夏枯草胶囊联合甲巯咪唑治疗Graves病（肝火旺盛型）的疗效观察

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分类号：学校代号：１０４７１２０１５２３５密级：学号：硕士学位论文夏枯草胶囊联合甲巯咪唑治疗Ｇｒａｖｅｓ病（肝火旺盛型）的疗效观察作者姓名：郭姗姗导师姓名：石鹤峰学科专业：中医内科学学位类型：中医硕士专业学位所属院部一临床医学院：第２０１８年４月３０日 河南中医药大学２０１８届硕士研究生学位论文夏枯草胶囊联合甲巯咪唑治疗Graves病（肝火旺盛型）的疗效观察研究生姓名：郭姗姗导师：石鹤峰主任医师指导组成员：燕树勋教授吕久省主任医师潘研副主任医师学科、专业：中医内科学所属院、部：第一临床医学院中国﹒郑州２０１８年４月３０日 硕士学位论文原创性声明本人所呈交的硕士学位论文，是在导师石鹤峰教授的指导下，独立进行科学研究工作所取得的成果。除文中己特别加以注明引用的内容外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担６特此声明。论文作者（签名）：胖糾细｝上＞１８年斗月知日硕士学位论文使用授权声明本人己完全了解河南中医药大学有关保留、使用硕士学位论文的相关规定，同意学校保留或向国家有关部门、机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅＾■本人授权河南中医药大学可以将、本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（注：保密论文在解密后适用本授权声明）０特此声明。论文作者（签名）：柯导师（签名）年斗月沁曰年年月ｈ 目录摘要......................................................1Abstract....................................................3英文缩略词表................................................6第一章前言..............................................7第二章临床观察.............................................92.1临床资料............................................92.1.1一般资料......................................92.1.2病例选择......................................92.1.3病例纳入标准.................................102.1.4病例排除标准.................................102.1.5病例中止标准.................................102.1.6病例剔除及脱落标准...........................102.2研究方法...........................................102.2.1病人分配方法.................................102.2.2药品准备.....................................102.2.3参考标准.....................................112.2.4用药方法及剂量...............................112.3观察指标...........................................112.3.1安全性指标...................................112.3.2疗效性指标...................................112.3.3临床疗效判定.................................132.3.4统计学处理...................................132.4统计结果分析......................................142.4.1病例入选及试验完成情况.......................142.4.2两组基本情况比较.............................142.4.3两组患者临床疗效比较........................152.4.4两组患者治疗前后中医症候积分变化比较........152.4.5两组患者甲状腺肿改善情况的对比..............162.4.6两组患者甲状腺质地改善情况的对比............172.4.7两组患者治疗前后体重和心率变化对比..........172.4.8两组患者治疗前后甲功变化对比................182.4.9两组患者治疗前后甲状腺自身抗体变化对比......18 2.5结果分析...........................................192.5.1对临床症状和体征的影响.......................192.5.2对甲状腺肿大的影响...........................192.5.3对甲状腺质地的影响...........................202.5.4对心率及体重的影响...........................202.5.5对甲状腺功能的影响...........................202.5.6对甲状腺自身抗体的影响.......................202.6不足与展望.........................................20第三章讨论.................................................213.1现代医学对甲状腺功能亢进症的认识..................213.1.1GD发病机制..................................213.2治疗...............................................223.2.1西医治疗.....................................223.2.2中西医结合治疗...............................233.3立论依据...........................................243.4机理探究...........................................25第四章结论...............................................26致谢.....................................................27参考文献...................................................28附录1病例报告表..........................................31附录2文献综述.............................................35附录3在校期间发表的论文...................................45 摘要目的：1）观察Graves病（肝火旺盛型）患者夏枯草胶囊联合甲巯咪唑治疗前后临床疗效、中医证候积分、甲状腺功能、甲状腺自身抗体、甲状腺肿、甲状腺质地、体重、心率等的变化；2）探讨夏枯草胶囊治疗GD有效性及安全性，为中药治疗GD提供理论依据。方法：本文研究方法严格按照西医GD及中医肝火旺盛型诊断标准，选择对象为：2016年3月至2017年12月期间就诊于河南中医药大学第一附属医院内分泌科病人，共计66例患者。采用随机数字表法，分别将患者随机分为对照组和治疗组各33例。对照组给予低碘、高热量饮食、补充B族维生素等基础治疗，并口服甲巯咪唑片，初始剂量每次10mg，每日3次，后根据患者甲状腺激素水平调节用药剂量。治疗组在对照组的基础上口服夏枯草胶囊，每日2次，每次2粒。4周为一个疗程，连续观察2个疗程，分析两组患者在治疗前后的中医症候积分、甲状腺肿大程度、甲状腺质地、心率、体重、甲状腺功能、甲状腺自身抗体水平变化，并行统计分析。结果：最终62例患者完成研究，治疗组30例，对照组32例。两组患者在性别、年龄、病程、甲状腺功能及抗体、心率、体重方面具有可比性（p＞0.05）。治疗后治疗组和对照组总有效率分别为100%和90.6%，两组差异满足条件（p＜0.05），具有统计学意义。1.中医症候积分方面，经治后，治疗组中医症候积分显著低于对照组（11.40±4.98vs.17.37±5.09，p=0.001），两组差异具有显著统计学意义。2.甲状腺肿大方面，治疗后，两组患者甲状腺肿大水平较前均有改善（p＜0.05），具有统计学意义，治疗后治疗组甲状腺肿大改善情况优于对照组（1.26±1.33vs.1.93±1.47，p=0.000）。3.甲状腺质地影响，治疗后各组患者甲状腺质地均有改善（p＜0.01），具有显著统计学意义，治疗后治疗组的甲状腺质地改善情况优于对照组（1.06±1.01vs.1.75±1.21，p=0.020）。4.