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分类号：单位代码０４４１密级：学号：２０１４０２２５７？山东中医药大学硕士学位ｉ论文中文题目：中医药抗病毒经典方药的数据挖掘与信息平台初步建设英文题目：ＤａｔａｍｉｎｉｎｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｃｌａｓｓｉｃｆｏｒｍｕｌａｓｇｏｎＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｔｈｅｒｅｌｉｍｉｎａｒｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｉｔｓｐｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｌａｔｆｏｒｍｐ研究生姓名班圆圆入学年月２０１４年０９月学科专业生物医学工程指导教师彭欣教授张诏副教授学位类型医学科学学位２０１７年６月１日 原创性声明，本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立完成的文中除注明引用的内容外。对本，不包含任何其他已经发表的科研成果。文研究做出重要贡献者，均已在文中以明确方式表明本声明的法律责任完全由自己承担。论文作者签名导师签名期关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山东中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名｜阁阁导师签名％＿／－７丨 提要目的：在中医学理论和循证医学思想指导下，运用数理统计方法、计算机数据库技术，收集中医药防治病毒性疾病的古代医著中传统名方与临床数据，并进行抗病毒中医方药数据挖掘，实现方药优选及新处方发现。构建中医药信息医学与数据库工作平台，为中医药抗病毒新药的研发提供重要的数据技术支持。方法：运用中医传承辅助系统的频数统计、关联规则、复杂系统熵聚类分析对中医药抗病毒经典方药进行数据挖掘，分析其组方用药规律并发现新方。在以上研究的基础上，运用Java语言构建基于B/S架构的中医方剂管理系统。结果：（1）原始数据库中共筛选得到符合纳入排除标准的数据信息11620项，录入中医传承辅助平台数据库中的方剂3320首；（2）基于关联规则分析：在（支持度个数280，置信度0.6）条件下，筛选出含20味药物的临床常用药物组合；（3）基于复杂系统熵聚类挖掘得到14个药物核心组合和7个备选新方；（4）分别得出含连翘、金银花、柴胡等药物的方剂组方规律；（5）初步构建的中医方剂管理系统可实现增加、删除、修改、查找等方剂管理功能和频次统计功能。结论：应用中医传承辅助平台发现了中医药抗病毒方剂的基础核心药物以清热药、补虚药、解表药为主，得出的核心药物组合符合现代中医对病毒性疾病病机的认识，得出的组方原则揭示了中医药抗病毒的用药规律。中医方剂管理系统可视化界面友好，操作方便，有利于中医药抗病毒方剂的管理，为中医药抗病毒课题的进一步研究打下良好的基础。关键词：数据挖掘；中医抗病毒；中医传承辅助系统；信息平台 DataminingofantiviralclassicformulasonTraditionalChineseMedicineandthepreliminaryconstructionofitsinformationplatformSpecialty：BiomedicineEngineeringAuthor：BanYuanyuanTutor：PengXinZhangZhaoAbstractObject:UndertheguidanceofTCMtheoryandevidencebasedmedicine,combinedwiththemathematicalstatisticsmethod,computerdatabasetechnology,WecollectedtheancientandmodernexperienceandclinicaldataoftraditionalChinesemedicineinthepreventionandtreatmentofviraldiseases，findtheruleofantiviralprescription,realizetheoptimizationandfindnewprescription.ToconstructtheplatformofinformationanddatabaseofChinesemedicine,andtoprovideimportantdatasupportfortheresearchanddevelopmentofnewantiviraldrugs.Methods:Constructthebackgrounddatabaseofantiviralclassicalprescriptioninformation,Excavatethepotentialprescriptionlawbyfrequencystatistics,associationrule,clusteringusingcomplexsystementropyofTCMISS,analyzetheirprescriptiondruglawandfoundthenewprescription.Onthebasisoftheaboveresearch,theJavalanguageisusedtobuildtheTCMprescriptionmanagementsystembasedonB/S.Results:(1)Thereare11620prescriptionsintheoriginaldatabase,3320prescriptionsareenteredinTCMISS;(2)basedontheanalysisoftheassociationrules,undertheconditionof(supportnumber280,0.6confidencelevel),selectedclinicacommonldrugcombinationscontaining20drugs.;(3)14drugcorecombinationsand7newalternativeprescriptionswerefoundbasedoncomplexsystementropyclustering;(4)theprescriptionrulescontaininghoneysuckle,forsythia,bupleurumandotherdrugswereobtained;(5)ThetraditionalChinesemedicineprescriptionmanagementsystemcanachievethefunctionsofadding,deleting,modifying,searchingandsoon.Conclusion:WefoundthecoredrugcombinationsoftraditionalChinesemedicine prescriptionantiviraldrugmainlyusingantipyretic,tonic,diaphoretic,ThecoredrugcombinationisconsistentwiththemodernChinesemedicineonthepathogenesisofviraldiseases,Itrevealstheprincipleofcombinationofantiviralmedicationrules.TraditionalChinesemedicineprescriptionmanagementsystemhasafriendlyinterfaceandconvenientoperation,whichisbeneficialtothemanagementofChinesemedicineantiviralprescription.Keywords:Datamining;AntivirusofTraditionalChineseMedicine;TCMISS;informationplatform 目录引言...................................................................................................................................1第一章绪论...................................................................................................................21.1课题研究的背景和意义.........................................................................................21.2中医药抗病毒研究现状及发展.............................................................................31.3数据挖掘技术在中医方剂学的应用进展.............................................................41.3.1中医药数据挖掘概述..................................................................................41.3.2数据挖掘在方剂学的应用进展..................................................................51.4本论文的主要工作.................................................................................................7第