年急性加重率。我们的研究结果虽然与PascoeS的15 讨论外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究不完全相同，但有着相近的趋势，即在嗜酸性粒细胞百分比较高的患者中，ICS/LABA对于COPD患者能获得更好的治疗反应，且随着嗜酸性粒细胞比例的升高，治疗效果越显著。我们研究得出的临界值为1.0%，不同于PascoeS等人的2.0%，一方面可能是由于样本大小的差异引起的；同时不同嗜酸性粒细胞分层患者在总体样本中所占比例不同也有可能导致差异，（在我们的样本中嗜酸性粒细胞小于2.0%患者占60%；对比PascoeS等人研究中的34%）；另外我们研究者对照组患者没有接受药物治疗，PascoeS等人的研究中以LABA治疗作为对照组，也是导致差异原因之一；当然，研究对象的种族、居住环境的不同，亦可能导致结果的差异。在接受ICS/LABA治疗的患者中，以1.0%、2.0%、3.0%、4.0%为分界，各组嗜[41]酸性粒细胞百分比患者肺炎的发病率无统计学差异，得出的结论与StevenPascoe等人的研究结果相同，不同嗜酸性粒细胞百分比COPD稳定期患者是否接受ICS治疗与肺炎的患病率无明显差异，同时我们在研究结果中没有看到接受ICS/LABA治疗对比不接受ICS治疗肺炎的患病率升高，我们没有单独统计重症肺炎的患病率，这有待进一步研究。我们的研究发现外周血嗜酸性粒细胞百分比≥2.0%的慢性阻塞性肺疾病患者，治[42]疗组Post-FEV1%下降程度较对照组明显减少。这与BarnesNC等的研究结果相似：在嗜酸性粒细胞≥2%组中，吸入支气管舒张剂后FEV1年下降程度治疗组较安慰剂组明显减少，而在嗜酸性粒细胞<2%组中，治疗组与安慰剂组吸入支气管舒张剂后FEV1[43]年下降程度相似。然而在PavordID的研究中以2.0%为分界，各嗜酸性粒细胞百分比患者中治疗组与对照组FEV1的变化无统计学差异。目前，国内关于以外周血嗜酸性粒细胞百分比不同来指导COPD患者个体化治疗的研究很少，本文收集了部分中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者，统计嗜酸性粒细胞百分比不同与接受糖皮质激素治疗的受益和风险关系，评估以外周血嗜酸性粒细胞百分比为依据，制定COPD患者个体化治疗方案的可行性，为未来进一步研究提供基础。由于是回顾性分析，患者对于急性加重尺度把握不准确，也导致了资料记录的偏倚，由于我们研究的总体样本数量较小，在外周血嗜酸性粒细胞百分大于等于2.0%的患者中，对照组的样本量较小，这也降低了数据的可靠性。同时我们研究对象为中重度稳定期COPD患者，没有包含对门诊中轻度的COPD患者研究，嗜酸性粒细胞16 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究讨论对于这部分人群在ICS治疗方面的反应还不得而知。未来还需要前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究来验证我们的结果。17 结论外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究结论外周血嗜酸性粒细胞百分比≥1.0%的慢性阻塞性肺疾病患者，治疗组较对照组能明显减少年平均急性加重次数；患者外周血嗜酸性粒细胞百分比越高，治疗组减少急性加重率越明显。不同嗜酸性粒细胞百分比患者肺炎发生率与是否接受ICS/LABA治疗无明显差异。外周血嗜酸性粒细胞百分比≥2.0%的慢性阻塞性肺疾病患者，治疗组Post-FEV1%下降程度较对照组明显减少。18 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究参考文献参考文献[1].VogelmeierCF,CrinerGJ,MartinezFJ,etal.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructiveLungDisease2017Report[J].Respirology,2017,22(3):575-601.[2].顾淑一,李庆云,万欢英,等.慢性阻塞性肺疾病的高分辨率CT分型及其与白细胞介素-6的关系[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(4):256-260.