心率及体重方面，治疗后两组患者体重、心率较各组治疗前均有改善（p＜0.05），具有统计学意义；两组患者治疗后治疗组的心率、体重与对照组相比无明显差异（p＞0.05）。5.甲状腺功能方面，治疗后，两组患者FT3、FT4水平明显高于各组治疗前水平（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组FT3下降幅度大于对照组（5.28±1.01vs.6.52±2.56，p=0.015）；治疗后治疗组FT4下降幅度大于对照组（10.02±3.77vs.13.45±6.36，1 p=0.013）；治疗后TSH水平较治疗前升高（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后对照组与治疗组相比无明显差异；治疗后治疗组TSH水平较对照组无明显差异（p＞0.05）。6.甲状腺抗体方面，治疗后，两组患者TGAb、TPOAb较各组治疗前均降低（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组TGAb、TPOAb水平与对照组抗体水平相比无明显统计学差异。结论：在甲巯咪唑的治疗基础上，夏枯草胶囊治疗GD（肝火旺盛型）患者疗效显著，其临床疗效、中医证候积分、甲状腺功能、甲状腺肿、甲状腺质地、体重、心率等方面疗效均优于对照组。因此，以清肝泻火法治疗GD疗效显著，值得被临床推广。关键词：Graves病；肝火旺盛证；夏枯草胶囊2 ClinicalobservationsontheacuephaseofGraves'disease（theexcessofliver-firesyndrome）treatedbyXiaKucaocapsulecombinedwithMethidathionGuoshanshan(InternalMedicineofTraditionalChineseMedicine)DirectedbyprofessorShihefengAbstractObjective:1)ToobservetheclinicaleffectsofXiaKucaocapsulecombinedMethidathionbeforeandaftertreatmentaboutclinicalefficacy,TCMsyndromescore,thyroidfunction,thyroidautoantibodies,thyroidenlargement,thethytoidcharacter,bodyweight,heartrateandsoon;2)ToinvestigatethevalidityandsecurityofXiaKucaocapsuletreatedwithGD,toprovidetheoreticalbasisfortreatmentofGD.Methods:66patientswhichallfromMarch2016toDecemebr2017,intheendocrinologydepartmentofthefirstaffiliatedhospitalofhenanuniversityoftraditionalChinesemedicinewereadmittedtothehospitalwerestrictlyselectedaccordingtoGDandexcessofliver-firesyndromediag-nosticstandards.Accordingtotherandomnumbermethod,thepatierntswererandomlydivideintothecontrolgroupof33patientsand33inthetreatmentgroup.Thecontrolgroupwastreatedwiththebasictreatmentthatislowiodine,highcaloriedietandBvitamins.andoralMMI,Theinitialmeasurementwas10mg,3timesaday.Thedosagewasadjustedaccordingtothepatient'sthyroidhormonelevel.Onthebasisofthecontrolgroup,thetreatmentgroupreceivedXiaKucaocapsuletwicedaily.fourweeksforonecourseoftreatment,continuousobservationoftwocourses.AnalysisoftwogroupsofpatientsbeforeandafterthetreatmentofTCMsyndromescores,degreeofgoiterandthyroidtexture,heartrate,body3 weight,thyroidfunction,thyroidautoantibodieslevelchange,parallelstatisticalanalysis.Results:Finally,62patientscompletedthestudy,30patientsinthetreatmentgroupand32inthecontrolgroup.Thetwogroupswerecomparableingender,age,courseofdisease,thyroidfunctionandantibody,heartrateandweight(p＞0.05).Aftertreatment,thetotaleffectiverateinthetreatmentgroupandthecontrolgroupwere100%and90.6%,whichshowingsignificantstatistical.1.TCMsymptomsintegral,aftertreatment,TCMsymptomscoreintreatmentgroupweredecreasedthanthecontrolgroup(11.40±4.98vs.17.37±5.09,p=0.001),showedstatisticalsignificance.2.Aftertreatment,thyroidenlargementwasimprovedinbothgroupsaftertreatment(p<0.05),It'sstatisticallysignificant,Aftertreatment,inthetreatmentgrouptheimprovementofgoiterwassuperiortothecontrolgroup(1.26±1.33vs.1.93±1.47,p=0.000).3.Thyroidtexture,thetwogroupsaftertreatmentinpatientswiththyroidtexturefromtheprevioushaveimprovedsignificantly(p<0.05),withsignificantstatisticalsignificance,treatmentgroupaftertreatmentofthyroidqualityimprovementisbetterthanthatofcontrolgroup(1.06±1.01vs.1.75±1.21p=0.020).4.Intermsofheartrateandweight,theweightandheartrateofthetwogroupswereimprovedaftertreatment(p<0.05),whichwasstatisticallysignificant.Theheartrateandweightofthetreatmentgroupwerenotsignificantlydifferentbetweenthetwogroups(p＞0.05).5.Intermsofthyroidfunction,thelevelsofFT3andFT4inbothgroupsweresignificantlyhigherthanthoseofthegroupsbeforetreatment(p<0.05),whichwasstatisticallysignificant.ThedecreaseofFT3inthetreatmentgroupwas(5.28±1.01vs.6.52±2.56,p=0.015).ThedecreaseofFT4inthetreatmentgroupwasalsodecreasedwithmoreextent(10.02±3.77vs.13.45±6.36,p=0.013).Aftertreatment,TSHlevelwashigherthanbeforetreatment(p<0.05),whichwasstatisticalsignificantance.Afterthetreatmenttwogrouphadnosignificantdifference.TherehadnostatisiticalsignificantdifferenceinTSHlevelinthetreatmentgroupaftertreatment(p＞0.05).6.Aftertreatment,TGAbandTPOAbinbothgroupswerelowerthanthoseineachgroup(p<0.05),whichwasstatisticallysignificant.TherewasnostatisticallysignificantdifferenceinTGAb,TPOAblevelandantibodylevelinthecontrolgroupaftertreatment.4 