二章中医药抗病毒经典方药数据库的建立.................................................................82.1方剂来源.................................................................................................................82.2原始数据表的构建.................................................................................................82.3数据预处理.............................................................................................................82.3.1数据纠错与填补..........................................................................................92.3.2数据规范化..................................................................................................92.4建立数据库...........................................................................................................112.4.1中医传承辅助平台数据库.......................................................................112.4.2MySQL数据库..........................................................................................11第三章基于中医传承辅助系统的中医药抗病毒用药规律分析...................................123.1中医传承辅助平台参数简介及相关数据挖掘方法概述...................................123.1.1中医传承辅助平台参数简介...................................................................123.1.2相关数据挖掘方法概述............................................................................133.2抗病毒经典数据的信息挖掘...............................................................................143.2.1统计分析...................................................................................................143.2.2基于关联规则的组方规律分析................................................................163.2.3药物间关联度分析....................................................................................183.2.4基于聚类的药物核心组合分析................................................................183.2.5新处方发现................................................................................................183.3含连翘的抗病毒经典方药的组方规律分析......................................................203.3.1含连翘方剂的用药频次统计....................................................................203.3.2组合关联规则结果....................................................................................213.3.3药物关联度结果........................................................................................223.3.4药物核心组合结果....................................................................................23 3.3.5新处方分析结果.......................................................................................233.4含黄芩方剂组方规律分析...................................................................................233.4.1含黄芩方剂用药频次统计........................................................................243.4.2组合关联规则结果....................................................................................253.4.3药物关联度结果........................................................................................263.4.4药物核心组合结果....................................................................................263.4.5新处方分析结果.......................................................................................263.5含柴胡方剂的用药规律分析...............................................................................273.5.1含柴胡方剂用药频次统计........................................................................273.5.2组合关联规则结果....................................................................................293.5.3药物关联度结果........................................................................................293.5.4药物核心组合结果....................................................................................303.5.5新处方分析结果.......................................................................................31第四章中医方剂管理系统的构建.....................................................................................324.1中医方剂管理系统研究设计...............................................................................324.1.1系统功能设计............................................................................................324.1.2数据库设计................................................................................................324.1.3系统软件功能模块详细设计...................................................................334.2系统功能的实现...................................................................................................344.2.1系统开发环境及目录结构........................................................................344.2.2Mysql数据表.............................................................