[3].DeMonchyJGR,KauffmanHF,VengeP,etal.BronchoalveolarEosinophiliaduringAllergen-inducedLateAsthmaticReactions1–3[J].Americanreviewofrespiratorydisease,1985,131(3):373-376.[4].DurhamSR,KayAB.Eosinophils,bronchialhyperreactivityandlate‐phaseasthmaticreactions[J].Clinical&ExperimentalAllergy,1985,15(5):411-418..[5].FilleyWV,KephartGM,HolleyKE,etal.Identificationbyimmunofluorescenceofeosinophilgranulemajorbasicproteininlungtissuesofpatientswithbronchialasthma[J].TheLancet,1982,320(8288):11-16.[6].BurrowsB,HasanFM,BarbeeRA,etal.EpidemiologicObservationsonEosinophiliaandItsRelationtoRespiratoryDisorders1–3[J].AmericanReviewofRespiratoryDisease,1980,122(5):709-719.[7].TaylorKJ,LukszaAR.Peripheralbloodeosinophilcountsandbronchialresponsiveness[J].Thorax,1987,42(6):452-456.[8].WardlawAJ,DunnetteS,GleichGJ,etal.Eosinophilsandmastcellsinbronchoalveolarlavageinsubjectswithmildasthma[J].AmRevRespirDis,1988,137(62):9.[9].OllerenshawSL,WoolcockAJ.Characteristicsoftheinflammationinbiopsiesfromlargeairwaysofsubjectswithasthmaandsubjectswithchronicairflowlimitation[J].AmRevRespirDis,1992,145(4Pt1):922-927.[10].SaettaM,DiStefanoA,MaestrelliP,etal.ActivatedT-lymphocytesandmacrophagesinbronchialmucosaofsubjectswithchronicbronchitis[J].Americanreviewofrespiratorydisease,1993,147:301-301.[11].HasdayJD,McCreaKA,MeltzerSS,etal.Dysregulationinairwaycytokineexpressioninchronicobstructivepulmonarydiseaseandasthma[J].Americanjournal19 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外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究综述综述外周血嗜酸性粒细胞在稳定期慢性阻塞性肺疾病患者中的诊疗意义严晓林综述徐跃华校审慢性阻塞性肺疾病是一种常见的以持续的呼吸道症状和气流受限为特征的可以[1]预防和治疗的疾病。据估计全球患病人数达2.1亿。未来10年内，预计慢阻肺疾病的总死亡人数将增加30％以上；到2030年，慢阻肺肺疾病将成为全球第三大死亡原[2]因。慢性阻塞性肺疾病是一种由不同生物学机制驱动的表现为不同亚型的异质性疾病，这种机制还没有明确的被了解，目前COPD的分型主要依靠根据患者疾病特点，患者气流受限程度，主要症状以及急性加重频次，这些都能更好的了解患者的疾病表现，指导患者的治疗。但是目前临床上还缺乏一个明确、简便的生物学指标，能够指导制定COPD患者的个体化治疗。