2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究

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ｍ對交代码：麵５Ｈ学号：２０１３５２３３０１９■《州Ａ爭ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ．诵ＩｔｍｍＭＭＨ１＂｜＇■％ｉｉＰ２型糖尿病賢病与血清胆纪素水平的相关性研究：Ｚ＾，如畑幻？２出沁加ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｓｅｒｕｍｂｉｌｉｒｕｂｉｎｌｅｖｅｌ■研究生姓名徐宁指导教隱名谢董专业名称内分泌与代谢病学研究方向糖尿病臂病所在院部苏＃Ｉ大對欄第二医院论文提交日期２０１６年５月 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明；所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。０．Ａ论文作者签名夕、：ＭＢ觀－也必 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，艮Ｐ：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中也、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、文中国学术期刊（光盘版）电子杂志巧送交本学位论文的复印件和电子档，允许论文被査阅和借闽，可Ｗ采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉本密论文〇学位论文属巧年＿月解密后适用本规定。论非涉密论：＾文作者签名：棘巧日期：瓜Ａ导师签名：日期：２。／《．峡帝ｉ 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究中文摘要2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究中文摘要目的：人体内降低的胆红素水平与2型糖尿病肾病的发生发展密切相关。本课题主要研究血清胆红素与2型糖尿病肾病是否全程相关。方法：本次研究中共纳入包括306例2型糖尿病肾病患者和200名健康人作为对照。根据24小时尿微量白蛋白结果将2型糖尿病肾病患者从近几年住院的2型糖尿病患者中筛选出来，并通过使用CKD-EPI公式计算出患者的肾小球滤过率（eGFR），按由低到高的顺序将肾病患者分为4组，将健康对照者列为第5组。分别对全体研究22对象测量并记录身高、体重，由此计算得到BMI（=体重kg/身高m)。清晨给空腹安静卧床患者测血压3次取平均值。所有研究对照者晚餐后禁食10h，次日清晨取空腹静脉血，由我院全自动生化分析仪(日本Olympus，AU5400型)测定AST、ALT、TC、TG、LDL-c、HDL-c、肌酐、尿酸、尿素、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、血糖等。C肽水平通过放射免疫法测定。利用高压液相法测定糖尿病患者HbA1C。尿蛋白通过DPC/Immulite-1000型化学发光仪亦利用放射免疫法测定。结果：2型糖尿病肾病4个组和第5组健康对照者的血清总胆红素的均数分别为：1组（6.6±2.2）umol/L，2组（8.5±4.6）umol/L、3组（10.6±4.9）umol/L、4组（11.3±4.0）umol/L、5组（14.9±4.1）umol/L，其中除3组、4组之间，其余组间比较均有统计学差异；5个组的直接胆红素均数分别为：1组（2.3±1.0）umol/L、2组（3.1±1.7）umol/L、3组（3.7±1.3）umol/L、4组（3.8±2.1）umol/L、5组（4.7±1.4）umol/L，其中除3组、4组之间，其余组间比较均有统计学差异；间接胆红素的5组均数为：1组（4.3±1.8）umol/L、2组（5.5±3.3）umol/L、3组（6.8±3.2）umol/L、4组（7.6±3.1）umol/L、5组（10.1±3.0）umol/L，其中1组和2组，3组与4组，两次组间比较无统计学差异，其余组间比较均有统计学意义。在2型糖尿病肾病患者中，血清胆红素与eGFR、年龄、血清白蛋白呈正相关，与患者糖尿病病程、体重、BMI、尿酸、肌酐、尿素、TC、TG及LDL-c则呈负相关。结论：2型糖尿病肾病患者与健康人相比，胆红素水平显著降低，且在2型糖尿I 中文摘要2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究病肾病患者中其eGFR下降越严重，其胆红素水平越低。在2型糖尿病肾病患者中，血清胆红素水平与患者糖尿病病程、体重、BMI、尿酸、肌酐、尿素、TC、TG及LDL-c呈负相关。血清胆红素的降低贯穿2型糖尿病及肾病并发症的发生发展全过程，其可作为2型糖尿病患者的肾病风险的预测因素。