................................354.3系统功能界面展示...............................................................................................384.3.1方剂管理界面............................................................................................384.3.2著作管理界面............................................................................................404.3.3导入界面...................................................................................................424.4本章的工作意义..................................................................................................42第五章结语...................................................................................................................435.1总结.......................................................................................................................435.2展望.......................................................................................................................43参考文献.............................................................................................................................45致谢.................................................................................................................................48发表论文.............................................................................................................................48 引言病毒是一类具有遗传复制等生命特征的专性细胞内寄生的微生物。据临床统计，病毒所导致的疾病在所有感染性疾病中所占的比例高达75%以上。运用经方防治病毒性疾病是中医药传统优势，亦是中医药研究的热点。现代病毒性疾病的频发、多变与抗药性，迫切需要对经典名方进行发掘和创新。但以往研究大部分为分散的单病性或医家经验探讨，缺乏对“抗病毒经典方药”的海量信息深入研究。如何寻求适合中医药特点的创新性的研究方法，整理挖掘传统中医方药，是中医药抗病毒研究从量变到质变的关键。中医药数据挖掘是一门涉及数据库技术、统计学、人工智能和中医药理论等多学科知识的交叉领域，它将数据挖掘技术运用在中医药领域，为实现中医药的现代化提供技术支持。数据挖掘在方剂学的研究也取得了一定成果，如何选择合适的数据挖掘方法对经方信息进行处理与挖掘，是计算机领域和中医学领域共同的研究热点。本文通过搜集整理200余部中医传统名著中抗病毒方药信息，建立中医药抗病毒经典方药数据库。在此基础上，运用中医传承辅助系统进行数据挖掘，探讨中医药抗病毒经典方药的组方用药规律，并实现方药优选和发现新处方。利用B/S架构方便快捷、维护成本低和Java语言卓越的通用性、高效性、安全性等特点，采用自上而下的地总体规划，自上而下的应用开发的策略设计一个界面友好，功能丰富的中医方剂管理系统。为中医药抗病毒研究与医学临床实践提供规范化、信息化的工作平台，为中医药抗病毒新药的研发提供重要的数据技术支持。1 第一章绪论1.1课题研究的背景和意义病毒是一类微生物，它不具有细胞结构，但具有遗传、复制等生命特征。常见的病毒性疾病包括流感、风疹、麻疹、艾滋病、天花、呼吸道病毒感染、流行性腮腺炎、病毒性肝炎、肠道病毒感染、流行性出血热、流行性脑炎等。自古以来，病毒性疾病一直是危害人类健康，甚至是威胁人类生存的重大疾病。现代的病毒性疾病属于传统中医外感热病之疫病范畴。人类与瘟疫的战争自古至今惨烈异常，据史书记载从公元七世纪至二十世纪共发生700多次规模较大的瘟疫，正是中医药的存在才将中华民族一次次从灾难中拯救出来。东汉张仲景《伤寒论》是世界上第一部传染病专著，详细论述了多种传染病的治疗方法，书中的方药沿用至今。金元明清是我国瘟疫流行的第二个高峰期，大规模的瘟疫造就了一批批杰出的防治瘟疫的中医学家，给后人留下了许多防治瘟疫的宝贵实践经验。清代以后，治疫名医辈出，著名的叶天士、吴鞠通、王孟英等把治瘟疫归纳为“温病学”范围并建立了卫气营血、三焦辨证的完整理论体系。至此，我国防治瘟疫的理论和临床经验已相当成熟，并相当有效。人类步入21世纪以来,SARS(2002-2003年)的突然爆发震动了整个世界。此后，禽流感、埃博拉出血热等传染病的病毒也已跨越了种属范围开始侵袭人类，成为威胁人类健康的又一类新发传染病。病毒具有严格的细胞寄生性，对抗生素具有一定的抵抗作用，所以西药抗生素治疗病毒感染疗效甚微。中医药防治病毒性疾病有着数千年的经验和相对成熟的理论体系。与西医直接杀死病毒不同，中医更加注重在改善症状的同时，提高机体免疫力而起到治疗作用。传统经典方药在病毒性疾病治疗中，具有疗效确切、广谱低毒、副作用小，价格低廉等优势，可以多层次、多角度、多靶点的发挥抗病毒作用，对不同亚型的多种病毒均有“广谱抗毒”的确切疗效，并可有效地应对病毒变异，降低耐药性的发生。传统中医在病毒性疾病防治过程中做出了卓越的贡献，积累了近两千年的丰富经验和行之有效的经典名方。如何继承好，发展好，利用好传统中医经典名方，对防治传染性、流行性、病毒性疾病，具有重要的临床意义。2016年2月，在国家中医药管理局关于《加强中医理论传承创新的若干意见》中提出“坚持传承与创新相结合”，“有效利用现代科学技术、成果和方法，2 创新、发展和丰富中医理论”，“加强中医药古籍文献整理研究，强化中医药古籍文献整理研究平台建设，发掘中医药古籍文化精华，丰富创新中医理论”。本论文将运用现代科学技术进行中医药抗病毒经典方药进行数据挖掘，并建设中医方剂管理系统，对中医传承与发展有一定的指导意义。1.2中医药抗病毒研究现状及发展病毒性疾病属于中医外感热病之疫病范畴。目前，中医疫病文献的深入研究已成为中医药防治病毒性疾病这类重大课题的重要组成部分。数据挖掘方法可用于分析大量中医药数据，总结病、证、方、药之间的潜在关系，是现今阶段流行的文献学研究方法。近年来，利用数据挖掘技术对疫病概念及辨治用药规律，温疫学派医家及著作学术思想或观点的文献研究取得了一定进展。[1]江泳对中医疫病概念进行考证，通过系统整理古籍中外感病有关论述，并结合1949～2010年现代有关疫病文献的研究，发现中医对于外感病概念的认识存在有疫病与瘟疫，温疫与瘟疫不分的现象。因此，重新梳理了各时期疫病的概念演化，明确疫病的概念及分类，并分别对各类疫病定义，并从概念上展现了疫[2]病主体特征。伍凌通过收集明清时期温疫医案、医论、医话中152例疫病医案，整理、规范及归纳了其中关于疫病辨证、治法和用药等方面的信息，并建立了规范的数据库。采用多种数据挖掘方法对数据进行分析，对舌象、治法和药物出现的频次进行统计分析，采用描述性统计寻找数据间潜在的联系，并总结归纳出了疫病的舌象特点及与辨证、治法和用药等方面的关系，进而挖掘出舌诊在疫病临[3]床实践中所发挥的作用。陈玫芬全面阐述了疫病的概念，病因，病机及疫病的预防原则。明确了疫病病因为疫疠病邪，病机为正邪相争，引起一系列的病理变[4]化。对于疫病预防阐述了“治未病”的基本原则。彭丽坤等通过收集《温疫论》《温病条辨》《伤寒温疫条辨》《疫疹一得》等8本医籍中的559首治疫处方，对疫病症状及用药方面的资料进行数据清洗，然后运用因子分析法对规范后的资料进行挖掘，结合中医理论，归纳出了明清时期中医疫病病因、治法及用药等方[5]面的特点及规律。胡慧良通过文献研究法，收集了历代治疗疫病的医案和著作，挖掘了疫病的治则，进而梳理疫病的治法，分析总结了疫病的治则治法，使其更[6]具系统性和临床指导性。姚伟等通过整理《温疫论》中病证及方药，并按当代通用病名、原病名、方名、主治功效、组成、用法及出处统一整理，建立规范数据库，利用数理统计方法分析了单味中药出现次数及频率，总结出了《温疫论》3 [7]的学术特色，对中医药防治传染性疾病具有一定的借鉴意义。张红升等收集了200例时行感冒患者的病例，使用Epidata软件建立数据库，采用SPSS13.0软件进行统计分析，研究不同种类病毒所致感冒、时行感冒的中医证候学特点，确[8]立感冒、时行感冒的发病病机。苏颖等对《时病论》《治疫全书》《疫痧草》和《随息居重订霍乱论》等四部清代温病学著作的方药进行统计分析，总结出了中医药防治温疫的用药规律，并进一步总结出各医家治疗温疫的用药特色。上述研究虽然取得了一定成果，但往往多集中于某一治法、方药，或针对某些医家、著作或学术观点的研究，也没有建立起全面规范化的方药数据库。现今数据挖掘技术已广泛应用于中医药研究领域，利用数据挖掘对文献进行深度挖掘，从中发现潜在的知识，一定程度上可以更好地满足中医临床与科研工作者的需求。要应用数据挖掘技术对中医药抗病毒经典方药进行更系统深入的研究，就必须首先构建出全面规范化方药数据库，其次选择合适的数据挖掘方法或平台是实现中医药数据挖掘的核心。