Conclusion:Basedonthemethidathion,XiaKucaocapsulehasasigni-FicantcurativeeffectinpatientswithGD,includingclinicalefficacy,TCMsyndromescore,thyroidfunction,thyroidenlargement,theThytoidcharacter,bodyweight,heartrateandsoon.Therefore,thetreatmentofGDwithclearingliverforpurgingpathogenicfireisremarkable,deservedtheclinicalexpansion.Keywords：Graves'disease;theexcessofliver-firesyndrome;XiaKucaocaps5 英文缩略词表缩写英文全称中文全称GDGraves’diseaseGraves病游离三碘甲状腺原FT3Freetriiodothyronine氨酸FT4Freethyroxine游离甲状腺素TSHthyrotropin促甲状腺激素TgAbthyroidthyroglobulinantibody甲状腺球蛋白抗体甲状腺过氧化物酶TPOAbthyroidperoxidaseantibody抗体ATDAntithyroiddrug抗甲状腺药物MMIMethidathion甲巯咪唑PTUPropylthiouracide丙基硫氧嘧啶6 第一章前言甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指由于甲状腺本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素（TH）增加引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要特征的临床综合征[1]。是目前最为常见的内分泌疾病之一，常见临床症状有心情烦躁易激动、心悸、食欲亢进、体形消瘦、大便频繁、腹泻等，女性患者伴有月经稀少、紊乱症状。部分患者甚至伴发周期性麻痹和近端肌肉进行性萎缩。临床高代谢症状不典型患者称之为“淡漠型甲亢”，多见于部分老年患者，临床表现多为身体乏力、心悸、食欲低下、嗜睡、体重骤减等症状。引起甲亢最常见的疾病为弥漫性毒性甲状腺肿（Gravesdisease，GD），占所有甲亢85%左右。甲亢的发病以女性偏多，男女性别比为1:3.17，发病高峰年龄有前移征象[2]。目前GD的发病机制尚不明确，但免疫反应是GD发生、发展的核心因素[3]。目前GD的免疫机制研究多与CD4+T淋巴细胞新亚群功能及其分泌的细胞因子功能的免疫调节有关[3]。目前，关于弥漫性毒性甲状腺肿的治疗方法主要分为三种，分别为：抗甲状腺药物（ATD）治疗法、放射性131I治疗法和手术治疗法。目前ATD治疗是世界各地（除美国外）治疗甲亢的首选药物，是所有GD的基础治疗，在中国使用达80%，适用于所有甲亢患者[4]。ATD可分为硫氧嘧啶类和咪唑类两类，均属于硫脲类衍生物。硫氧嘧啶类以丙硫氧嘧啶（PTU）最为常见，咪唑类则以甲巯咪唑最为常见。其优点是：不破坏甲状腺滤泡，不导致永久性甲减；经济、方便、较安全。缺点：疗程长，一般需1年以上；停药后复发率高；可并发肝损害或粒细胞减少症。放射性131I治疗疗效确切，迅速但远期易出现甲状腺功能减退、放射性甲状腺炎、TAO恶化等。甲状腺腺次全切除术治愈率可达70%以上，常见的并发症有甲减、甲状旁腺暂时性或永久性功能减退症、创口出血、感染、喉上及喉返神经受损等。目前虽对甲亢的治疗有多种选择，但大都有不同程度的不良反应、并发症等，难以根治。中医虽无“甲亢”病名，但根据甲亢临床症状，可归属于中医“瘿病”“心悸”“瘿瘤”等范畴，其中以“瘿病”最常见[5]。早在公元前3世纪，就已有关于瘿病的记载。瘿病的病因多与情志内伤、饮食及水土失宜、体质因素等相关，气滞、痰凝、血瘀壅结于7 颈前是瘿病的基本病机，主要病变部位在肝脾，与心相关。初期多为气机郁滞，肝郁则气滞，脾伤则气结，气滞则津停，脾虚则酿生痰湿，痰气交阻，血行不畅，致气、血、痰壅结成瘿病。《中医内科学》[6]中将瘿病证型分为气郁痰阻证、痰结血瘀证、肝火旺盛证、心肝阴虚证，目前关于甲亢的症候分型尚无统一的标准。关于甲亢的中医治疗，各医家的见解不同。沈金鳌《杂病源流犀烛》：“瘿之为病，其症皆隶五脏，其源皆由肝火”。中医认为肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，大多情志类疾病与肝脏最为密切。瘿病最常见的病因为情志因素。石鹤峰教授认为甲亢的发生病机关键为情志内伤、忧思烦怒，肝气失于调达，郁而化火。治疗应从“清肝泻火”入手。孔芳丽[7]运用清肝泻火法治疗甲亢，疗效显著。据统计分析，肝火旺盛证在临床较为常见，古代医家治疗瘿病使用消瘿散结药，清热泻火，疏肝理气药较多[8]。《神农本草经》记载：“夏枯草主寒热、瘰疬、鼠瘘、头疮，破癥，散瘿结气。”夏枯草辛、苦，寒，归肝、胆经，功效为清热泻火、明目、散结消肿。夏枯草胶囊是由夏枯草水煮提取物，经浓缩后加辅料填充于空胶囊或软性囊制材料中，具有清火、明目、散结、消肿的作用，可用于甲状腺肿大、瘰疬、瘿瘤等。马德恩等人[9]发现夏枯草同时具备显著的抗炎和抑制免疫作用。针对GD治疗的现况，西药治疗缺乏特效药物，发病机制不明确，药物选择单一、副作用大、易反复等特点。中医治疗与之相比，治疗方法广泛、安全性高、副作用少，长期疗效显著。目前关于单味中药、复方中药、汤剂、中西医结合治疗GD疗效的观察越来越多，疗效肯定。但是关于夏枯草胶囊联合甲巯咪唑治疗GD的研究较少，所以通过观察夏枯草联合甲巯咪唑治疗GD，观察在缩短GD临床症状、体征改善的时间，改善甲功，提高治愈率，减少不良反应等方面是否有显著优势，并为临床治疗GD提供新的思路和方法。8 第二章临床观察2.1临床资料2.1.1一般资料2.1.1.1时间：2016年3月~2017年12月2.1.1.2病例来源：河南中医药大学第一附属医院内分泌科门诊患者2.1.1.3病例筛选：按照病例纳入标准，按随机数字分组法，将66例GD患者随机分为治疗组33例及对照组33例。2.1.2病例选择标准2.1.2.1西医诊断标准：甲亢参照《中国甲状腺疾病诊治指南》[10]制定。甲亢的诊断标准：①血清激素：TT4、FT4、TT3、FT3增高，TSH下降（一般＜0.1mIU/L）；②临床高代谢的症状和体征（精神神经系统：易激动、烦躁、失眠、注意力不集中、焦虑、怕热、多汗等症状；消化系统：食欲亢进、大便次数增多、大便稀溏、体重下降等症状；循环系统：心动过速、心音增强、脉压差增大、可见心律失常等症状）；③甲状腺体征：甲状腺肿和（或）甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征。具备以上三项即可成立。Graves病诊断标准：①甲状腺功能亢进症；②甲状腺弥漫性肿大（少数患者无此临床症状）；③眼球突出或其他浸润性眼征；④胫前粘液性水肿；⑤促甲状腺激素受体抗体（TRAb）或甲状腺刺激抗体（TSAb）阳性。以上Graves病诊断标准，①和②为必备条件，③④⑤为辅助条件。2.1.2.2中医诊断标准：参照周仲英主编的《中医内科学》第二版[11]制定瘿病肝火旺盛型诊断标准：（1）主要临床特点：颈前喉结两旁肿大，并可随吞咽动作上下移动；（2）多发于女性，常有情志不舒、脾气急躁等相关因素；（3）临床表现：主症为烦躁易怒，心悸，肢体震颤；次症多为身体倦怠乏力，烦热多汗，健忘，多食且体形，消瘦口苦，失眠多9 梦，大便频繁，舌质红，苔薄黄，脉弦数。2.1.3病例纳入标准（1）同时符合西医GD和中医肝火旺盛临床诊断标准；（2）性别、年龄不限；（3）取得患者书面知情同意书。同时符合上述条件者方可入选。2.1.4病例排除标准（1）妊娠及哺乳期女性患者；（2）合并心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等原发性疾病者；（3）患有精神类疾病患者；（4）甲亢严重有甲亢危象倾向者；（5）各种甲状腺炎患者；（6）甲状腺Ⅲ°肿大，或肿大的甲状腺压迫临近器官者；（7）长期服用糖皮质激素类及相关西药，且不能停药的患者；（8）过敏体质及对多种药物过敏者；（9）近三月内参加其他临床药物试验者；符合以上任一项者即可排除。2.1.5病例中止标准（1）治疗过程中发生过敏及严重不良反应者，医生判定停止者；（2）治疗开始后出现急性严重并发症者；（3）治疗过程中因治疗无效或病情发展，向临床医师提出中止临床试验者；2.1.6病例剔除及脱落标准（1）不符合纳入标准者；（2）未按医生说明服用药物，影响疗效判定者；（3）患者资料收集不完整，无法判定疗效及安全性者；2.2研究方法2.2.1病人分配方法按就诊顺序，随机数字法将符合纳入标准的66例患者随机分为对照组和治疗组各33例。2.2.2药品准备（1）夏枯草胶囊由聚协昌（北京）药业有限公司提供，批号：10 国药准字Z19991033；（2）甲巯咪唑片，商品名：赛治，由德国默克制药有限公司生产，10mg/片，批号：国药准字J20160064；以上药物均由河南中医药大学第一附属医院药房提供。2.2.3检查指标参考标准甲状腺功能：采用电化学发光法。