[3]吸入型糖皮质激素（ICS）是COPD患者治疗的一种重要的方法。COPD急性加重的定义为急性恶化的的呼吸道症状，需要抗生素和/或全身糖皮质激素治疗或者住[4]院治疗，是COPD发病率、死亡率、额外健康护理支出的决定性因素。ICS如氟替卡[5-7]松和布地奈德降低急性加重率约20%，联合LABA后能降低至30%。国际指南倡导具有急性加重风险的COPD患者接受ICS联合LABA治疗。然而在接受氟替卡松治疗的COPD患者中，有研究发现吸入型糖皮质激素治疗与非致命性肺炎的发病率增高有关[8][9][6-7，，这是吸入型糖皮质激素的一个副作用。ICS降低中重度COPD患者加重风险10-12][13]，然而，治疗受益小，被副作用风险增加抵消，尤其是肺炎。权衡ICS潜在的副作用与之已知的治疗效果，驱使我们有必要发现一个特定的生物标志物指导COPD患者的个体化治疗方案。找到一个可以预测ICS（或ICS/LABA）预防COPD患者急性加重效力的指标能够帮助临床医生作出临床决策确定某些患者可以从以ICS为基础的治疗中获得最大的受益。研究证实，嗜酸性粒细胞可以合成，储存和释放多种细胞因子，如转化生长因子-β1、血管内皮生长因子、白介素家族（IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）、白三烯等，炎23 综述外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究性细胞因子的释放能够诱发和加重过敏反应，从而导致气道炎症。嗜酸性粒细胞计数[14][15]可能成为这样一个标志物。有研究发现嗜酸性气道炎症与慢性支气管炎及COPD急性加重有关。急性加重是异质性的，表现为四种表型，在稳定期，嗜酸性气道炎症[16]可以预测随后急性加重的表型。痰液嗜酸性粒细胞增多与COPD患者对糖皮质激[17，18]素有良好反应有关，在COPD患者急性加重期接受全身糖皮质激素治疗，其中[19,20]外周血嗜酸性粒细胞百分比大于2%的患者能收到更好的治疗受益，同时也有证据表明全身糖皮质激素改善FEV1和生活质量的提高与嗜酸性粒细胞气道炎症有关[16，17，20]。本文主要讨论嗜酸性粒细胞计数与COPD患者接受以ICS为基础治疗，在急性加重、肺炎、肺功能变化方面的关系。1.嗜酸性粒细胞计数与慢性阻塞性肺疾病接受糖皮质激素治疗效果的关系[21]在BrightlingCE等的一项早期小样本研究中，发现口服30mg泼尼松龙对比安慰剂组，痰液嗜酸性粒细胞计数显著降低。他们同时对痰嗜酸性粒细胞比率分层：<1.3%，1.3%-4.5%，>4.5%，对比安慰剂组，吸入支气管舒张剂后FEV1及CRQ得分，治疗组改善明显，且嗜酸性粒细胞比率越高组改善越多。嗜酸性粒细胞气道炎症在稳定的中中重度COPD患者中很常见，口服泼尼松龙能改善吸入支气管舒张剂后的FEV1,健康状况以及运动能力在高嗜酸性粒细胞组更明显与其能显著降低痰液中嗜酸性粒[16]细胞计数有关。Pizzichini等的小样本双盲实验发现COPD患者中痰液嗜酸性粒细胞升高的患者相较于正常患者，在接受短程泼尼松龙治疗后，能更好的改善FEV1以及生活状态。虽然上面的研究表明，发现痰液嗜酸性粒细胞计数与激素对慢性阻塞性肺疾病治疗效果有关，但由于样本量太小，可能需进一步扩大样本。许多其他研究也表明高嗜酸性粒细胞计数与慢性阻塞性肺疾病患者口服或吸入糖皮质激素的反应好有[16-18，22]关；痰液嗜酸性粒细胞同时也是慢性阻塞性肺疾病患者停用吸入糖皮质激素[23]后恶化的一个预测性指标；一项长期研究也表明激素治疗慢阻肺患者至痰液嗜酸性[24,25]粒细胞计数正常可以减少慢阻肺患者重度恶化。在PascoeS等人对两项为期十二个月的重复、随机、双盲试验进行了一项回顾性[26]分析。将血液嗜酸性粒细胞比率按2%为临界值将COPD患者分为两组，分别予单用维兰特罗及维兰特罗联合不同剂量氟替卡松治疗。研究结果表明在高嗜酸性粒细胞组中，LABA联合ICS较单用LABA能更有效的减少COPD患者急性加重率。同时他们又对高嗜酸性粒细胞组按4%、6%细分成三个亚组，得出结论为COPD患者嗜酸24 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究综述性粒细胞百分比越高，ICS联合LABA治疗减少COPD患者急性加重率较单用LABA治疗越明显。