关键词：2型糖尿病肾病；肾小球滤过率；血清胆红素作者：徐宁指导教师：谢莹II 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究英文摘要ThecorrelationstudiesaboutType2diabeticnephropathyandserumbilirubinlevelAbstractObjective:Reducedserumbilirubinlevelsarenegativelycorrelatedwiththedevelopmentoftype2diabeticnephropathy.Somestudieshaveshownthatserumbilirubiniscloselycorrelatedwithhypertension,hyperlipidemia,coronaryheartdisease(CHD),cerebralinfarction,insulinresistance,diabeticretinopathy,diabeticfoot,diabeticperipheralneuropathyandevenearlydiabeticnephropathy.Type2diabeticnephropathyisoneofthechroniccomplicationsoftype2diabetes,alreadybecametheimportantcauseofend-stagerenaldiseaseinourcountry.Diabeticnephropathyiscommoninpatientswithtype2diabetesmellitus.Ithasdevelopedintoanimportantcauseofdeathinpatientswithtype2diabetesmellitus.Thissubjectmainlyresearchwhethertheserumbilirubinisassociatedwithtype2diabeticnephropathythroughthewholeprocess.Wemeasuredandrecordalltheresearchobjects’sheightandweight.Weightdividedbythesquareofheightequalsbodymassindex.Wemeasurebloodpressureofallthepatients3timesintheearlymorning,andfinallyrecordthetheaveragebloodpressure.Allthepeopleneedtokeepeatingnothingfor10hoursaftersupper,theywerephlebotomizedintheearlymorningnextday.WedetectedtheconcentrationofAST,ALT,TC,TG,LDL,HDL-c-c,urea,creatinine,uricacid,totalbilirubin,directbilirubin,indirectbilirubin,bloodsugar,etcbyusingfullyautomaticbiochemicalanalyzer(Japanbeingfuture-proof,AU5400).WedetectedCpeptidelevelbyriamethod.HbA1Cisdetectedbyusingthemethodofhighpressureliquid.UrineproteinisalsodeterminedbyriamethodusingDPC/Immulite-1000typechemiluminescencedetector.Methods：Therewere306type2diabeticnephropathypatientsand200healthyvolunteersinthisrestrospectivestudy.AccordingtotheResultsofurinemicroalbuminin24hours,wepickoutthesetype2diabeticnephropathypatientsfromhospitalizedpatientswithtype2diabetesinrecentyears.Thenwecalculatetheglomerularfiltrationrate(eGFR)byusingthechronickidneydisease(CKD)-EPIformula.Accordingtotheorderfromlowtohigh,306type2diabeticnephropathypatientsweredividedintofourgroups,rankedIII 