相关实验室指标参考值（参照河南中医药大学第一附属医院检验科参考标准）：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：3.28-6.47pmol/L；游离甲状腺素（FT4）：7.64-16.03pmol/L；促甲状腺激素（TSH）：0.49-4.91mIU/L；抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）：0-4IU/ml；抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）：0-9IU/ml；甲状腺彩超：采用河南省中医药大学第一附属医院彩超科彩色多普勒超声检测仪。2.2.4用药方法及剂量对照组：嘱患者注意休息，给低碘、高热量饮食、补充B族维生素等基础治疗，口服甲巯咪唑片，初始剂量每次10mg，每日3次，后根据患者甲状腺激素水平调节用药计量。心悸明显者给予β受体阻滞剂，如普萘洛尔（心得安）10-20mg，每日3次，或美托洛尔25-50mg，每日两次；伴白细胞减少者，予地榆升白片，每次20mg，每日3次；伴有肝功能损害者加肌酐片，每日3次，每次2片。治疗组：在对照组的基础上口服夏枯草胶囊，每日2次，每次2粒。4周为1个疗程，2个疗程后观察疗效2.3观察指标及统计学方法2.3.1安全性观测指标检查项目主要分为一般检查项目和常规实验室检查两类。（1）一般检查项目：体温、脉搏、呼吸、血压，于治疗前后各记录一次；（2）常规实验室检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功，在治疗前、治疗后8周各观察一次。2.3.2疗效性观测指标在治疗前后8周，分别对患者中医症状体征、甲状腺功能、甲状腺自身抗体、甲状腺肿、甲状腺质地、心率、体重各记录1次。2.3.2.1中医症状体征量化评分标准11 根据郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》（试行）（以下简称《指导原则》）制定。将甲亢症状分级量化，分为正常、轻、中、重4个等级，分别记为0、2、4、6分，予以评分。（详见表1）表1中医症状体征积分表症状和正常（0轻度（2分）中度（4分）重度（6分）体征分）心率正常90-100次/分100-120次/分＞120次/分心悸无劳动后明显动则心悸静息时亦心悸情绪不稳定、烦躁易怒、多能烦躁易怒、不能烦躁无急躁控制控制安静燥热伴汗恶热无稍动即热安静亦燥热出无容易出汗动则出汗多汗汗出不止无偶有发作经常发作震颤持续发作较病前食量无增加1/2-1倍多食增加1/2以下增加1倍以上较病前减轻无减轻＞20%-30%消瘦＜20%减轻30%以上无容易疲倦白天困倦乏力精神萎靡无偶可忆起难以回忆健忘转瞬即逝少寐多无多梦眠不实多恶梦易惊醒难以入睡梦无口中微苦口苦食不知味口苦口苦而涩大便频无2-3次/日4-5次/日6次以上/日12 2.3.2.2甲状腺肿分度及评分标准正常：视诊看不到、触诊触不到甲状腺（0分）；轻度（Ⅰ）：视诊看不到甲状腺，触诊可触及（2分）；中度（Ⅱ）：视诊可看到肿大的甲状腺，触诊可摸到肿大的甲状腺，但其肿大程度未超过胸锁乳突肌的后缘（4分）；重度（Ⅲ）：视诊可发现肿大的甲状腺，触诊可触及甲状腺轮廓且肿大超过胸锁乳突肌的后缘（6分）。2.3.2.3甲状腺质地评分标准甲状腺质地分为正常、偏软、偏韧、偏硬，分别为0、2、4、6分。2.3.3疗效评定标准2.3.3.1甲状腺功能亢进症临床疗效评定标准（1）临床控制甲状腺高代谢临床症状及体征完全消失，体重恢复至发病前重量，脉率、甲状腺功能恢复正常水平；（2）显效临床主要症状、体征基本消失，体重接近发病前重量，脉率恢复正常，甲状腺功能基本恢复正常水平；（3）有效临床症状、体征好转，体重增加，脉率减慢，甲状腺功能有所改善；（4）无效临床症状、体征、甲状腺功能均无改善；体重未增加且有减轻现象。总有效率＝（临床治愈＋显效＋有效）/总例数2.3.3.2中医临床症候疗效评定标准参照《指导原则》，根据中医症状体征积分评定中医疗效。（1）临床痊愈中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少≥95%；（2）显效中医临床症状、体征明显改善，症候积分减少≥70%；（3）有效中医临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%；（4）无效中医临床症状、体征均无明显改善、甚或加重，症候积分减少不足30%。计算标准采用尼莫地平法积分疗效指数＝[（治疗前积分—治疗后积分）÷治疗前积分]×100%2.3.4统计学处理本文数据统计分析结果基于SPSS22.0统计软件。数据采用标准13 数据格式表示，统计检验采用双侧检验。当满足P＜0.05时，认为数据检验差异有统计学意义。分别采用t检验，对各组患者治疗前后差异进行分析，采用独立t检验分析法，分别对两组患者间差异进行分析。两组患者治疗前后若为正态分布则用t检验，若不满足正态分布，则采用秩和检验。计数资料则采用频数统计描述。2.4统计结果2.4.1病例入选及试验完成情况治疗组共脱落3例患者，其中1例未规律服用药物，2例未继续配合随访，影响疗效判断；对照组共脱落1例患者，因其治疗期间加用其他药物，影响疗效评价。本论文共纳入62例患者，治疗组30例，对照组32例。2.4.2治疗前两组患者基本情况对比分析治疗前将治疗组、对照组患者在年龄、性别方面采用t检验，无统计学差异（p＞0.05）；病程方面采用卡方检验，无统计学差异（p＞0.05），均有比较意义（p＞0.05）。2.4.2.1年龄对比分析治疗组共30例患者，年龄14-63岁，平均年龄(37.73±11.209)岁；对照组32例，年龄17-60岁，平均年龄(35.15±9.658)岁。经t检验，P=0.329，p＞0.05，无统计学差异，可进行对比分析，详见表1。表1两组治疗前年龄比较（⎯X±S）年龄组别例数平均年龄p值14-2930-3940-4950-5960-6937.73±治疗组307118310.3211.209对照组32121072135.13±9.652.4.2.2病程对比分析治疗组30例患者，最短病程2天，最长病程6个月，平均病程1.56±1.38月；对照组32例患者，病程最短为1周，最长为12个月，平均病程2.04±2.52月。经t检验，p＞0.05，无统计学意义，可进行分析对比，详见表2。14 表2两组治疗前病程比较（⎯X±S）病程分布平均病程组别例数p值＜11-3＞3（月）治疗组30101821.56±1.380.360对照组32101752.04±2.522.4.2.3性别对比分析在30例治疗组患者中，男女比例为1:3；在32例对照组患者中，男女比率为1:1.46。两组病例采用卡方检验进行比较X2=0.764，p=0.382，p＞0.05，无统计学差异，可对比分析，详见表3。表3两组治疗前性别对比组别例数男性女性p值治疗组309210.382对照组3213192.4.3两组患者治疗后临床疗效对比分析治疗后治疗组总有效率为100%，其中有效30例，无效0例；对照组总有效率为90.6%，其中有效29例，无效3例。两组相比具有显著统计学差异（p＜0.01）（见表4）表4两组患者临床疗效对比临床治愈显效有效无效总有效组别p值（例）（例）（例）（例）率治疗组112170100%（n=30）p＜对照组0.010128390.6%（n=32）2.4.4两组患者治疗前后中医症候积分变化治疗后两组患者中医症候积分均下降，p=0.001，p＜0.01，有显著统计学意义；治疗后，两组间采用t检验对比，p=0.001，p＜0.01，有显著统计学差异，见表5，图1。15 表5两组治疗前后中医症候积分对比治疗组（n=30）对照组（n=32）参数时期p值⎯X±Sp值⎯X±Sp值治疗前35.26±6.6331.18±6.05中医症0.0010.0010.001状积分治疗后11.40±4.9817.37±5.09图1两组患者治疗前后中医症候积分变化比较2.4.5两组患者治疗前后甲状腺肿改善情况对比治疗组患者治疗前后比较采用配对t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义。对照组患者治疗前后比较采用配对t检验，p=0.032，p＞0.05，无显著性差异。两组间采用独立t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义（见表6）。表6两组患者治疗前后甲状腺肿的对比p值治疗组（n=31）对照组（n=31）参数时期（组平均数±标准差p值平均数±标准差p值间）2.31±1.61治疗前2.46±1.13甲状腺肿0.0000.0320.0001.93±1.47治疗后1.26±1.3316 2.4.6两组患者治疗前后甲状腺质地改善情况对比治疗组患者治疗前后比较采用配对t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义。对照组患者治疗前后比较采用配对t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著性差异。两组间采用独立t检验，p=0.020，p＜0.05，有统计学意义（见表7）。表7两组患者治疗前后甲状腺质地的对比p值治疗组（n=30）对照组（n=32）参数时期（组平均数±标准差p值平均数±标准差p值间）3.13±1.352.68±1.73治疗前甲状腺0.0000.0000.020质地1.06±1.011.75±1.21治疗后2.4.7两组患者治疗前后体重和心率变化对比两组患者治疗后体重均高于治疗前，心率均低于治疗前。两组患者治疗前心率、体重具有可比性（p＞0.05）治疗组治疗前后体重变化采用t检验，p=0.007，p＜0.01，有显著统计学意义；对照组治疗前后体重差异变化采用独立t检验，p=0.001，p＜0.01，有显著统计学意义。