本论文首先构建中医药抗病毒经典方药数据库，然后运用中医传承辅助系统进行挖掘，分析组方用药规律，最后基于java进行数据挖掘平台建设。1.3数据挖掘技术在中医方剂学的应用进展1.3.1中医药数据挖掘概述数据挖掘（DataMining）就是从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的数据中，提取隐含在其中的、人们事先不知道的、但又是潜在有用的信息和知识[9][10]的过程。从学科角度看，数据挖掘技术是利用数据库、统计学、人工智能等技术，进行智能化地分析数据，作出归纳性的推理，从中挖掘出潜在的模式或者[11]知识，以帮助决策者做出正确决策；从技术路线看，数据挖掘是从数据仓库的大量数据中挖掘出有用知识的过程。数据挖掘的步骤主要分为四个阶段：数据收集、数据清洗、数据挖掘、结果的描述与讨论。数据收集主要是指在对目标数据理解的基础上，选择有利于研究的数据信息，进而建立相应原始数据库的过程。数据清洗指对中医药数据的整理、转换、规约等数据预处理过程，此阶段是实现数据挖掘的核心步骤，决定了数据挖掘的质量。数据挖掘阶段指采用合适的数据挖掘技术或软件对清洗后的数据进行挖掘，得到用户感兴趣的潜在信息。结果的描述与评价是指结合专业知识对挖掘出的潜在信息进行专业分析，确定挖掘出的信息或知识是否准确有效，并对潜4 在信息进行筛选，进而发现有意义的结论。中医药领域常用的数据挖掘方法有频数分析、关联规则、聚类分析、因子分[12]析、粗糙集等，不同研究领域使用的数据挖掘方法亦不同。邓宏勇等通过检索历年中医药数据挖掘文献，经整理分析后，发现关联规则在方剂研究领域应用最广泛，其次是频数分析和聚类分析，而中药的现代研究多使用人工神经网络。数据挖掘软件是进行数据挖掘的必要工具，中医药常用的数据挖掘软件多数是通用型数据挖掘工具，如SPSS(Clementine)、SAS(EnterpriseMiner)、Weka、等。同时，随着数据挖掘技术的进步，在中医药研究领域逐渐出现专业性较强的[13]数据挖掘软件，如中药复方配伍规律的数据多维分析系统、处方智能分析系[14][15][16]统CPIAS、针灸处方分析软件、中医传承辅助系统等，它们为中医药信息挖掘提供了便捷实用的平台，为中医药的现代化研究奠定了良好的基础。中医药数据的不完整性、冗余性和复杂性等特点，决定了中医药数据挖掘是一门涉及面广泛的技术难度较大的交叉学科，它不仅需要具有相关信息处理能力的专业计算机技术人员，还需要中医药研究者提供规范的专业医学数据，并且要在此基础之上实现医学数据和挖掘技术的高度融合，挖掘出潜在有用的信息，为医学临床实践和新药研发提供支持。1.3.2数据挖掘在方剂学的最新应用进展目前，数据挖掘技术在国际国内许多领域都受到了前所未有的重视。数据挖掘亦在中医药各个学科研究领域得到了高度的认可和广泛的应用。[17]胡雅凌等收集了有关小柴胡汤类方的方剂共509首，运用黄金分割法对症状、药物进行针对性的筛选，建立MicrosoftSQLServer数据库，在频数分析的基础上，运用SPSS19.0对高频药物进行了聚类分析，探讨了小柴胡汤类方“症[18]-病-方-药”的多维内在关系。张国华检索了中医药治疗崩漏相关的文献，采用Access2007建立数据库，采用SPSS统计软件进行了统计描述和关联规则挖掘，[19]得出了现代中医药治疗崩漏的方药配伍规律。李强等运用SPSSClementine软件，利用关联规则的Apriori算法对痹证方剂进行了组方用药规律的挖掘研究，对痹证临床治疗具有一定的参考价值。[20]李茜等筛选了60首刘持年教授治疗青年人高血压的处方，基于中医传承辅助平台（V2.5）软件，探讨了刘持年教授治疗青年人高血压的组方用药规律，5 [21]并得到8组新处方。林敏等收集了薛博瑜教授治疗慢性丙型病毒性肝炎的医案149份，运用仓公诊籍国医脉案数据记录挖掘系统MedcaseV3.2进行遣方用药特点和规律分析，总结了薛教授治疗慢性丙型病毒性肝炎常用药对及配伍规[22]律。蓝海等检索并整理了《中华医典》中通便丸剂的处方，采用IBMSPSSModeler14.1软件的Apriori算法模型进行关联分析，得出通便丸剂的核心药物及配伍规律。[23]田亚欣等检索了中医药治疗功能性消化不良的相关文献，经整理后建立MicrosoftExcel数据库，运用SPSS11.5统计软件进行频数分析，运用SPSS的卡[24]方分析Crosstabs方法分析了各证型药物配伍规律。周宾宾等整理并筛选了162份韦贵康教授治疗颈椎病的病例资料，采用SPSS19.0软件进行药物频次分析和高频药物聚类分析，运用clementine12.01统计软件对韦教授治疗颈椎病的中药[25]进行关联规则分析，总结出韦教授治疗颈椎病的用药特点和组方规律。耿亚等基于中医传承辅助平台（V2.5）软件，分析了《中药成方制剂》中含山楂方剂的组方规律，采用数据挖掘方法，对疾病证候、常用药物配伍及组方规律进行了分析，为山楂的临床应用及健康产品开发提供依据。[26]林基伟等通过整理、筛选《中医方剂大辞典》中收载的治疗不育的方剂，采用Apriori算法、复杂系统熵聚类等研究方法，确定处方药物的使用频次及药物关联规则等。得出中医药治疗不孕方剂的用药，性味以甘温药物为主，功效以补[27]益作用居多。王永强等收集治疗多发性硬化的方剂，利用TCMISS软件分析药物的使用频次和关联规则，挖掘药物的核心组成和新处方。用SPSS软件对药物的性味归经进行系统聚类分析，总结出性味归经相近的9个高频药群。刘嘉辉[28]等通过搜集首届国医大师及首批国家级名老中医的医案，应用SPSS20.0的系统聚类法进行R型聚类，变量的距离测量采用Pearson相关系数。运用SPSSClementine12.0的Apriori算法进行组方规律分析。[29]刘炜等运用TCMISS软件分析中医药治疗干燥综合征的组方用药规律，[30]得出治疗干燥综合征的基本原则为养阴生津法。刘瑜等运用贝叶斯网络分析方法进行数据挖掘，探讨了2型糖尿病合并脂代谢紊乱的中医证治规律，研究了证与症状、方剂之间的关系。经过大量文献查阅，得出数据挖掘在中医方剂学的应用主要涉及三个方面：6 ①复方配伍研究；②“方-病-证”研究；③类方研究。常用的数据挖掘方法有频数分析，关联规则，聚类分析。常用的专业数据挖掘软件有中医传承辅助系统，通用数据挖掘软件为SPSS、SAS。虽然数据挖掘技术在方剂研究中取得了很大进展，但也存在许多问题，比如，样本数据普遍偏小、结果评述欠缺等，仍然需要数据挖掘技术和中医理论研究的深度结合与共同进步来弥补这些缺陷。1.4本论文的主要工作论文分理论探讨、数据库建设、数据挖掘和信息平台建设四部分。理论探讨部分介绍了课题研究背景、中医药治疗病毒性疾病的研究现状、数据挖掘技术在中医方剂中的研究进展。数据库建设部分通过收集古代医籍、医案中抗病毒经典处方11620首，并将其中关于症状、用药方面的资料进行整理及规范，建立全面规范化的中医药抗病毒经典方药原始数据库。数据挖掘部分借助中国中医科学院研发的中医传承辅助系统，运用其自带的关联规则、聚类分析等数据挖掘方法，对数据库中的经典方药进行数据挖掘，分析中医药抗病毒经典方药的组方用药规律，并发现新处方，可用于指导临床用药和新药研发的研究。信息平台建设部分基于java编程，采用自上而下的总体规划，自上而下的应用开发的策略设计一个界面友好，功能丰富的中医方剂管理系统。为中医药病毒防治研究与医学实践提供规范化、信息化的工作平台，为中医药抗病毒新药的研发提供重要的数据技术支持。7 第二章中医药抗病毒经典方药数据库的建立2.1方剂来源数据来源取自中医传统名著《伤寒论》与后世“伤寒学派”代表著作，以及中医温热病研究系列图书《温病大全》，涉及古代中医名著共计200余部。数据资源经我校方剂学、临床经典学、温病学专家审核确定，符合纳入条件后，统一录入。2.2原始数据表的构建建立“中医药抗病毒经典方药原始数据EXCEL表”（参见图1），逐项录入方剂序号、方剂名、出处、主治中医病名、主治证候、主治症状、君药、臣药、治法、方剂组成。为了确保录入数据的质量，由专人录入，并在录入过程中反复核对。共录入方剂11620首。图1中医药抗病毒经典方药原始数据EXCEL表2.3数据预处理数据质量的高低会直接影响挖掘结果的准确性和效率，因此数据预处理是数据挖掘过程中非常重要的步骤，对决策过程起着关键性的作用。数据质量主要体现在其正确性、一致性、完整性和可靠性方面，而现实中的数据极易出现数据不8 完整、含噪声、不一致、冗余，甚至还会存在错误数据。对收集来的原始数据进行预处理，将那些一致、完整、正确的数据存入数据库中，以提高挖掘数据的质[31]量，有助于提高之后的数据挖掘过程的准确度和性能。2.3.1数据纠错与填补①纠错：对于录入过程中明显的错字或错词予以纠正，并按结构化语言录入。②填补：根据中医理论并参照权威书籍对缺失数据进行补充，若遇到无法对应和补充的情况，则为空缺。2.3.2数据规范化不同时期的古籍具有不同的数据标准，导致原始文献的表述没有统一的标准，将数据进行规范化，对确保数据质量起着十分重要的作用。数据规范化是数据挖掘中极其重要的一个环节。按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》目录中中药的次序，通过建立“药物别名词典”（参见图2）对中药名称进行规范化处理。词表中药物共468味，别名或处方名参考《中华本草》和《中国药典（2010）第一部》。处理原则：①去除所有药物炮制方法，除非药典中将炮制品单列。比如，“白术（土炒）（麸炒）”均规范为“白术”。②参照书中未收录的药物，均使用统一的名称，以保证数据的整齐性。比如，“雪梨；莱阳梨；甜水梨”统一规范为“梨”。③省略方剂组成中的辅料。比如“淀粉”、“纯净水”等。④将小处方拆分药物组成形式，比如，益元散应规范为“滑石，炙甘草，朱砂”等，具体见表1。9 图2药物别名词典数据库表1处方中的小方剂拆分表方剂药物组成益母膏益母草五苓散茯苓、泽泻、猪苓、肉桂、白术蜡蜜丸淡豆豉、巴豆、大豆、黄连、芫花、硝石、白蜡益元散滑石、炙甘草、朱砂六一散滑石、炙甘草温胆汤生姜、半夏、陈皮、竹茹、枳实、炙甘草碧玉散滑石、炙甘草、青黛白头翁汤白头翁、黄柏、黄连、秦皮六君子汤人参、炙甘草、茯苓、白术、陈皮、半夏10 2.4建立数据库2.4.1中医传承辅助平台数据库本研究基于“中医传承辅助平台”（V2.5版本），首先在中医传承辅助平台的数据管理中的方剂管理模块中，录入规范后的方剂数据信息，为确保录入质量，保证分析结果的准确性，由双人录入，并反复核对与检查。