英文摘要2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究healthycontrolsgroup5.Results:Themeanofserumtotalbilirubinconcentrationsinfourtype2diabeticnephropathygroupsandthefifthhealthycontrolsgroupare:（6.6±2.2）umol/L，（8.5±4.6）umol/L、（10.6±4.9）umol/L、（11.3±4.0）umol/L、（14.9±4.1）umol/Lrespectively.Thedifferencebetweenfivegroupshavestatisticalsignificanceexceptthedifferencebetweengroup3andgroup4.Themeanofserumdirectbilirubinconcentrationsinfivegroupsare:（2.3±1.0）umol/L、（3.1±1.7）umol/L、（3.7±1.3）umol/L、（3.8±2.1）umol/L、（4.7±1.4）umol/Lrespectively.Similartothecomparatationofserumtotalbilirubin,thedifferencebetweenfivegroupshavestatisticalsignificanceexceptthedifferencebetweengroup3andgroup4.Themeanofserumindirectbilirubinconcentrationsinfivegroupsare:（4.3±1.8）umol/L、（5.5±3.3）umol/L、（6.8±3.2）umol/L、（7.6±3.1）umol/L、（10.1±3.0）umol/Lrespectively.Thedifferencebetweengroup1andgroup2hasnostatisticalsignificance.thedifferencebetweengroup3andgroup4isasthesameasthedifferencebetweengroup1andgroup2.Thedifferencebetweenothergroupshavestatisticalsignificance.PearsoncorrelationanalysisshowedthatserumbilirubinlevelsarepositivelycorrelatedwitheGFR,age,serumalbumin.Atthesametime,serumbilirubinlevelsarenegativelycorrelatedwithdiabetesduration,weight,BMI,uricacid,urea,creatinine,TC,TG,LDL-c.Conclusions:Comparedwithhealthypeople,Type2diabeticnephropathypatientshavelowerbilirubinlevels,andthebilirubinlevelsdecreaseastheeGFRlevelsreduceinpatientswithtype2diabeticnephropathy.Intype2diabeticnephropathypatients,serumbilirubinlevelsarenegativelycorrelatedwithdiabetesduration,weight,BMI,uricacid,urea,creatinine,TC,TG,LDL-c.Theserumbilirubinlevelsdecreasethroughthewholedevelopmentprocessoftype2diabeticnephropathy.Thereducedserumbilirubinlevelscanbeusedasriskpredictorsoftype2diabeticnephropathy.Keywords:Type2diabeticnephropathy;Glomerularfiltrationrate;serumbilirubinlevelsWrittenby：XuNingSupervisedby：XieYingIV 目录引言···················································································1研究对象与方法·······································································4研究结果················································································6讨论·················································································17结论·················································································20参考文献··············································································21综述·················································································24中英文对照缩略词表·······························································35致谢·················································································365 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究引言引言国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，2014年全世界有3.87亿糖尿病患者。