两组患者治疗后体重变化采用独立t检验，p=0.451，p＞0.05，差异无统计学意义。治疗组治疗前后心率变化采用t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义；对照组治疗前后心率差异变化采用独立t检验，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义。两组患者治疗后组间心率变化采用独立t检验，p=0.241，p＞0.05，无明显差异。（见表8）表8两组治疗前后体重和心率对比p值治疗组（n=30）对照组（n=32）（组参数时期间）⎯X±Sp值⎯X±Sp值治疗前61.33±11.0263.00±11.06体重0.0070.0010.451（kg）治疗后62.50±11.2264.65±11.1617 心率治疗前95.50±13.8093.7±10.80（次/0.0000.0000.241分）治疗后78.50±7.2076.43±6.492.4.8两组患者治疗前后甲功变化对比两组患者治疗前FT3、FT4、TSH变化具有可比性（p＞0.05）。治疗前后数值对比采用配对t检验，治疗组患者治疗前后，FT3显著低于治疗前，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义；对照组FT3亦显著低于治疗前p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义；两组间采用独立t检验p=0.015，p＜0.05，具有统计学意义。治疗组患者治疗前后，FT4显著低于治疗前，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义；对照组FT4亦显著低于治疗前，p=0.000，p＜0.01，有显著统计学意义；两组间采用独立t检验p=0.013，p＜0.05，具有统计学意义。治疗前后数值对比采用配对t检验，治疗组患者治疗前后，TSH显著低于治疗前，p=0.010，p＜0.05，有统计学意义；对照组TSH低于治疗前，但p=0.065，p＞0.05，无显著差异；两组间采用独立t检验p=0.374，p＞0.05，无显著差异。（见表9）表9两组患者治疗前后甲功对比治疗组（n=30）对照组（n=32）P值（组指标时期p间）平均数±标准差p值平均数±标准差值TSH治疗前0.06±0.120.039±0.640.0100.0650.374（mIU/L）治疗后2.38±4.691.28±3.69FT3治疗前13.35±8.4314.13±8.370.0000.0000.015（pmol/L）治疗后5.28±1.016.52±2.56FT4治疗前31.08±15.8831.7±15.870.0000.0000.013（pmol/L）治疗后10.02±3.7713.45±6.362.4.9两组患者治疗前后甲状腺自身抗体变化对比两组患者治疗前后抗体水平均有所下降。治疗组治疗前后TGAb水平下降，采用t检验，p=0.007，p＜0.05，有统计学意义；对照组治疗前后TGAb水平较前下降，p=0.013，p＜0.05，有统计学意义；18 两组间TGAb水平变化，采用独立t检验，p=0.156，p＞0.05，无显著差异。治疗组TPOAb水平较前下降，采用t检验，p=0.043，p＜0.05，有统计学意义；对照组TPOAb水平较前下降，采用t检验，p=0.066，p＞0.05，无显著统计学差异；两组间通过独立t检验，p=0.089，p＞0.05，无显著差异（见表10）。表8两组治疗前后甲状腺自身抗体变化p值治疗组（n=30）对照组（n=32）（组参数时期间）平均数±标准差p值平均数±标准差p值137.75±376.831.43±55.99治疗前TGAb0.0070.0130.156(IU/ml)105.25±326.817.86±32.70治疗后156.38±277.5571.20±184.68治疗前TPOAb0.0430.0660.089(IU/ml)106.49±241.0926.51±69.54治疗后2.4.10安全性指标分析治疗期间，治疗组轻度肝损伤1例；对照组，轻度肝损伤3例，粒细胞减少患者2例。两组间不良反应无明显差异（p＞0.05）。2.5结果研究分析2.5.1对临床症状及体征的影响经治疗，各组患者与治疗前相比，差异具有统计学意义（p＜0.05）。治疗后治疗组中医症候积下降更为明显（17.37±5.09vs.11.40±4.98，p=0.001）。说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑在改善患者临床高代谢症状及体征方面优于单纯的甲巯咪唑片治疗。2.5.2对甲状腺肿大的影响经治疗，两组患者甲状腺肿大水平较前均有改善（p＜0.05），具有统计学意义，治疗后治疗组甲状腺肿大改善情况明显优于对照组（1.26±1.33vs.1.93±1.47，p=0.000），说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片在回缩甲状腺肿大方面有显著疗效。夏枯草有消肿作用，又可清肝泻火所以在改善甲状腺肿方面疗效显著19 2.5.3对甲状腺质地的影响治疗后，两组患者甲状腺质地较前有明显改善（p＜0.01），具有显著统计学意义，治疗后治疗组的甲状腺质地改善情况优于对照组（1.06±1.01vs.1.75±1.21，p=0.020），说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片可改善甲状腺质地，且p＜0.01，说明疗效显著。夏枯草有软坚散结功效，所以在改善甲状腺质地方面有较好的疗效。2.5.4对心率及体重的影响治疗后，两组患者体重、心率较各组治疗前均有改善（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组的心率、体重与对照组相比无明显差异（p＞0.05）。说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片在改善心率、体重方面无明显优势。2.5.5对甲状腺功能的影响治疗后，两组患者FT3、FT4水平明显高于各组治疗前水平（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组FT3下降幅度大于对照组（5.28±1.01vs.6.52±2.56，p=0.015）；治疗后治疗组FT4下降幅度大于对照组（10.02±3.77vs.13.45±6.36，p=0.013）；治疗后TSH水平较治疗前升高（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组TSH水平较对照组无明显差异（p＞0.05）。说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片在改善FT3、FT4水平方面效果优于单纯西药治疗，但在改善TSH水平方面无明显优势。2.5.6对甲状腺自身抗体的影响治疗后，两组患者TGAb、TPOAb较各组治疗前均降低（p＜0.05），具有统计学意义；治疗后治疗组TGAb、TPOAb水平与对照组抗体水平相比无明显统计学差异。说明夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片在改善甲状腺自身抗体方面无明显优势。综上所述，经治疗夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片在改善肝火旺盛Graves病患者的临床症状、心率、体重、甲状腺肿大、甲状腺质地、FT3、FT4方面优于单纯甲巯咪唑片的治疗。2.6不足与展望由于本试验观察时间有限，不能观察患者的复发率情况；由于收集的病例有限，样本量较少，研究方法及技术路线尚有不严谨之处。中医药在改善甲亢方面疗效显著，但是关于中医药作用机制方面研究缺乏，需要与现代医学手段相结合。中医学的辨证论治为临床治疗疾病提供了新的思路和方法，中医、西医各有所长，希望在临床上取长补短，结合研究，尽早的攻克医学难题。20 第三章讨论3.1现代医学对甲状腺功能亢进症的认识Graves病（简称GD）又称毒性弥漫性甲状腺肿，是内分泌科的常见病和多发病，是甲状腺功能亢进症中最常见的一种自身免疫性疾病，可累及全身多个脏器，临床上以高代谢症候群、甲状腺弥漫性肿大、甲状腺相关性眼病、颈前粘液性水肿为特点。GD是引起甲亢最常见的疾病，占所有甲亢85%左右。GD每年的发病率约20~30/1000000，约有3%的女性及0.5%的男性患病[12]。古代虽并无“甲亢”病名，但根据甲亢的主要临床表现，可归属于“瘿瘤”“瘿病”“心悸”等范畴。目前“瘿病”最为常见。在公元前3世纪，我国已有关于瘿病的记载。战国时期的《庄子·德充符》中即有“瘿”的病名。目前较为认同的瘿病的病因多与情志内伤、饮食失调、体质因素、水土失宜、外感相关。气滞、痰浊、血瘀、是瘿病发病的关键，软坚散结法是治疗瘿病的重要法则。以下从病因、发病机制、目前治疗方法阐述GD。3.1.1GD发病机制现况目前GD的发病机制尚不明确，但免疫反应是GD发生、发展的核心因素[13]。近年来有大量研究证实遗传、环境、免疫相互作用在GD的发病中起着重要的作用[13]。研究表明GD的发生有家族聚集性，基因所致的自身免疫性疾病占70%，提示遗传因素在GD的发生中有着重要的作用[14]。目前已经确定了多种与GD易感性相关的基因包括人类白细胞抗原、趋化因子、CD40、细胞毒性T淋巴细胞抗原4、蛋白络氨酸非受体型22、CD25、FOXP3、甲状腺特定基因TSHR、TG[15-17]。