在不同嗜酸性粒细胞分组组中，ICS联合LABA较单用LABA患者FEV1[27]的改善无明显差异。在SiddiquiSH等人的一项研究中，将COPD患者外周血嗜酸性粒细胞计数按110.4ug/L、181.6ug/L、279.8ug/L为临界值，分为4组，发现在嗜酸性细胞数≥279.8ug/L分组中，接受布地奈德联合福莫特罗治疗的患者较单用福莫特罗治疗，年急性加重率降低46%，且FEV1的改善较其他嗜酸性粒细胞分组明显。在[28]BarnesNC等人的一项研究中，他们发现，在嗜酸性粒细胞<2%组中，接受氟替卡松治疗与安慰剂相比，能明显减少COPD患者急性加重率，然而在嗜酸性粒细胞≥2%组中，治疗组与安慰剂组减少急性加重率之间差≥2%组中异无统计学意义。在嗜酸性粒细胞≥2%组中，吸入支气管舒张剂后FEV1年下降程度治疗组较安慰剂组明显减少，而在嗜酸性粒细胞<2%组中，治疗组与安慰剂组吸入支气管舒张剂后FEV1年下降程度相似。嗜酸性粒细胞≥2%分组慢性阻塞性肺疾病患者接受ICS治疗能明显减缓[31]FEV1的下降相较于嗜酸性粒细胞<2%分组患者。在WatzH等人的研究中，中重度COPD患者在接受ICS/LABA/LAMA治疗3个月后，实验组患者撤除ICS治疗9个月，结果发现，在外周血嗜酸性粒细胞≥2%分组的患者中，撤除ICS治疗的患者，急性加重率较继续ICS治疗的患者明显升高。在PavordID等人为期大于一年的回顾性[29]研究中，研究外周血嗜酸性粒细胞水平与ICS或ICS/LABA对于预防COPD急性加重的关系，研究结果表明中重度慢性阻塞性肺疾病患者血液嗜酸性粒细胞比率大于等于2%的患者吸入ICS/LABA能更多的减少加重率相较于单纯吸入LAMA或者安慰剂。各组间FEV1的变化无明显差异。2.嗜酸性粒细胞百分比与慢性阻塞性肺疾病患者接受ICS治疗治发生肺炎之间的关系关系[26]在上述PascoeS等人的研究中，肺炎的发病率在两组间ICS联合LABA治疗的患者明显高于单用LABA患者，ICS联合LABA治疗中，不同嗜酸性粒细胞组中，肺炎的发病率无明显差异。重症肺炎在两组间接受不同治疗的发病率相似，但是在接受100ug氟替卡松联合25ug维兰特罗治疗组中，高嗜酸性粒细胞组患者重症肺炎发[28]病率几乎是低嗜酸性粒细胞组的两倍。在BarnesNC等人项研究中，在嗜酸性粒细胞<2%组中，接受氟替卡松治疗与安慰剂相比发生肺炎以及重症肺炎的概率明显增加，然而在嗜酸性粒细胞≥2%组中，治疗组与安慰剂组发生肺炎的概率相似。25 综述外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究3.根据慢性阻塞性肺疾病患者外周血嗜酸性粒细胞百分比，制定个体化治疗方案的可行性吸入性糖皮质激素能降低中重度慢性阻塞性肺疾病患者急性加重率，但是，个体对治疗的反应是多变的以及潜在的增加副作用，包括肺炎的发生。上述研究中，BarnesNC与PascoeS、PavordID的研究得出了相反的结论，即在低嗜酸性粒细胞组，COPD患者接受ICS治疗能更好的减少患者急性加重率，然而各个研究之间，嗜酸性粒细胞≥2%所占样本总量的比率不同，且他们的研究治疗组单用ICS，其余两个研究都在ICS基础上联合了LABA，这都可能导致研究结果的不同。肺炎方面，PascoeS研究中接受ICS治疗的患者，患肺炎的风险明显增加，但与嗜酸性粒细胞百分比无关；而BarnesNC的研究中，只有在低嗜酸性粒细胞组中观察到ICS治疗增加肺炎的风险。综合上述研究，鉴于测定诱导痰液嗜酸性粒细胞在计数上要求较高，并且成功率不高，这降低了在日常门诊中的可行性。考虑到慢性阻塞性肺疾病患者中外周血及痰液嗜酸性粒[30]细胞计数存在一个合理的相关性，外周血嗜酸性粒细胞计数可能是一个更具可操作性的选择。我们有理由相信，血液嗜酸性粒百分比高的COPD患者使用ICS比低嗜酸性粒细胞百分比患者在降低急性加重频率方面有更好的获益。血液嗜酸性粒细胞百分比可能是一种简便、可行的手段，是一个潜在、可运用的指标去指导特定患者能更好的指导临床医生为COPD患者制定特定的治疗方案。参考文献[1].CalverleyPMA,WoutersEFM,FinniganH,etal.ScreeningeosinophilcountsandriskofexacerbationsafterinhaledcorticosteroidwithdrawalinsevereCOPD[J].2016.