根据近年来多项2型糖尿病流行病学研究结果，可以预见2型糖尿病糖尿病患者的群体在未来的几年亦会更加庞大。预计到2035年，糖尿病患者人数将增长55%，达到6[1]亿。长期的慢性高血糖状态是糖尿病的临床特征，而持续的高血糖状态可造成机体内氧化应激，随着病程的延长造成多种慢性并发症，包括糖尿病血管并发症和非血管[2,3]并发症，前者又可分为大血管并发症和微血管并发症。糖尿病大血管并发症主要指由动脉粥样硬化病变造成的脑动脉、主动脉、冠状动脉、肾动脉及肢体动脉的缺血及栓塞性疾病，其可表现为脑卒中、冠心病、肾动脉硬化及糖尿病足病等。常见的糖尿病微血管并发症有糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变以及糖尿病肾病。其中，[4]糖尿病肾病是2型糖尿病患者中较为常见的并发症，以微量白蛋白尿的出现和持续[5]以及肾小球滤过率的进行性下降为特征。由于2型糖尿病起病隐匿，在新诊断的2型糖尿病患者中已有较多的患者已出现微量白蛋白尿，且早期糖尿病肾病无明显症状，[6,7]易被患者忽视，给糖尿病肾病的早期诊治带来了较大的阻碍。有研究显示，在发达国家中，糖尿病肾病已成为终末期肾病最重要的因素，一旦患者进入终末期肾病除了极少数患者可凭借肾脏移植治疗外，绝大多数患者则不得不依靠肾脏替代治疗维系生命，这对患者的生命健康造成极大影响，对其家庭及社会也带来沉重的经济负担，尽早发现糖尿病肾病患者，延缓向终末期肾病的发生发展意义重大。糖尿病肾病的病理变化主要为肾小球系膜细胞外基质增多、肾小管及肾小球基底膜增厚、肾小管周围毛细血管稀疏、出入球小动脉壁玻璃样变、足细胞数量减少及凋亡、肾间质的炎性浸润及纤维化，以尿微量白蛋白的进行性增多和肾小球滤过率的进行性下降为疾病特点，早期患者可无明显临床表现，发展至临床肾病期时可表现为高血压、水肿、高脂血症、低白蛋白血症、肌酐及尿素进行性升高等肾病综合征的症状，[8-11][12]最终进入终末期肾病。Mogensen分期是当前国际上公认的糖尿病肾病分期方法，其根据糖尿病患者尿蛋白排泄情况结合患者临床表现及实验室检查结果将糖尿病肾病疾病过程大致分为5期。糖尿病肾病患者比起不伴肾病并发症的糖尿病患者有更高的风险罹患高血压、脂代谢紊乱、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变及心脑血管1 引言2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究[13]疾病，因此对糖尿病肾病患者的及时诊断和有效治疗可从多方面降低患者致残致死率，从而达到减轻糖尿病患者痛苦改善其生活质量的期望。将尿微量白蛋白及肾小球滤过率联合起来评估糖尿病患者肾病病情现已逐渐成为国内外内分泌专家的共识。2015年中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识中将尿白蛋白及肾小球滤过率结合起来综合评估糖尿病患者的肾病分期。尿微量白蛋白和肾小球滤过率的变化贯穿糖尿病肾病疾病的始终。尿微量白蛋白的检测及肾小球滤过率的评估又具有简单、经济、无创等优点，且可直接反应肾脏滤过屏障及功能，现已成为全国各地医疗机构所普及的基本检查手段。胆红素是人体内衰老红细胞破坏降解生成的代谢产物，单核吞噬细胞系统吞噬衰老红细胞后将血红蛋白内珠蛋白分解出来生成血红素，在血红素加氧酶催化下转化为胆绿素，再经胆绿素还原酶作用生成胆红素，最后与白蛋白形成复合物存在于血液循环内，这种胆红素称为非结合胆红素。非结合胆红素流经肝血窦时被肝细胞摄取转至滑面内质网，经葡萄糖醛酸基转移酶催化生成具有极强水溶性的葡萄糖醛酸胆红素，[14]又称结合胆红素。在上个世纪胆红素的抗氧化应激作用被发现以前，胆红素一直以一种有害物质作为肝胆疾病及血液系统疾病的标志物。胆红素分子内含有活性氢原子和共轭双键，可清除氧自由基发挥抗氧化应激效应[15]，避免或减少氧化应激对机体组织细胞的损伤，故胆红素在以氧化应激为发病机制的疾病中具有一定的保护作用。根据大量国内外研究结果已知，相比于同龄健康人，胆红素在高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中、胰岛素抵抗等患者体内均有明显降低，而2型糖尿病患者常常伴发高血压、高血脂及胰岛素抵抗的状况，且长期大量研究亦证明2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化、冠心病及脑卒中风险较同龄健康人大大增加。