目前关于GD的免疫机制相关研究热点集中在T细胞免疫、各亚群功能、NK细胞的免疫调节等，并且部分研究成果已用于临床。李红林、高美华等[18]对23例初发GD患者及23例健康患者的血清用ELISA法检测IFN-γ、IL-6、IL-17和TGF-β1浓度，结果显示IFN-γ、IL-6、IL-17、TGF-β1等四种因子在初发的GD患者中均高表达，提示可能共同参与了GD的发生及发展，可作为GD免疫功能紊乱的评价21 指标。郑领涛等[19]通过检测初发GD、初发桥本甲状腺炎（HT）、健康对照组的外周血CD4+T细胞及CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞的比率的百分比及各组外周血PBMC中FOXP3mRNA表达量，发现初发GD及初发HT患者的外周血清中的CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞的比率及FOXP3mRNA表达水平均明显低于对照组，两组患者中的TGF-β1水平均显著高于对照组，提示CD4+CD25+Treg、FOXP3、TGF-β1可能参与了初发自身免疫性甲状腺疾病的发生及发展。Phenek-os等[20]研究发现HT患者IL-2、IFN-γ、IL-12等水平升高，GD患者血清中的IL-4、IL-5水平偏高，提示GD免疫应答以Th2为。Peng[21]等研究了27例初发的GD患者及27例健康对照组，检测外周血清Th17细胞数量及IL-22、IL-17的浓度，结果发现GD组中二者的浓度高于健康组患者，且Th17细胞数量、IL-17、IL-22的浓度与血清甲状腺刺激性抗体呈正相关。张玉娜、周喜娜等[22]研究表明初发GD患者PBMC中的Th17细胞数量、PBMC分泌IL-17水平、ROR-γtmRNA表达明显增高，GD患者甲状腺组织中发现有IL-17细胞浸润，提示Th17细胞也许与中国GD患者的发生与发展相关。ZhuC[23]研究发现GD组患者中的Tfh细胞数量增加，且与FT3、FT4水平升高呈正相关。也有研究表明病毒感染在GD的发生和发展中也有重要作用[24]。GD甲亢ANA阳性患者常合并其他全身性自身免疫性疾病[25]。GD的发生是遗传、环境等多种因素共同作用而引起的器官特异性自身免疫紊乱，碘摄入、压力、性别等多种与GD发生及发展等相关危险因素，可通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰而显著增加GD的患病风险[13]。目前国内外有大量关于GD的发生及发展机制的研究，但至今未得出一致结论。3.2治疗3.2.1西医治疗目前GD的治疗主要包括：（1）抗甲状腺药物（ATD）治疗；（2）放射性131I治疗；（3）手术治疗。ATD治疗是目前世界各地（除美国外）治疗甲亢的首选药物，是所有Graves病的基础治疗，在中国使用达80%，适用于所有甲亢患者[26]。ATD主要为硫脲类衍生物，主要分为硫氧嘧啶类和咪唑类，22 前者常见的为丙硫氧嘧啶（PTU），后者较为常见的为甲巯咪唑（他巴唑，MMI）。ATD治疗优点：不破坏甲状腺滤泡，不导致永久性甲减；经济、方便、较安全。缺点：疗程长，一般需1年以上；停药后复发率高；可并发肝损害或粒细胞减少症。ATD治疗主要的不良反应为粒细胞减少，发生率约为10%[27]。放射性131I治疗疗效确切，迅速但远期易出现甲状腺功能减退、放射性甲状腺炎、TAO恶化等。甲状腺腺次全切除术治愈率可达70%以上，常见的并发症有甲减、甲状旁腺暂时性或永久性功能减退症、创口出血、感染、喉上及喉返神经受损等。目前虽对甲亢的治疗有多种选择，但大都有不同程度的不良反应、并发症等，难以根治。美国Meta分析结果显示口服抗甲状腺药物治疗GD的复发率为52.7%，高于131I的复发率（15%）及手术治疗的复发率（10%），后两者的复发率无明显差异[28]。与之相比中医治疗选择性广、治疗手段多样、临床症状改善明显、长期疗效好、复发率小、副作用小等优势，并且祖国医学对瘿病的记载历史悠久、内容丰富。3.2.2中西医结合治疗目前有大量文献证实了中西医结合治疗甲亢副作用小、在缩短病程、改善临床症状、改善甲状腺相关指标等方面有显著优势。梁茂平教授[29]采用消瘿汤（组成：熟地20g、白芍20g、珍珠母20g、僵蚕20g、玫瑰花15g、浙贝母15g、海浮石15g、炒青皮10g、连翘10g、柴胡15g、炙鳖甲10g、猫抓草15g）治疗33例甲状腺功能亢进症气郁痰瘀互结型患者，2个月为1个疗程。对于甲状腺肿的改善情况，显效22例，有效7例，无效4例，总有效率91%；西药治疗显效8例，有效11例，无效8例，总有效率71%，两组比较有显著性差异（p＜0.05），显示消瘿汤在治疗甲状腺肿方面具有显著的优势。邓云等[30]给予54例患者丙基硫氧嘧啶联合逍遥散治疗，对54例对照组仅予丙基硫氧嘧啶治疗，疗程为6个月，结果显示治疗组总有效率为92%，高于对照组77.8%，p＜0.05，具有统计学意义。治疗后2年，治疗组复发率低于对照组（p＜0.05）。对照组不良反应发生率为7.4%与对照组22.2%相比p＜0.05，说明丙基硫氧嘧啶联合逍遥散加减治疗GD可减少粒细胞减少、肝功能损害等副作用，可提高免疫力，降低甲亢的复发率。一些医家认为瘿病与肝脏及肝火的关系较为密切，如《杂病源23 流烛》：“瘿之为病，其症皆隶属五脏，其源皆由肝火。”《知医必辨》记载：“五脏治病，肝气居多，而妇人尤甚。”《医学入门》：“瘿气，今之所谓瘿囊者，有忧虑而生。”《诸病源候论·瘿候》：“瘿者，由忧恚气结所主。”《临症指南医案》记载：“燥急善怒，气火结瘿”。说明情志等因素导致肝气郁滞，日久化火，则表现出急躁易怒、焦虑、多汗、少寐多梦等症状即为甲亢初期的临床表现。甲亢主要病机为“火”，脏腑辨证病位在“肝”，辨证为“肝火旺盛型”，治疗以清肝泻火为主。王颖[31]等从中国知网收集现代医家治疗甲亢的内服方剂127首，共167味，其中清热类药物占29.8%，夏枯草出现频次最高为72次，占6.2%，说明甲亢的病机以热结为主。陈如泉教授[32]以龙胆泻肝汤加减治疗肝火旺盛型甲亢，因柴胡辛散可助火邪，故舍用；以夏枯草15g代替原方中的龙胆草，以防龙胆草大寒大苦伤及脾胃。夏枯草能清肝泻火明目，并可消肿散结。孔芳丽[33]以清肝泻火法联合丙基硫氧嘧啶治疗60例甲亢患者，60例对照组给予丙基硫氧嘧啶治疗，量程为2个月，对照组总有效率91.7%，对照组有效率为71.7%，两组相比p＜0.05，有显著统计学意义。谢春光教授[34]认为甲状腺疾病多为肝经致病，治肝之法多疏肝、调肝、揉肝，丹栀逍遥散为治肝良药，临床以丹栀逍遥散治疗甲亢肝火旺盛证临床效果显著。由此可从“肝火”论治甲亢在临床上可收到很好的疗效。3.3立论依据夏枯草性辛、苦，寒。归肝、胆经。功效为清肝泻火，明目，消肿散结[35]。夏枯草首载于汉代《神农本草经》[36]列为下品，记载：“主寒热、瘰疬、鼠瘘、头疮，破癥，散瘿结气，脚肿湿痹。”夏枯草是治疗甲状腺疾病最为常用的药物之一，柳长凤等[37]对2012年10月份之前国家已公开的治疗甲亢的专利复方中药进行统计，共47个专利方，涉及168味中药，其中夏枯草出现25次，出现频率最高为53.19%。现代研究表明夏枯草的化学成分主要包括三萜类及其苷类、黄酮类、香豆素、甾醇及其苷类、苯丙素、有机酸、糖类、挥发油等成分[38]。现代研究表明，夏枯草具有抗肿瘤，降血压[39]，降低血糖[40]，抗氧化、抗自由基[41]，抗炎调节免疫[42]，乳腺增生[43]等。24 夏枯草胶囊是由夏枯草水煮提取物，经浓缩后加辅料填充于空胶囊或软性囊制材料中，具有清火、明目、散结、消肿的作用，可用于甲状腺肿大、瘰疬、瘿瘤等。本课题选择夏枯草胶囊联合甲巯咪唑片治疗肝火旺盛型甲亢，导师石鹤峰从医四十余载，积累大量的临床经验，认为肝火旺盛为甲亢的主要病机，火热日久耗气伤津、产生痰热、瘀血等，但火热是疾病的起因，治疗当以清肝热、写肝火、软坚散结为主。临床上从肝火论治甲亢，无论是中医还是中西医结合在临床上都获得很好的疗效。而夏枯草胶囊价格优廉、无毒副作用、便于携带、依从性好，并且现代研究表明可以调节自身免疫等，适用于甲亢治疗的研究。3.4机理探究GD为自身免疫性疾病，经治疗后甲功及抗体得到很好的改善，可能与改善免疫机制使甲状腺功能得以恢复相关。王文佳，李海峰等[42]，给实验小鼠灌服白毛夏枯草水煎剂，对照组给予生理盐水灌服，连续7周后发现实验组小鼠腹腔巨噬细胞的数量、吞噬能力明显增强，血清免疫球蛋白IgG的含量明显升高，脾脏淋巴细胞增值能力明显提高。本试验在改善患者甲状腺肿及甲状腺质地方面疗效显著，猜测夏枯草胶囊的有效成分是否直接参与了甲状腺激素合成和分泌或者影响了下丘脑-垂体-甲状腺轴等机制有关。在改善体重、心率方面、临床症状及体征等方面效果显著，猜想夏枯草的有效成分是否参与并影响了人体的代谢机制。25 第四章结论临床试验结果证明,在甲巯咪唑的治疗基础上，夏枯草胶囊治疗GD（肝火旺盛型）患者疗效显著，其中医证候积分、甲状腺肿、甲状腺质地方面疗效均优于对照组；在改善甲状腺功能、甲状腺自身抗体、体重、心率方面两组间无明显差异，因此以清肝泻火法治疗GD疗效显著，值得被临床推广。26 致谢闲云潭影日悠悠，物换星移几度秋，转眼间研究生三年的学习生涯转瞬即逝，漫漫求医路，将要人生的另一阶段。首先感谢我的导师石鹤峰老师，导师出身中医世家，自幼学医，从医四十余载，勤求古训、博采众方，不问贵富贫贱，兢兢业业，医术精湛使人脱离疾病痛苦之中，被人称赞。余有幸跟师临诊三年有余，得到恩师的悉心指导，对中医药亦有了更加深入的理解，导师一直是我学习的榜样。