限于时间和精力，方剂名称按原始表的序号形式录入；方剂来源录入“1”，以方便方剂分析时进行筛选；方剂组成中的药物用量不做研究，为了节省时间，统一录入“1”。此数据库的建立是为“第三章中医药抗病毒用药规律分析”做准备。2.4.2MySQL数据库将中医药抗病毒数据原始表预处理后，由计算机专业人员导入MySQL5.7数据库系统。此数据库是“第四章中医方剂管理系统”的构建的基础。11 第三章基于中医传承辅助系统的中医药抗病毒用药规律分析3.1中医传承辅助平台参数简介及相关数据挖掘方法概述3.1.1中医传承辅助平台参数简介中医传承辅助平台由中国中医科学院中药研究所和中国科学院自动化所联合开发的一款用于中医药信息挖掘的专业软件，是目前中医方药挖掘研究中应用较多，评价肯定的中医数据挖掘系统。该软件采用关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，设置有临床信息采集系统、平台数据管理系统、资料管理系统、数据检索系统、统计报表系统、数据分析系统等6个系统，可实现“数据录入-数据管理-数据查询-数据分析-数据查询-数据分析-结果输出-网络可视化展示”等功能。目前，中医传承辅助平台已获得许多来自各地的院士、国医大师、名老中医工作室的广泛应用和高度认可，被认为是中医临床经验传承和名老中医学术思想传承的重要工具。本章运用此平台进行中医药抗病毒经典方药的用药规律分析，并发现新方，对临床用药具有一定的指导意义。下面对此平台中涉及到的参数进行概述：支持度个数：指两味或多味药物在所选处方中共同出现的频次（本参数≤处方总数）。本参数默认为“处方数目”的20%，即支持度=20%。支持度个数=方剂数量*支持度。实验中可以结合实际数据量和预期获得的信息对支持度个数进行调节。置信度：假设“->”左边为A药物，右边为B药物，当A药物出现，B药物出现的概率，即为置信度。如“黄芩”出现后，“黄连”出现的概率为1，即置信度为100%。A出现后，B出现的几率越高，本参数就越接近于1。本参数可根据实际情况进行适当调节。相关度：这是熵聚类算法中的一个重要参数，本参数值必须小于处方总数，并且不能设计过高，一般在20以内，否则运算会越多，反应越慢。简单的理解是，方剂中的一味中药与另一味中药必然存在一定的关联性，根据改进的互信息法的数学运算，中药之间的关联可以进行定量描述。比如，假设方剂数据集涉及中药有200味，那么，一味中药与另外的199味中药之间的关联都能计算出定值，按照定值的大小，从大到小排列，就有一个1-199的排列顺序，相关度设计为“8”，意味着仅取排序在12 前面的1-7（涉及中药8味）的中药与中药之间的关联度，然后进行聚类挖掘。由于有200味中药，每一味药物都有排序在前面的1-7（涉及药物8味）的中药与中药之间的关联度，综合在一起进行分析。相关度设计过低，必然丢失大量的可靠信息，比如设计为“4”，仅取了排序在前3的药物组合进行聚类计算，很多信息将会丢失；但相关度设计过大，虽然保留了很多信息，但运行的速度将会降低，很多无用的信息也会对聚类结果产生一定程度的影响。惩罚度：惩罚度是为了减少负面数据干扰的一个参数，本参数必须小于相关度。药物与药物之间的关联有正相关和负相关，所谓正相关就是药物与药物之间的关系是有临床意义的，例如黄芩与黄连，柴胡与黄芩等，这些常用的药对关系密切，经常在处方中配伍应用。但有些中药之间是禁忌配伍应用的，比如“十八反”、“十九畏”，这些药物之间虽然不能配伍应用，但不能说这些药物之间没有关系，按照软件设计的算法，这些药物之间的关系也同样存在，只是其关系是负相关。为了避免负相关对数据分析结果的影响，故设立惩罚度加以排除。惩罚度设计为“2”，表示两个药物至少在已有的处方中同时出现，这样就排除了那些在所有处方中都没有同时出现的药物。惩罚度不能设定过大，设定过大，就将丢失很多信息，影响聚类挖掘结果。根据中医传承辅助平台开发者对软件的测试分析结果，相关度设计为“8”，惩罚度设定为“2”是比较理想的参数，能得到可靠满意的结果，因此，软件默认相关度为“8”，惩罚度为“2”，建议一般不用更改这个设定。3.1.2相关数据挖掘方法概述为了更好的利用中医传承辅助平台进行数据挖掘，更准确的理解与分析其展示的结果，以下将对相关数据挖掘方法进行概述。（1）关联规则关联规则是非常重要的一种数据挖掘方法，也是现今中医药数据挖掘领域中最活跃的研究方法之一，其本质是要找出数据间的潜在的用药模式。关联规则结果可以展示出事物之间的关联性和依赖性。在数据挖掘方法中，关联分析常被用于挖掘特征之间或者数据之间的相互依赖关系，找到在被挖掘数据库中符合最小支持度以及最小置信度的关联规则。关联规则可以从大量看似没有太大关联的中医诊疗的各项数据中，挖掘出潜在的关联。13 关联规则挖掘的目的是挖掘出数据信息中满足支持度和置信度的关联规则。关联规则挖掘通常可分为两个步骤：1)寻找支持度不低于用户指定最低支持度的所有模式的集合，称为频繁模式集，即本次数据挖掘中的高频次药物的用药模式；2)利用频繁模式集生成关联规则，即药物之间潜在的关联，可以用网络图的形式表现出来。（2）聚类分析聚类分析是中医药领域一种重要的数据挖掘方法，可用于发现新方。将一组对象根据对象间的相似度分成若干组的过程叫聚类过程，一个聚类是彼此相似所构成的一组对象的组合，各聚类间具有较大的差异性特征。无监督聚类即用某种算法将特征比较相似的样本聚集在一起，得到不同于样本的新组合。由于无监督聚类没有专家知识的监督，所以分类的准确性有限，因而得出的潜在组合和新处方可能与中医理论有一定的出入，可以结合中医药理论筛选出有用信息。聚类分析可以从客观角度出发，对全部数据中的多方面因素进行考虑，对分组变量和分类标准的指定，是在没有预先验证知识前提下，根据诸多数据的特征，按照本身属性的“亲疏程度”自行分组，很好的避免由主观人为经验划分群组所造成的误差。3.2抗病毒经典数据的信息挖掘3.2.1统计分析限于时间和精力，录入中医传承辅助平台中的方剂共3320首，涉及中药948味，其中使用频次＞270的药物共有18味，具体见表2。参考新世纪全国高等中医药院校[32]规划教材《中药学》，将使用频次＞100的69味中药按功效进行归类。结果显示，用药以补虚药、清热药、解表药、理气药为主。其中解表药10味，补虚药9味，清热药13味，理气药6味，具体见表3。表2处方中使用频次>270的药物中药名称频次中药名称频次炙甘草1220陈皮483人参571白术416木香570黄芩413茯苓529白芍412当归498大黄40614 中药名称频次中药名称频次黄连366槟榔289半夏356川芎287生姜315干姜279厚朴309防风276表3高频药物归类频数表药物分类频次频率（%）药物炙甘草、人参、当归、白术、白芍、麦冬、大枣、补虚药373023.5黄芪、天冬黄芩、黄连、生地黄、石膏、栀子、知母、犀角、清热药248015.6连翘、玄参、牡丹皮、赤芍、黄柏生姜、防风、柴胡、羌活、麻黄、薄荷、白芷、细解表药184411.6辛、升麻、蝉蜕理气药166310.5木香、陈皮、枳壳、枳实、青皮、香附利水渗湿药9335.9茯苓、滑石、木通、泽泻温里药9005.7干姜、附子、桂心、吴茱萸化痰止咳平喘药8575.4半夏、桔梗、杏仁、天南星平肝息风药6694.2天麻、僵蚕、全蝎、牛黄泻下药5303.3大黄、芒硝活血化瘀药4993.1川芎、桃仁、牛膝化湿药4783.0厚朴、苍术开窍药3512.2麝香、冰片其他9566.0独活、木瓜、雄黄、朱砂、槟榔、五味子以上药物频次的统计规律，符合传统中医对外感性疾病、温热性疾病的认识。中医理论认为：温热病属于感受外邪而致病，疾病性质多为热性病症，疾病部位多在体表，而发病的前提是“邪之所凑，其气必虚”。因而，经对传统方药数据处理所呈现的补虚药、清热药、解表药位居前三的排列现状，反映了传统中医药治疗温热性疾病的特点。而且，其与中药治疗现代病毒性疾病也有密切的相关性和重要的指导意义。如前所述，病毒是一种专性细胞内寄生的微生物，它完全依赖宿主细胞的能量和代谢15 系统，获取生命活动所需的物质和能量。病毒感染性疾病的发生，一方面取决于宿主生命体抗病能力的下降；同时，又消耗了宿主生命体的生命物质与能量。这种致病特点与传统中医“虚邪贼风”的致病观点不谋而合。中医抗病毒方剂中，补益药物的重要作用自然是首当其冲。3.2.2基于关联规则的组方规律分析设置支持度为280、置信度为0.6，药物组合具体见表4；药物之间关联规则的网络展示见图3。表4处方中高频药物组合药物组合使用频次药物组合使用频次炙甘草，黄芩528炙甘草，桔梗314炙甘草，白芍502黄芩，黄连312炙甘草，白术488陈皮，木香308炙甘草，当归434炙甘草，木香306人参，茯苓396炙甘草，石膏302炙甘草，生姜390炙甘草，厚朴302人参，白术382炙甘草，干姜298木香，槟榔380陈皮，白术296白术，茯苓378木香，桂心290炙甘草，半夏370黄芩，白芍284陈皮，茯苓354人参，当归284当归，白芍330炙甘草，川芎282炙甘草，柴胡322炙甘草，黄连28016 图3药物关联规则网络展示由结果可以看出，高频药物组合中涉及的药物以补虚药和清热药为主，排名前三位的药物组合分别为炙甘草、黄芩（528），炙甘草、白芍（578），炙甘草、白术（530）。甘草性平，味甘，“和中益气，补虚解毒之药也”，“味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性……”，具有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用。甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和诸药。甘草黄酮类化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、酵母菌、真菌、链球菌等有抑制作用。