[2].WorldHealthOrganization.GlobalAllianceagainstChronicRespiratoryDiseasesActionPlan2008-2013[J].Geneva:WHO,2008.[3].VestboJ,HurdSS,AgustíAG,etal.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease:GOLDexecutivesummary[J].Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2013,187(4):347-365.[4].AnzuetoA.ImpactofexacerbationsonCOPD[J].EuropeanRespiratoryReview,2010,19(116):113-118.[5].CalverleyP,PauwelsR,VestboJ,etal.Combinedsalmeterolandfluticasoneinthe26 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外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究英文双解缩略词表英文缩写英文全称中文全称COPDChronicobstructivepulmonarydisease慢性阻塞性肺疾病AECOPDAcuteexacerbationofchronic慢性阻塞性肺疾病急性obstructivepulmonarydisease加重EOSEosinophils嗜酸性粒细胞FEV1Forcedexpiratoryvolumeinthe1st第一秒用力呼气容积secondFVCForcedVitalCapacity用力肺活量FEV1%Forcedexpiratoryvolumeinthe1st第一秒用力呼气容积占预second/predicatedvalue计值百分比ICSinhaledcorticosteroid吸入型糖皮质激素GOLDGlobalinitiativeforchronic慢性阻塞性肺病全球倡议obstructivelungdisease30 外周血嗜酸性粒细胞对稳定期慢性阻塞性肺病患者采用吸入糖皮质激素预防急性加重的临床研究致谢致谢时光荏苒，三年的研究生生涯即将结束，三年的学习生活使我受益匪浅。经历大半年时间的磨砺，毕业论文终于完稿，回首大半年来收集、整理、思索、停滞、修改直至最终完成的过程，我得到了许多的关怀和帮助，现在要向他们表达我最诚挚的谢意。首先，我要深深感谢我的导师徐跃华。徐老师为人谦和，平易近人。在论文的选题、搜集资料和写作阶段，徐老师都倾注了极大的关怀和鼓励。在论文的写作过程中，每当我有所疑问，徐老师总会放下繁忙的工作，不厌其烦地指点我;在我初稿完成之后，徐老师又在百忙之中抽出空来对我的论文认真的批改，字字句句把关，提出许多中肯的指导意见，使我在研究和写作过程中不致迷失方向。他严谨的治学之风和对事业的孜孜追求将影响和激励我的一生，他对我的关心和教诲我更将永远铭记。借此机会，我谨向徐老师致以深深地谢意。其次，我还要感谢苏州大学附属第二医院呼吸科所有老师，正是因为有了他们严格、无私、高质量的教导，我才能在这几年的学习过程中汲取专业知识和迅速提升临床能力;感谢呼吸科的师兄、师姐、师弟及师妹在临床工作以及论文资料收集上对我的帮助；同时也感谢这三年来与我互勉互励的诸位同学，在各位同学的共同努力之下，我们始终拥有一个良好的生活环境和一个积极向上的学习氛围，能在这样一个团队中度过，是我极大的荣幸;同时也感谢我的舍友，在我人生最迷茫时给我的鼓励与支持，指出我处理问题的不足，让我及时改正。同时也感谢肺功能钱老师，以极大的热情，帮助我完成了肺功能第一手资料的收集，对本文调查工作所提供的大力帮助与支持。同时，我还要感谢我的父母，感谢他们对我二十多年求学生涯默默无闻的支持。最后，我要感谢参与我论文评审和答辩的各位老师，你们给了我一个审视几年来学习成果的机会，让我能够明确今后的发展方向，你们对我的帮助是一笔无价的财富。我将在今后的工作、学习中加倍努力，以期能够取得更多成果回报他们、回报社会。再次感谢他们，祝他们一生幸福、安康!31 ．硕论文（专业学位）■．＇ｓ＇；．ｌ．．．＇■ｖ．苏州大学研究生院统一印制