特别感谢河南中医药大学第一附属医院内分泌二病区主任燕树勋教授，在科研选题、设计、论文书写等方面的悉心指导，培养了我对科学研究的严谨的态度和文章书写能力。在医院和转科期间带教老师的精心指导下，对临床科室的常见病、多发病的诊断、治疗等有了进一步的理解、掌握，理论结合实际，使我实践操作能力有了进一步的提升；在生活中遇到了许多挚友，我的同门陈亚琳同学，勤奋好学、热情开朗、热爱运动在生活及学习上帮助我很多。还有我的舍友王宁同学热爱中医、博学多才，耳濡目染使我对中医有了更浓的兴趣。还有热情开朗的韩青青、赵方朔等对我的支持。感谢河南中医药大学对我的栽培。感谢家人对我的宽容和无私奉献。感谢各评审专家在百忙之中审阅我的论文，并提出宝贵的意见。海内存知己，天涯若比邻。乘风破浪会有时，直挂云帆济沧海，愿我们生活如画，前程似锦。27 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附录1病例报告表项目治疗前治疗后身高（cm）|_|_|_||_|_|_|体重（Kg）|_|_|_||_|_|_|体温（℃）|_|_|.|_||_|_|.|_|静息心率（次/分）|_|_|_||_|_|_|呼吸（次/分）|_|_||_|_|收缩压（mmHg）|_|_|_||_|_|_|舒张压（mmHg）|_|_|_||_|_|_|项检查项目治疗前治疗后目FT3pmol/Lpmol/L甲FT4pmol/Lpmol/L状TSHmIU/LmIU/L腺TGAbIU/mlIU/ml功TPOAbIU/mlIU/ml能ALTU/LU/L肝功ASTU/LU/L31 治疗前后中医症候评分表记录□□□□年□□月□□日受试比较：治疗组T：□对照组R：□症状评分标准分值治疗后治疗前无0分□□甲状腺Ⅰ°肿大2分□□肿Ⅱ°肿大4分□□Ⅲ°肿大6分□□正常0分□□甲状腺柔软2分□□质地偏韧4分□□偏硬6分□□正常0分□□90-100次/分2分□□心率100-120次/分4分□□＞120次/分6分□□无0分□□劳动后明显2分□□心悸动则心悸4分□□静息时亦心悸6分□□无0分□□情绪不稳定、急躁2分□□烦躁烦躁易怒、多能控制4分□□烦躁易怒、不能控制6分□□无0分□□稍动即热2分□□恶热安静亦燥热4分□□安静燥热伴汗出6分□□无0分□□容易出汗2分□□多汗动则出汗4分□□汗出不止6分□□32 症状评分标准分值治疗前治疗后无0分□□偶有发作2分□□震颤经常发作4分□□持续发作6分□□无□□0分较病前食量增加□□2分多食1/2以下□□4分增加1/2-1倍□□6分增加1倍以上无0分□□较病前减轻＜20%2分□□消瘦减轻＞20%-30%4分□□减轻30%以上6分□□无0分□□容易疲倦2分□□乏力白天困倦4分□□精神萎靡6分□□无0分□□偶可忆起2分□□健忘难以回忆4分□□转瞬即逝6分□□无0分□□少寐多多梦眠不实2分□□梦多恶梦易惊醒4分□□难以入睡6分□□无0分□□口中微苦2分□□口苦口苦食不知味4分□□口苦而涩6分□□33 无0分□□2-3次/日2分□□大便频4-5次/日4分□□6次以上/日6分□□积分34 附录2文献综述甲状腺功能亢进症的中医药研究进展少数老年患者高代谢症状不典型，表现为乏力、厌食、抑甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）血液循环中的甲状腺激素（TH）过多引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要特征的临床综合征[1]。女性可表现为月经稀少。部分患者可伴发周期性麻痹和近端肌肉进行性萎缩、无力。临床高代谢症状不典型者，称之为“淡漠型甲亢”，见于部分老年患者。引起甲亢最常见的疾病为Graves病，占所有甲亢85%左右。甲亢的发病以女性偏多，发病高峰年龄有前移征象[2]。目前西医治疗主要包括一般治疗：补充足够热量、营养，如糖类、蛋白质、B组维生素，限制碘的摄入；关于弥漫性毒性甲状腺肿的治疗方法主要分为三种，分别为：抗甲状腺药物（ATD）治疗法、放射性131I治疗法和手术治疗法[3]。抗甲状腺药物治疗应用最广，但药物常见的不良反应有粒细胞减少和粒细胞缺乏、药疹和过敏性皮肤病等。放射性131I治疗疗效确切，迅速但远期易出现甲状腺功能减退。甲状腺机能减退症、喉上及喉返神经受损等是甲状腺手术治疗常见的并发症。目前甲亢的治疗尚无特效方法，中医治疗与之相比选择性广、治疗手段多样、临床症状改善明显、长期疗效好、复发率小、副作用小等优势，并且祖国医学对瘿病的记载历史悠久、内容丰富。古代文献中并无“甲状腺功能亢进症”等病名的相关记载，现代医家根据甲亢的临床证候，大多将其归为中医学的“瘿瘤”范畴。《中医内科学》[4]中将瘿病定义为以颈前喉结两旁结块肿大为主要临床特征的一类疾病。《说文解字·疒部》注：“瘿，颈瘤也，从病婴音”。《释名·释疾病》：“瘿，婴也，在颈婴喉也”。古籍中有瘿、瘿气、瘿瘤、瘿囊等。在公元前3世纪，我国已有关于瘿病的记载。战国时期的《庄子·德充符》[5]中即有“瘿”的病名。《吕氏春秋·尽数篇》：“轻水所，多秃与瘿人”，不仅明确记载“瘿病”的病名，还认为瘿病的发生、发展与水土、地理因素相关。《千金要方》及《千金外台秘要》记载了数十个治疗瘿病的方剂。《杂病源流犀烛·颈项病源流》指出瘿又称为瘿气、影袋。瘿病的记载源远35 流长，内容丰富，本文章通过对瘿病的病因病机、分类、治疗方面的研究现况进行阐述。1.病因病机1.1古代医家对瘿病病因病机的认识文献中记载了大量关于古代医家对于瘿病的病因认识，如《诸病源候论·瘿候》[6]：“瘿者，由忧恚气结所生，亦曰饮沙水，沙随气入于脉，搏颈下而成之”“气息喘逆，不得消散，故结聚成瘿也”“忧恚思虑，动于肾气，肾气逆，结宕所生”；宋·陈言《三因极一病证方论》[7]：“此（瘿）乃因喜怒忧思所郁而成也”，认为瘿病的发生与情志关系密切。有文献记载瘿病的发生与地域因素相关，如《圣济总录·瘿瘤门》[8]：“山居多瘿颈，处险而瘿也”。有部分古代医家认为瘿病的发病与外感六淫有关，如清·邹岳《外科真诠》[9]：“瘿瘤多外因六邪，营卫气血凝郁”。清·吴谦《医宗金鉴》：“多外因六邪，营卫气血凝郁”。部分文献记载瘿病的发生与体质相关，如宋·赵佶《圣济总录》指出：“妇人多有之，缘忧恚有甚于男子也”。清·沈金鳌《杂病源流犀烛·颈项病源流》：“西北方依山聚涧之民⋯⋯其间妇女，往往生结结囊如瘿”。由上可知，古代文献记载瘿病发病最常见的病因为情志因素、饮食失宜、体质因素、外感。古代医家对瘿病病机虽各有论述，但气滞、痰浊、血瘀、五脏失调四者最为突出。如明·陈实功《外科正宗·瘿瘤论》：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”；明·李梴《医学入门》：“盖瘿、瘤本共一种，皆痰气结成”，认为瘿病的形成与痰浊、瘀血相关。明·龚延贤《寿世保元》中认为瘿瘤多音气血所伤，调摄失宜，血凝皮肉之中，则颈部肿大，状如梅子，日久变大。清·祁坤《外科大成》：“夫瘿瘤者，由五脏浊气、瘀血痰滞，各有所感而成”。一些医家认为瘿病的病机与肝脏关系最为密切，如《名医类案》曰：“其为少阳厥阴肝胆因郁怒痰气缩成”；《类证治裁》：“瘿瘤其症属五脏，其原由肝火”。强调肝脏在瘿病发展中的重要性。1.2现代名家对瘿病病因病机的认识方水林[10]认为，甲亢和中医瘿病的临床表现接近，但并不完全等同。甲亢病理基础在于先天禀赋不足，素体气血亏虚，受环境影响、七情所伤、情志抑郁，致气郁痰聚，郁久化火。基本病机以阴36 虚为本，气、火、痰、瘀为标，多属虚实夹杂证。刘明喜[11]认为甲亢为本虚标实之症，要标本兼治。虚主要以阴阳气血亏虚，以气阴两虚为主，与肝、心、脾、肾相关，为病本；实以气郁、痰凝、血瘀为病标。黄仰模教授[12]认为，甲亢病情较长，临床表现复杂，将甲亢病程分为早期、早中期、中期、后期四个时期。早期以胃热、气滞标实为主，早中期以标实为主如气滞、血瘀等为主，中期以痰凝、血瘀为主，日久气耗津亏，阴损及阳，后期以本虚为主。李赛美教授[13]认为甲亢可分为初期、中期、后期三个时期，初期为阳明或阳明少阳合病，中期热病耗伤气血，血瘀痰凝故以虚实并见，后期累及脾肾，为太阴少阴合病。2.瘿病的分类及分型瘿病的初始分类是始于巢元方《诸病源候论》中将瘿病分为血瘿、息肉瘿、气瘿三种。《圣济总录·瘿瘤门》：“石瘿、泥瘿、劳瘿、忧瘿、气瘿是为五瘿”，从病因角度分类。《医宗金鉴》根据瘿病临床表现、外形特征，将瘿病分为“肉瘿、筋瘿、血瘿、气瘿、石瘿”五种。文献中记载大量关于古代医家对于瘿病的分类，多与瘿病的病因、临床特点及外形相关。目前甲亢的证型尚无统一的标准，各学者有不同的分型方法，其中《中医内科学》[14]认为气滞、痰凝、血瘀壅结颈前为瘿病基本病机，初期多为气机郁滞，津凝痰聚，痰气搏结于颈前，日久形成血脉瘀阻，根据病情进展及病因，将瘿病分为气郁痰阻证、痰结血瘀证、肝火旺盛证、心肝阴虚证四个证型。朱章志教授等[15]纳入143例符合标准的甲亢患者，参照伤寒论六经辨证采用“二纲六目”分型，采集甲亢患者的一般情况、中医四诊信息、实验室检查结果等，对数据进行统计分析，总结甲亢患者的中医症候分布及病程超过2年的甲亢患者病例特点，结论为证型最多的识三阴阳虚寒湿证占37.76%，其次为少阳失枢、胆火内郁证占30.07%，少阳寒热错杂证占22.38%，余证型患者占9.79%。廖世煌教授[16]认为甲亢的关键因素为痰阻、血瘀，病理特点为虚实夹杂，应结合局部的症候和整体症候来辨治。局部辨证常见的证型为痰结血瘀证、气滞痰阻型；整体辨证常见的证型有肝郁火旺证、胃热亢进症、脾虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证。