甘草甜素对人体免疫性缺陷病毒（艾滋病病毒，HIV）、肝炎病毒、水疱性口腔病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒等均有明显的抑制作用。黄芩性寒，味苦，具有清热燥湿，泻火解毒的功效，“枯者清上焦之火，消痰利气，定喘咳，止失血，退往来寒热，风热湿热，头痛，解瘟疫，清咽，疗肺痿、乳痈发背，尤祛肌表之热，故治斑疹、鼠瘘、疮疡、赤眼；实者凉下焦之热，能除赤痢⋯⋯”。[33]大量文献报道显示，黄芩的抗病毒作用是其清热解毒功效的一个重要体现。徐珊等总结了黄芩具有抗流感病毒、呼吸道合胞体病毒、SARS冠状病毒、人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒等作用。白芍性寒，味苦酸。现代药理研究表明白芍有广谱的抗菌作用及直接抗病毒作用。[34]肖尚喜等实验研究证明了白芍水煎剂具有直接抗病毒作用。白芍-炙甘草配伍功能：白芍养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳；炙甘草补中益气，泻火解毒，润肺祛痰，缓急止痛，缓和药性。白芍味酸，得木之气最纯；炙甘草味甘，17 得土之气最厚。二药伍用，有酸甘化阴之妙用，共奏敛阴养血、缓急止痛之效用。白术-茯苓配伍功能：白术甘温补中，益气生血，固表止汗；茯苓甘淡渗利，健脾补中，宁心安神。白术以健脾燥湿为主；茯苓以利水渗湿为要。二药合用，一健一渗，水湿则有出路，故脾可健、湿可除、肿可消、饮可化、诸恙悉除。黄芩-黄连配伍功能：黄芩清热燥湿，泻火解毒；黄连清热燥湿，泻火解毒，止痢。黄芩苦寒，善于清肺与大肠火热；黄连苦寒，善泻心火，除湿散郁。二药合用，清热燥湿，泻火解毒，效果益彰。3.2.3药物间关联度分析根据方剂数量，结合对不同参数的经验判断，设置相关度为5，惩罚度为2，进行聚类分析，得到药对关联度，将其中关联系数在0.016以上的药对进行列表（表5）。表5抗病毒经典方药关联情况药对关联系数天麻，天南星0.02235746黄芩，炙甘草0.02167669全蝎，麝香0.02146262天麻，麝香0.0185585黄芩，黄柏0.01792921陈皮，神曲0.01763979川芎，细辛0.01712911川芎，天麻0.01666883.2.4基于聚类的药物核心组合分析对以上利用改进的互信息法分析出的药物间关联度分析结果，按照相关度与惩罚度相互约束原理，演化出3～4味药核心组合。具体见表6。表6基于复杂系统熵聚类的药物核心组合序号核心组合序号核心组合1大枣_生姜_柴胡2龟甲_牡蛎_蛰虫序号核心组合序号核心组合18 3龟甲_牡蛎_鳖甲17龟甲_牡蛎_鸡子黄_阿胶4马牙消_天竺黄_郁金18天竺黄_冰片_牛黄5海藻_海蛤_昆布19海藻_昆布_射干6芥子_大戟_甘遂20大戟_芫花_甘遂7蝉蜕_姜黄_僵蚕21白附子_天麻_全蝎_僵蚕8厚朴_草果_槟榔22槟榔_木香_桂心9橘红_川贝母_紫苏子23川贝母_杏仁_紫菀10杜仲_牛膝_萆薢24菟丝子_肉苁蓉_巴戟天11瞿麦_石韦_冬葵子25白茅根_瞿麦_木通_冬葵子12青皮_槟榔_木香26木香_诃黎勒皮_肉豆蔻13枳壳_桔梗_前胡27薄荷_桔梗_连翘14石膏_知母_粳米28麦冬_生地黄_玄参15独活_羌活_川芎_防风29白附子_蛇_天麻_全蝎16黄芩_黄连_栀子3.2.5新处方发现在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到14个新处方。具体为：1）大枣，生姜，柴胡，黄芩，黄连，栀子；2）龟甲，牡蛎，蛰虫，鸡子黄，阿胶；3）马牙消，天竺黄，郁金，冰片，牛黄；4）海藻，海蛤，昆布，射干；5）芥子，大戟，甘遂，芫花；6）蝉蜕，姜黄，僵蚕，白附子，天麻，全蝎；7）厚朴，草果，槟榔，木香，桂心；8）橘红，川贝母，紫苏子，杏仁，紫菀；9）杜仲，牛膝，萆薢，菟丝子，肉苁蓉，巴戟天；10）瞿麦，石韦，冬葵子，白茅根，木通；19 11）青皮，槟榔，木香，诃黎勒皮，肉豆蔻；12）枳壳，桔梗，前胡，薄荷，连翘；13）石膏，知母，粳米，麦冬，生地黄，玄参；14）独活，羌活，川芎，防风，白附子，蛇，天麻，全蝎。以上新处方中，分别体现了治疗外感热病的传统经典名方小柴胡汤及其类方、黄连解毒汤、三甲复脉汤、白虎汤，以及温病名方升降散、正气散、达原饮、九味羌活汤等配伍用药的规律性。但是，也有一些分散度较大，组方的合理性与现代临床实际应用还有差别。3.2.6研究中的问题与改进针对以上应用“中医传承辅助平台V2.5”组合新处方存在的问题，特别是结合现代临床实际，深入挖掘骨干药物传统配伍组方的规律，本文进行了改进。其中，围绕部分现代临床常用抗病毒中药，进行了组方配伍研究。抗病毒中药在临床中的应用，几乎遍及常见的病毒性疾病。如治疗“非典”疗效显著的中药有金银花、连翘、贯众等，对肝炎病毒有较好抑制作用的中药有黄芩、黄柏、柴胡。流行性感冒则是目前最为常见的病毒感染性疾病，抗病毒中药也以抗流感[35]病毒药物最多，如金银花、连翘、板蓝根。由于收集的数据较多，涉及到的疾病种类亦多，数据结果较为分散。为了使分析结果更集中，更加突出含常用的抗病毒中药的方剂组方规律，经过多次实验尝试，本文分别对筛选出的含“连翘”“黄芩”和“柴胡”的方剂做进一步的组方规律分析，分析结果更符合中医理论，将对临床用药具有一定的指导意义。3.3含连翘的抗病毒经典方药的组方规律分析连翘性寒，味苦，具有清热解毒，消肿散结，疏散风热等功效，为中医常用的清热解毒药，是一味具有广谱抗病毒作用的中草药。对禽流感病毒以及其它RNA病毒，如新城疫病毒、传染性支气管炎病毒、传染性法式囊病毒等具有明显的杀灭作用。因而，含连翘方剂的配伍规律分析将对中医药抗病毒的研究具有一定的指导意义。3.3.1含连翘方剂的用药频次统计共筛选出含连翘的方剂136条，涉及药物239味，其中使用频次排名前十位的药物有连翘、炙甘草、黄芩、桔梗、栀子、大黄、薄荷、黄连、玄参、金银花等，具体20 见图4。参考新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》，将使用频次排名前40位中药按功效进行归类，结果显示，用药以清热药、解表药、补虚药为主，其次是泻下药和化痰止咳平喘药。具体见表7。图4含连翘方剂的用药频次柱状图表7高频药物归类频数表药物分类频次频率（%）药物连翘、黄芩、栀子、黄连、玄参、金银花、竹叶、清热药57544.9石膏、生地黄、犀角、牡丹皮、天花粉、赤芍、知母薄荷、防风、蝉蜕、牛蒡子、荆芥、麻黄、柴胡、解表药22617.7羌活、生姜补虚药18114.1炙甘草、当归、白芍、白术、麦冬泻下药987.6大黄、芒硝化痰止咳平喘药806.2半夏、桔梗利水渗湿药393.0滑石、木通活血化瘀药342.7川芎、姜黄平肝息风药322.5僵蚕3.3.2组合关联规则结果设置支持度个数为110、置信度为0.9，得出的药物组合频次排名前三位的分别为炙甘草、连翘；黄芩、连翘；连翘、桔梗，其次为栀子、连翘；炙甘草、黄芩；炙21 甘草、黄芩、连翘。药物之间关联规则的网络展示见图5。图5常用药物关联规则网络图（支持度个数110，置信度0.9）连翘-栀子配伍作用：连翘味苦微寒，轻清而浮，功能透达表里，清热泻火，解散上焦之热，可宣畅气血以散血积气聚；栀子苦寒清降，性缓下行，能清心肺三焦之火而利小便。两药皆为苦寒之品，配伍使用，相辅相成，共奏清心除烦，凉血解毒之[36]功。连翘-大黄配伍作用：连翘辛凉质轻，清热解毒，祛上焦之热；大黄泻火通便，以缓急中焦燥热内结。二药合用，清上与泻下并行，泻下以助清胸膈郁热，体现了“以泻代清”之法。3.3.3药物关联度结果设置相关度为8，惩罚度为2，得出药物之间的关联系数，具体见表8。表8含连翘处方中药物关联情况药对关联系数当归，芒硝0.08771646防风，大黄0.08227217药对关联系数石膏，麻黄0.08188346川芎，香附0.0803901白芍，炙甘草0.0794217622 芒硝，姜黄0.07460472川芎，滑石0.07262203当归，羌活0.0722343.3.4药物核心组合结果对以上利用改进的互信息法分析出的药物间关联度分析结果，按照相关度与惩罚度相互约束原理，演化出3～6味药核心组合。具体见表9。表9基于复杂系统熵聚类的药物核心组合序号核心组合序号核心组合1木香-射干-海藻8青黛-射干-柿霜2竹叶-生地黄-大青叶9竹叶-生地黄-犀角-丹参3蝉蜕-荆芥穗-姜黄10蝉蜕-黄连-龙胆草-白附子4玄参-犀角-薄荷11玄参-陈皮-白附子5黄连-僵蚕-姜黄12白芍-当归-防风-石膏-滑石-白术6羌活-天花粉-香附13白芍-当归-防风-川芎-麻黄-白术7荆芥穗-僵蚕-姜黄14黄连-僵蚕-龙胆草-白附子3.3.5新处方分析结果在核心组合提取的基础上，运用熵层次聚类算法得到7个新方，具体为：1）连翘，木香，射干，海藻，青黛，柿霜；2）竹叶，生地黄，大青叶，犀角，丹参；3）蝉蜕，荆芥穗，姜黄，黄连，龙胆草，白附子；4）玄参，犀角（水牛角），薄荷，陈皮，白附子；5）黄连，僵蚕，姜黄，白芍，当归，防风，石膏，滑石，白术；6）羌活，天花粉，香附，白芍，当归，防风，川芎，麻黄，白术；7）荆芥穗，僵蚕，姜黄，黄连，龙胆草，白附子。23 3.4含黄芩方剂组方规律分析3.4.1含黄芩方剂用药频次统计共筛选出含黄芩的方剂416条，涉及药物308味，其中使用频次排名前十位的药物有黄芩、炙甘草、黄连、白芍、栀子、大黄、柴胡、生姜、桔梗、大黄等，具体见图6。参考新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》，将使用频次排名前40位中药按功效进行归类，结果显示，用药以清热药、补虚药、解表药为主，其次是化痰止咳平喘药和化湿药。具体见表10。图6含黄芩方剂的用药频次柱状图表10高频药物归类频数表药物分类频次频率（%）药物黄芩、黄连、栀子、连翘、生地黄、知母、石清热药111736.8膏、黄柏、玄参、犀角、金银花补虚药66421.9炙甘草、白芍、大枣、当归、人参、白术解表药49816.4柴胡、生姜、防风、薄荷、蝉蜕、羌活、麻黄化痰止咳平喘药1685.5桔梗、半夏利水渗湿药1063.5茯苓、滑石、木通化湿药1043.4厚朴、苍术、草果理气药892.4陈皮、枳实平肝息风药591.9僵蚕活血化瘀药471.5川芎24 3.4.2组合关联规则结果设置支持度个数为150、置信度为0.9，得出的药物组合频次排名前三位的分别为炙甘草、黄芩；炙甘草、柴胡；黄芩、柴胡，其次为黄芩、白芍；黄芩、黄连；黄芩、栀子。