杨小红，李升联[17]对25位当代中医名家对甲亢的经验描述进37 行统计学分析，得出的证型为气阴两虚（84%）、气滞痰凝（80%）、痰瘀互结（72%）、肝气郁结（60%）、肝火旺盛（52%）、阴虚阳亢（28%）、胃热炽盛（24%）、肝肾阴虚（24%）、肝肾阴虚（24%）、肝风内动（16%）、心肝火旺（12%）、心肝阴虚（12%）随着医家对甲亢相关文献的不断搜集及现代医学的不断发展，对于甲亢的认识越来越广泛，越来越多的医家凭借现代科研手段结合自身临床经验，对甲亢的分型越来越多样化、细致化，给临床医师辨证甲亢提供更多的思路及科学证据。3.甲亢的治疗3.1古代文献记载的相关治疗方法3.1.1单味药治疗《本草纲目》中取黄药子“凉血降火、消瘿解毒”之效，将其制酒治疗瘿病。张子和《儒门事亲》提出将“海藻、昆布、海带”投入水中常食可预防瘿病，文中提出了改变水质而防病的方法。《僧深集方》：“用鹿靥以酒渍，炙干，再纳酒中更浸，炙令香，味尽更易”，是用含动物甲状腺治疗瘿病的最早记载。3.1.2脏腑辨证治疗吴谦《医宗金鉴》认为瘿病的发生与发展与五脏密切相关，从肝论治宜清肝解郁，养血舒筋；从心论治，宜养血凉血、抑火滋阴、安敛心神、调和血脉；从脾论治，宜理脾宽中、疏通戊土、开郁行痰、调理饮食；从肺论治，宜清肺气、调经脉、理劳伤、和荣卫；从肾脏论治，宜补肾散坚，行瘀利窍。书中记载瘿病的治疗要根据五脏与五体的关系，以脏腑辨证用药。3.1.3分期、分型治疗陈实功《外科正宗》：“初起，元气实者，海藻玉壶汤、六军丸；久而元气虚者，琥珀黑龙丹、十全流气饮”书中提出治疗根据元气虚实而定。林佩琴《类证治裁》：“筋瘿者，宜消瘿散结；血瘿者，宜养血化瘿；肉瘿者，宜补气化瘿；气瘿者，宜理气消瘿；石瘿者，宜软坚散结”此类治疗方法，仍为后世借鉴、传承。3.1.4医案相关记载《丁甘仁医案·卷八·外科案》：“王左，肩膊肿大如盆，名曰气瘿，难治之症也，宜调营顺气。”认为应该疏肝理气，调理气机。《临症指南医案》云：“糜（氏）颈项结核，腹膨足肿，肝木犯中，痰气凝滞，夏枯草（三两）⋯⋯水磨汁泛丸。”应用化痰散结法。38 《外科选要》：“似瘰疬痰助气痞瘿瘤之属，治法不必发表攻里，只当养气血，调经脉，健脾和中，行痰开郁治之，法为最善。”治疗选用调养气血、健脾化痰开郁法。徐春甫《古今医统大全》提出：“治瘿瘤以削坚开郁行气为本”认为行气最为重要。3.1.5针灸治疗文献中除了记载关于瘿病的内治法外，还有一些关于瘿病外治法的记载，如晋代《甲乙经·气有所结发瘿瘤》曰：“瘿，天窗与臑会主之，瘿瘤，气舍主之”，是针刺治疗瘿病的最早记载。《外科证治全书》：“瘿证内用开结散、内府神效方，外用蛛丝缠法，或甘草缩法，缓缓消磨亦能缩愈。”《外科大成》记载：“灸肘尖二七壮。一灸间使穴二七壮。诸瘿：灸肩颙穴。男灸左十八壮，右十七壮；女灸左十七壮，右十八壮”。3.1.6药用剂型、服用剂型及饮食禁忌古代文献不仅记载了瘿病的治疗方药，而且提出了治疗瘿病的不同剂型与服法，如孙思邈《备急千金要方》：“以三年米醋渍小麦面，暴干，各捣为散，合和，服一方寸勺。日四、五服”。“以三年醋一升。溲面末，暴干，往反醋尽，合捣为散，酒服方寸勺。”“上十二味，治下筛，以羊髓脂为神丸，如梧子，日服三丸。”古代治疗瘿病的方法众多，有许多经典方剂、治疗方法延用至今，许多医家对先前的文献进行系统化整理，使用统计分析，使治疗古代医家的相关治疗方法更加具体化，更便与后代学习与发展。如有学者收集了综合性医著、方书、专著等具有代表性的45部医疗书籍，时期为先秦至清代，使用统计学分析，结果为化痰类药物使用频次最多占41.84%，其次为清热类占17.85%，第三、四位为理气类、补虚类药物18]。可以看出气滞痰凝是瘿病的基本病机，疏肝理气、化痰软件是治疗关键，日久耗伤正气，治疗以补虚祛邪为主。3.2当代中医药治疗3.2.1专方治疗朱章志教授[19]认为甲亢发病当责阳气运行异常，阳气之“郁”“浮”乃甲亢的基本病理，核心病机为“土木不调、阳运异常”，治疗当以“土木并运、通畅阳道、理郁破结”，方选理中丸合小柴胡汤化裁应用。梁平茂[20]采用消瘿汤（组成：熟地20g、白芍20g、珍珠母20g、僵蚕20g、玫瑰花15g、浙贝母15g、海浮石15g、炒青皮10g、连翘39 10g、柴胡15g、炙鳖甲10g、猫抓草15g）治疗33例甲状腺功能亢进症气郁痰瘀互结型患者，2个月为1个疗程。对于甲状腺肿的改善情况，治疗组、对照组总有效率分别为91%、71%，两组比较有显著性差异（p＜0.05），显示消瘿汤在治疗甲状腺肿方面具有显著的优势。刘桂芳等[21]运用夏枯草汤随症加减，治疗肝郁火旺，痰瘀互结型甲亢。选择符合标准的50例患者，对照组采用他巴唑治疗，疗程为2个月，结果显示治疗组50例中，两组患者在临床表现的疗效方面无明显差异，但是在甲状腺肿的治疗方面，治疗组有效率（86.0%）高于对照组（66.67%），差异有显著性意义（p＜0.05）。提示夏枯草汤加减对于甲状腺肿的改善有明显优势。高允珊[22]以益气养阴法（黄芪30g、党参20g、生地黄15g、山药15g、麦冬15g、夏枯草30g、香附10g、半夏10g，目突甚者加菊花、泽泻；手抖加钩藤、珍珠母；怕热多汗者加元参、鳖甲；甲状腺肿大者加白芥子、贝母；结节性肿大较硬者加三棱、莪术）治疗30例复发或西医治疗效差的甲亢患者，3个月为一个疗程，结果显示总有效率为96.7%，治疗前后甲功有明显的改善，说明益气养阴法可有效调节甲状腺功能。3.2.2分型治疗史奎钧[23]将甲亢分为四型①阴虚阳亢、心肝火旺型，急则治其标方选龙胆泻肝汤、黄连解毒汤等，阴虚为本，方选玉女煎，丹栀逍遥散加麦冬、生地等。②气阴两虚、心神不宁型，方选天王补心丹及甘麦大枣汤加减。③肝气郁结、痰湿凝滞型，治疗以疏肝解郁佐以化痰软坚、理气祛湿之品。④肝肾阴虚、痰瘀阻滞型，治疗当以滋肝明目、化痰利水散瘀。高菁主任[24]根据患者体质因素，标实症候，总结出治疗瘿病的“四型、四候”的辨证方法，四型为①肝火旺盛型，方选清肝泻火方；②脾肾气虚型，方选益肾健脾汤；③肝肾阴虚型，方选补肝肾方；④气阴两虚型，方选益气养阴方。四候为①肝郁气滞证，方选理气消瘿汤；②血脉郁滞证，方选活血通脉汤；③痰湿内结证，方选化痰散结汤；④湿热内蕴证，方选清热利湿汤。3.2.3分期治疗林兰[25]认为甲亢治疗初期情志内伤，治疗以“木郁达之”为原则，疏肝理气、畅达气机，方选柴胡疏肝散、越鞠丸等；久郁化火40 伤阴，治以“火郁发之”为治则，方选丹栀逍遥散、龙胆泻肝汤等；日久阴虚阳亢风动，治以滋肾缓肝，标本兼顾。陈俊等[26]认为禀赋不足、肝肾阴亏是发病的基础，将甲亢分为初、中、后期，初期以肝郁、痰浊为主，多为实证，治疗以疏肝解郁、理气化痰为原则，辅以滋阴清热，方药以柴胡疏肝散、滋水清肝饮加减应用；中期虚实并见，治疗在清热、理气、化痰、活血的同时应注重滋阴，方选消瘰丸和血府逐瘀汤加减应用；后期虚中夹实，治疗虚以益气养阴、宁心安神，实以化痰活血，方选天王补心丹和牡蛎散加减。董振华教授[27]认为甲亢的病机以气阴不足、脾肾阳虚为本，气滞、痰结、瘀血、火旺为标，将甲亢分为早、中、晚期，早期为肝郁气滞、气阴两虚，治以疏肝解郁、益气养阴，方选四逆散和生脉散加味；中期为阴虚火旺、肝阳上亢，治以滋阴降火、平肝潜阳，治疗方剂以当归六黄汤为基础方化裁；晚期为心脾两虚、脾肾不足，治疗当补益心脾，方选归脾汤，育阴潜阳则以保元汤和四逆汤加减化裁。3.2.4中西医结合治疗罗燕楠等[28]通过栀子清肝汤加减，治疗肝火亢盛型初发甲亢病人30例，疗程2个月，在促进肿大甲状腺回缩等方面疗效由于单纯西药治疗。孔芳丽[29]在丙硫氧嘧啶基础上加用清肝泻火方，治疗30例甲亢病人，结果显示实验组总有效率91.7%，对照组总有效率为70%，两者具有显著性差异（p＜0.05），实验组治愈率为71.7%，对照组治愈率为41.7%，两组有显著性差异（p＜0.05），提示甲亢的病理机制与肝气不疏、内郁化热有关，从肝论治，可以有效的治疗甲亢。李志悦等[30]在丙基硫氧嘧啶的治疗基础上加用当归六黄汤（黄芩、黄柏各10g，黄连、白芍、玄参各8g，生地15g，熟地6g，当归12g，鸡血藤30g，鳖甲28g，疼痛加乳香、没药；颈肿加白芥子；失眠加酸枣仁；手颤加珍珠母、木瓜；心烦易怒加龙胆草、夏枯草；突眼加夏枯草）治疗50例阴虚火旺型甲亢患者，治疗8周后，结果显示治疗组及对照组有效率分别为92%、74%，两组相比有明显差异（p＜0.05），中医症候积分、甲状腺肿大和突眼治疗组疗效显著优于对照组。综上所述，甲亢的病程较长，西医发病机制尚不明确。中医认41 为甲亢的病因有内因及外因，内因与情志因素、饮食失宜、体质因素相关，外因则与外感因素相关，发病机制与气滞、痰浊、血瘀、五脏失调关系密切，治疗方法纷繁。但通过现代科学手段，如统计学分析等，使古代文献关于甲亢的记载更加具体化，便于学习，给临床治疗甲亢提供更多的思路。近年来中医药治疗甲亢的研究不断完善和发展，各医家根据文献记载、个人经验及生活环境的变化，总结出不同的辨证及治疗方法，部分医家总结出了特效方，在临床取得很好的疗效。总体而言，中医药治疗甲亢的安全性、有效性被不断证实，在改善临床症状、降低T3、T4水平、回缩肿大的甲状腺方面疗效显著，并且中医药治疗无明显毒副作用。临床有医家倾向于中西医结合治疗甲亢，临床疗效优异，在调节免疫、改善临床症状、缩短病程、降低复发率等方面由于单纯西药治疗。关于甲亢的辨证分型及疗效判定标准的制定，医学界尚未达成共识。本研究在试验设计、观察指标方面存在不严谨之处，研究时间短等问题，中医为临床经验医学，临床可重复性查，一些学者所做的研究及探索目前存在很多争议，希望我们继续努力，加强中医药事业的发展。42 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