具体见表11。并且得出三条规则，分别为“大黄->黄芩”置信度为0.905660377；“黄连->黄芩”，置信度为0.90376569；“炙甘草，白芍->黄芩”，置信度为0.905882353。药物之间关联规则的网络展示见图7。表11含黄芩方剂用药模式药物模式出现频度药物模式出现频度炙甘草，黄芩406炙甘草，桔梗163炙甘草，柴胡249炙甘草，黄芩，柴胡163黄芩，柴胡221生姜，黄芩162黄芩，白芍216黄芩，桔梗161黄芩，黄连216黄芩，连翘157黄芩，栀子192炙甘草，黄芩，白芍154黄芩，大黄192炙甘草，连翘152炙甘草，白芍170图7常用药物关联规则网络图（支持度个数110，置信度0.9）25 3.4.3药物关联度结果设置相关度为8，惩罚度为5，得出药物之间的关联系数，具体见表12。表12含黄芩处方中药物关联情况药对关联系数连翘，滑石0.04379615连翘，大枣0.04257768连翘，荆芥穗0.03530182防风，麻黄0.03433287栀子，人参0.03308266蝉蜕，白附子0.03297737桔梗，荆芥穗0.030663513.4.4药物核心组合结果对以上利用改进的互信息法分析出的药物间关联度分析结果，按照相关度与惩罚度相互约束原理，演化出3～4味药核心组合。具体见表13。表13基于复杂系统熵聚类的药物核心组合序号核心组合序号核心组合1木香-陈皮-茯苓10陈皮-龙胆草-白附子2连翘-玄参-桔梗11连翘-大黄-薄荷3连翘-桔梗-薄荷12金银花-玄参-桔梗4大枣-柴胡-黄连13柴胡-黄连-栀子5枳壳-赤芍-木贼14枳壳-瓜蒌子-紫苏子6当归-防风-荆芥穗15荆芥-当归-川芎-白术7当归-防风-滑石16防风-川芎-白芷-葱白8柴胡-半夏-枳实17柴胡-半夏-人参9车前子-黄柏-炙甘草18黄连-炙甘草-草果26 3.4.5新处方分析结果在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到9个新方。具体为：1）木香，陈皮，茯苓，龙胆草，白附子；2）连翘，玄参，桔梗，大黄，薄荷；3）连翘，桔梗，薄荷，金银花，玄参；4）大枣，柴胡，黄连，栀子；5）枳壳，赤芍，木贼，瓜蒌子，紫苏子；6）当归，防风，荆芥穗，荆芥，川芎，白术；7）当归，防风，滑石，川芎，白芷，葱白；8）柴胡，半夏，枳实，人参；9）车前子，黄柏，炙甘草，黄连，草果。3.5含柴胡方剂的用药规律分析柴胡味苦、辛，性微寒。具有解表退热，疏肝解郁，升举阳气等功效。对流感病毒、肝炎病毒、牛痘病毒、疱疹病毒有一定的效果。柴胡自汉代张仲景开始，就一直是用于治疗伤寒等外感热病，以及温病、瘟疫等传染性感染性疾病的最重要的药物之一，如经方小柴胡汤及其类方，以及后世温病学派诸多以柴胡为主药的传统名方等，有数百首之多。现代中医临床及药理研究，也证实了柴胡良好的抗病毒作用。3.5.1含柴胡方剂用药频次统计：共筛选出含柴胡的方剂237条，涉及药物265味，其中使用频次排名前十位的药物有柴胡、炙甘草、黄芩、人参、生姜、白芍、半夏、当归、陈皮、茯苓等，具体见图8。参考新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》，将使用频次排名前40位中药按功效进行归类，结果显示，用药以补虚药、解表药、清热药为主，其次是理气药和化痰止咳平喘药。具体见表14。27 图8含黄芩方剂的用药频次柱状图表14部分高频药物归类频数表药物分类频次频率（%）药物炙甘草、人参、白芍、当归、大枣、白术、黄补虚药51627.4芪、鳖甲柴胡、生姜、羌活、升麻、防风、薄荷、葛根、解表药48926.0荆芥黄芩、茯苓、知母、黄连、栀子、生地黄、赤清热药31216.6芍、天花粉理气药19910.6陈皮、枳壳、枳实、木香、青皮、香附化痰止咳平喘药1578.4半夏、桔梗、前胡活血化瘀药603.2川芎、桃仁化湿药522.8厚朴、苍术28 3.5.2组合关联规则结果设置支持度个数为60、置信度为0.9，得出的药物组合频次排名前三位的分别为炙甘草、柴胡；黄芩、柴胡；人参、柴胡，其次为炙甘草、黄芩；炙甘草、黄芩、柴胡；生姜、柴胡。药物之间关联规则的网络展示见图9。图9常用药物关联规则网络图（支持度个数60，置信度0.9）柴胡-黄芩配伍：柴胡苦平，疏肝开郁，和解退热，升举阳气；黄芩苦寒，清热燥湿，泻火解毒。柴胡泻半表半里之外邪，黄芩泻半表半里之里邪。柴胡升清阳，黄芩降浊火。二药相合，升清降浊，调和表里，和解少阳，清少阳之邪热甚妙。柴胡又长于开郁，黄芩又善于泻热。两药相伍为用，既可疏调肝胆之气机，又能清泻内蕴之湿热。柴胡-白芍配伍：白芍养血敛阴，柔肝和血，缓急止痛，清解虚热；柴胡疏肝开郁，和解退热，升举阳气。白芍酸寒收敛，能敛津液而护营血，收阳气而泻邪热，养血以柔肝，缓急而止痛，泻肝之邪热，以补脾阴；柴胡轻清辛散，能引清阳之气从左上升，以疏调少阳之气。二药配伍，相互依赖，相互促进，互制其短而展其长。柴胡-半夏配伍：柴胡辛散苦泄，微寒退热，善于祛邪解表退热和疏散少阳半表半里之邪；半夏辛温，可振奋脾阳，恢复脾运而布达津液，用于热病后期，津液亏损之证。柴胡气质轻清，能疏利少阳经气，畅达三焦气机；半夏辛温，辛散温通助柴胡以梳理气机，调畅三焦。3.5.3药物关联度结果设置相关度为8，惩罚度为5，得出药物之间的关联系数，具体见表15。29 表15含柴胡处方中药物关联情况药对关联系数黄芩，鳖甲0.03923243黄芩，枳实0.03487456黄芩，黄芪0.0333772前胡，大黄0.02927983大黄，草果0.02891462薄荷，栀子0.028776533.5.4药物核心组合结果对以上利用改进的互信息法分析出的药物间关联度分析结果，按照相关度与惩罚度相互约束原理，演化出3～4味药核心组合。具体见表16。表16基于复杂系统熵聚类的药物核心组合序号核心组合序号核心组合1木香-吴茱萸-槟榔10槟榔-葛根-厚朴-草果2白芍-黄芩-大黄11黄芩-大黄-白术3白芍-枳实-人参12枳实-炙甘草-人参4连翘-牛蒡子-玄参13连翘-牛蒡子-苏木5连翘-黄连-马勃14黄连-僵蚕-栀子6大枣-独活-茯苓15黄芩-独活-茯苓7当归-黄芪-白术16当归-半夏-枳实8生地黄-知母-石膏17知母-槟榔-草果9桃仁-牡丹皮-红花18天花粉-红花-苏木30 3.5.5新处方分析结果在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到9个新方组合。具体为：1）木香，吴茱萸，槟榔，葛根，厚朴，草果；2）白芍，黄芩，大黄，白术；3）白芍，枳实，人参，炙甘草；4）连翘，牛蒡子，玄参，苏木；5）连翘，黄连，马勃，僵蚕，栀子；6）大枣，独活，茯苓，黄芩；7）当归，黄芪，白术，半夏，枳实；8）生地黄，知母，石膏，槟榔，草果；9）桃仁，牡丹皮，红花，天花粉，苏木。31 第四章中医方剂管理系统的构建4.1中医方剂管理系统研究设计4.1.1系统功能设计此系统包含的模块有方剂模块、著作模块、导入模块、用户手册模块。软件系统数据主要有方剂和著作。其中，方剂数据主要包括方剂的详细信息；著作数据包括著作名称、作者和朝代等。系统功能模块示意图，如图10所示。图10系统功能模块图4.1.2数据库设计本系统主要包括方剂数据集和著作数据集等两个数据集。数据集的设计如下：•prescription表prescription表是系统最重要的表，里面存储了方剂的信息。其中book_id字段为著作的ID。•book表存储著作信息，通过id与prescription表相关联。•med_alias表中药词典(别名)，中药别名里的id字段为其规范名称的ID。·user表用户表，存储了可登录系统的用户信息。各字段的含义如表17所示。表17用户信息各字段含义字段含义Name用户名Passwd用户密码Id用户IDType用户类型•tmpp_*表tmp_开头的表为录入系统的缓存表，其中存储着要录入的几个字段的关键32 字。各字段的含义见表18。表18tem_*表各字段的含义表名对应字段tmp_disease_name主治中医病名tmp_disease主治证候tmp_tongue舌质、舌苔、舌体tmp_pulse_cond脉象tmp_region地区tmp_season季节tmp_symptom主治症状、兼症tmp_type方剂类型4.1.3系统软件功能模块详细设计（1）方剂管理模块方剂管理模块包含各种方剂的基本信息数据，基本信息项包括方名、剂型、著作、出处、剂型制法、服法、用量、注意事项、现代病名、主治中医病名、主治证候、主治症状、兼症、君药、臣药、性别、年龄、脉象、舌苔、舌质等内容。该模块实现了对此类信息的新建、查询、删除、统计、刷新、导出等操作。另外，此模块设计了一个显示数量选择按钮，可以调整每页显示方剂的数量，其功能键作用如表19所示。表19各功能键的详细功能解释功能键功能作用新建新建一种方剂，弹出一个编辑页面(见界面设计)。查询检索想要的方剂、剂型、著作、出处、剂型制法等等，检索的名称与被检索的对象可以是等于、形似、包含、正则。删除筛选无效的方剂信息，删掉重复输入的方剂信息等。统计统计每种药在所有药方里出现的频数与频率。刷新刷新列表，更新刚输入与删除的数据，刷新表格数据。导出关键功能，可以导出Excel、JSON格式文件，便于进一步数据挖掘。（2）著作管理模块33 著作管理模块包含各著作的基本信息，基本信息包括著作名称、作者、朝代。该模块实现了对此类信息的新建和编辑。其按键作用如表20所示。表20各按键的详细功能解释功能键功能作用新建新建一种著作，弹出一个编辑页面(见界面设计)。编辑对选中的著作进行修改与编辑。（3）导入模块导入模块功能是选择导入电脑里面的Excle文件，优点之处是可以获取导入日志和导入失败的日志，通过查找以前的录入记录，便于数据筛选。（4）用户手册此模块根据图文结合的方法，详细介绍系统的地址、登陆方法、新建、导入等功能。4.2系统功能的实现4.2.1系统开发环境及目录结构开发环境：IDE:IntellijIDEA15.0.3；JDK:JDK1.8；数据库:MySql5.7CommunityEdition；服务器:ApacheTomcat8.0.3；系统（开发）:Windows7；系统（部署）:UbuntuKylin。34 图11系统目录结构4.2.2Mysql数据表（1）处方表处表模块储存方剂的信息，是系统的核心模块。其主要代码如下：CREATETABLE`prescription`(`pres_name`varchar(32)NOTNULL,`pres_type`varchar(32)NOTNULL,`source`varchar(32)DEFAULTNULL,35 `book_id`smallint(6)DEFAULTNULL,`make_method`text,`use_method`text,`use_level`tinytext,`use_note`text,`image`tinytext,`season`tinytext,`region`tinytext,`first_second`enum('初诊','复诊','')DEFAULTNULL,`mas_disease`varchar(50)NOTNULL,`mas_symptom`tinytext,`aux_symptom`tinytext,`tongue_coat`varchar(32)DEFAULTNULL,`tongue_nature`varchar(32)DEFAULTNULL,`tongue_body`varchar(32)DEFAULTNULL,`pulse_cond`tinytext,`cure_method`tinytext,`disease_reason`tinytext,`disease_mechsm`tinytext,`modern_name`tinytext,`constituent`varchar(256)NOTNULL,`mas_medicine`varchar(64)NOTNULL,`aux_medicine`text,`else_medicine`varchar(500)DEFAULTNULL,`sex`enum('男','女','')DEFAULTNULL,`age`tinytext,`page`smallint(6)DEFAULTNULL,`version`varchar(32)DEFAULTNULL,36 `mcure_name`varchar(32)DEFAULTNULL,`id`int(11)NOTNULLAUTO_INCREMENT,PRIMARYKEY(`id`),KEY`fr_book_id`(`book_id`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;（2）书籍表书籍表格包含中医著作信息。book_id与处方模块里面相连，所以不能轻易删除，否则导致处方模块的书籍显示失效。其主要代码如下：CREATETABLE`book`(`name`varchar(50)NOTNULL,`author`tinytextDEFAULTNULL,`dynasty`varchar(16)DEFAULTNULL,`id`smallint(6)NOTNULLAUTO_INCREMENT,PRIMARYKEY(`id`),UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;（3）tmp_*表tmp_*表为缓存表，包含着一些要录入的关键字。创建过程如下：CREATETABLE`tmp_disease_name`(`name`varchar(127)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_disease`(`name`varchar(255)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_tongue`(`name`varchar(64)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_pulse_cond`(`name`varchar(255)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_region`(`name`varchar(32)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;37 CREATETABLE`tmp_season`(`name`varchar(32)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_symptom`(`name`varchar(255)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;CREATETABLE`tmp_type`(`name`varchar(32)NOTNULL,UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBCHARSET=utf8;（4）用户表用户表里面存储了一下用户登陆的信息。其创建过程如下：CREATETABLE`user`(`name`varchar(32)NOTNULL,`passwd`tinytextNOTNULL,`id`smallint(6)NOTNULLAUTO_INCREMENT,`type`enum('user','admin')NOTNULL,PRIMARYKEY(`id`),UNIQUEKEY`name`(`name`))ENGINE=InnoDBDEFAULTCHARSET=utf8;user表里的passwd字段是经过MD5和PASSWORD函数双层加密的。实现如下：创建一个普通用户：INSERTINTOuser(name,passwd,type)VALUES('user',PASSWORD(MD5('passwd')),'user');创建一个管理员用户：INSERTINTOuser(name,passwd,type)VALUES('admin',PASSWORD(MD5('passwd')),'admin');4.3系统功能界面展示4.3.1方剂管理界面：方剂管理界面设计友好，便于阅读与查找。功能键放在表格的上方，便于用户操作和区分。方剂管理界面截图如图12所示。38 图12方剂管理模块界面截图统计功能可统计出每种药在所有药方里出现的频数与频率，其界面截图如图13所示。39 图13统计结果界面截图此外，方剂新建模块将方剂的基本信息按照不同的属性分成多类，统一属于基本信息库，因而在设计上，基本信息管理界面采用框架的方式，分隔不同的分类，以便于用户区分和输入，方剂新建界面截图如图14所示。图14方剂新建界面截图图15是方剂查询的界面截图，标注1表示选择多个条件之间的逻辑关系（可选择“且”和“或”），标注2表示选择要查询的字段，标注3表示选择所查询字段和值的关系（可选择“等于”、“包含”、“形似”、“正则”），标注4表示编辑要查询的值。40 编辑完查询条件，点击‘添加’按钮将查询条件加入条件列表后进行查询。图15方剂查询界面截图4.3.2著作管理界面图16-18分别是著作管理模块界面截图、著作新建界面截图和著作编辑界面截图。界面设计方案清晰、快捷、友好，便于对著作数据进行管理。图16著作管理模块界面截图图17著作新建界面截图41 图18著作编辑界面截图4.3.3导入界面导入界面如图19所示，用户可以导入自己的数据，还可以收集一些Excel格式的文件导入。此外，用户可获取导入日志和获取上次导入失败记录，大大减少了用户的实际操作时间。图19导入界面截图4.4本章的工作意义本章采用B/S模式建设的中医方剂管理系统，方便使用者以网络方式共享信息。使用中医方剂管理系统，可以通过简单易懂、操作方便的界面就能实现中医药方剂数据录入、查询、统计分析及数据导入导出等工作，可以很好地解决数据的管理、检索、发布以及更新问题。总的来讲有以下优势：第一，信息检索查询方法简单、方便、易42 用；第二，系统可单机使用，无需依赖平台；第三，信息能够以互联网方式共享使用。43 第五章结语5.1总结中医药学是中国医学科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。加强中医理论传承创新，对于促进中医理论实践应用，发挥中医药原创优势，保障中医药学术和事业健康发展，促进健康中国建设具有重要意义。本文在中医学理论和循证医学思想指导下，结合数据库技术、数据挖掘技术，全面收集中医药防治病毒性疾病的古今经验及临床数据。运用中医传承辅助平台V2.5，进行抗病毒中医方药数据挖掘，并重点结合临床常用治疗外感热病古代名方中，含“连翘”、“黄芩”和“柴胡”的方剂组方规律分析，实现方药优选及新处方发现。中医方剂管理系统的初步构建，为病毒性疾病的防治研究与医学临床实践提供信息化的工作平台，为中医药抗病毒新药的研发提供重要的信息技术支持。5.2展望本文第二章中虽然收集了包括证候、症状、病因、病机等完整的医案或古籍信息，限于时间和精力等因素的影响，第三章仅对中医药抗病毒经典方药的用药规律进行了分析，未从整体上对疫病病因、病机、证候、治法进行总结与提炼，在今后的科研工作中，可以对中医药抗病毒数据信息进行辨治规律研究，进而为病毒性疾病的治疗提供更权威的服务与指导。另外，用药规律研究只是整体上对录入的方剂进行分析，尚未区分中医处方中处于重要地位的“君臣佐使”对用药规律的影响。比如，甘草具有“和中缓急，调和诸药”的作用，因而甘草可能出现的频次会相对较高，关联规则分析结果中，含甘草的药物模式也会相对较多，但是甘草并不一定是方剂的主要药物，这将会在一定程度上影响分析结果。因而，“君臣佐使”药物的规律研究将会对中医传承与发展有更重要的指导意义。本文第四章中医方剂管理系统尚不完善，只能实现方剂管理和频次统计功能，更多数据挖掘功能的实现还亟待进一步的研究。未来研究中将会把关联规则、聚类分析、因子分析等相关数据挖掘算法与系统相结合，实现中医药抗病毒经典方药的用药规律和辨治规律研究。44 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