近年来，胆红素与糖尿病慢性并发症关系成为研究热点，大量有关[16][17]胆红素分别与糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变及糖尿病肾病等之间的关系的研究表明这些患者体内胆红素水平较单纯糖尿病患者及同龄健康人胆红素水平明显呈逐渐下降趋势，间接说明低胆红素水平导致机体清除氧自由基能力下降，造成体内活性氧积蓄，导致内环境处于氧化应激状态，进而造成组织细胞的过氧化损伤，引起机体各种代谢异常，造成多种糖尿病慢性并发症的发生及发展。许多有关胆红素与2型糖尿病肾病关系的临床研究已得出类似的结论，包括2型糖尿病肾病患者的胆红素水平较单纯2型糖尿病患者显著降低；2型糖尿病患者中2 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究引言存在低血清胆红素水平的发生糖尿病肾病的风险较胆红素水平高的患者明显增加；随着2型糖尿病肾病患者尿微量白蛋白水平增高，患者体内胆红素水平逐渐下降等等。这些研究几乎全以是否发生糖尿病肾病或尿微量白蛋白情况区组，没有将肾小球滤过率纳入区组条件。尿微量白蛋白与肾小球滤过率的下降不一定同步出现及发展，故此前仅以糖尿病肾病有无或尿微量白蛋白情况区组不能将病情已进展至肾小球滤过率下降的糖尿病肾病患者正确分组，导致结果不能很好的说明胆红素与糖尿病肾病发展全过程的关系，特别是糖尿病肾病III期、IV期及V期之间的变化趋势。本研究为更好的了解胆红素与2型糖尿病肾病患者病情相关性将尿微量白蛋白及肾小球滤过率同时纳入2型糖尿病肾病的区组依据，同时结合BMI、血压（收缩压及舒张压）、肾脏滤过功能相关指标（尿酸、肌酐、尿素）、血脂代谢（TC、TG、LDL-c及HDL-c）、血糖代谢等已知的糖尿病肾病发病的危险因素及肾功能间接反应指标等，进一步研究胆红素对于2型糖尿病肾病患者的保护作用是否贯穿疾病全过程。3 研究对象与方法2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究对象与方法1.研究对象收集2013年12月至2015年12月在苏州大学附属第二医院内分泌科住院治疗的306例2型糖尿病肾病患者的临床资料，对于期间反复住院的患者取第一次住院的资料。同时随机抽取200名2013年12月至2015年12月在苏州大学附属第二医院体检中心进行体检的健康人作为对照。本研究最后总共纳入306例2型糖尿病肾病患者，男性患者167人，占患者总数的54.58%，女性患者139人，占患者总数的45.42%。同期随机抽取健康体检者总人数200人，其中男性109人，占健康体检总体的54.5%，女性91人，占健康体检总体的45.5%。2.数据收集和测量所有患者及健康体检者均采用回顾性研究方法，收集并分析纳入所有人的病历及体检资料。包括患者的一般情况：姓名、性别、年龄、体检或住院号、糖尿病病程、糖尿病并发症及合并疾病（糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、冠心病、脑卒中、糖尿病足病、无症状性胆囊结石等）、吸烟史、既往肾脏病史、身高、体重、腰围、臀围、血压（收缩压/舒张压）等，并根据患者的体重除以身高平方计算得出体重指数（BMI）。实验室检查包括：空腹葡萄糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、C肽（空腹/餐后2小时）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（γ-GTT）、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿酸、肌酐（Scr）、尿素、血清白蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-c）、高密度脂蛋白（HDL-c）、C反应蛋白、24小时尿微量白蛋白及尿蛋白定量等，再依据患者性别、年龄、肌酐水平使用CKD-EPI公式计算出患者的肾小球滤过率（eGFR）。影像学检查包括：肝脏彩超、胆囊彩超、双侧颈动脉彩超。根据2型糖尿病肾病患者的eGFR将其分为422组，其中eGFR＜30ml/mim*(1.73m)的为1组，30ml/mim*(1.73m)≤eGFR＜22260ml/mim*(1.73m)的为2组，60ml/mim*(1.73m)≤eGFR＜90ml/mim*(1.73m)的为32组，eGFR≥90ml/mim*(1.73m)的为4组，200名健康体检者为5组。3.2型糖尿病肾病定义本研究中2型糖尿病肾病患者均符合下列标准：1）年龄≥18岁。2）符合19994 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究对象与方法年WHO2型糖尿病的诊断标准。至少符合下述1项：3）半年内查尿白蛋白排泄率至少连续有两次或两次以上超过20ug/min；4）半年内查24小时尿微量白蛋白有两次或两次以上超过30mg/24h；5）24小时尿蛋白定量超过0.5g/d；6）肾小球滤过率下降。主要排除条件：1）处于糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等急性应激状态。2）有急性或慢性肝脏、胆道疾病、肝功能慢性异常者。3）有溶血、严重贫血等血液系统疾病，或者近期有输血史。4）近期发生急性心肌梗死、脑卒中、下肢动脉栓塞等急性血管事件。5）既往有诸如急慢性肾小球肾炎、过敏性紫癜肾炎、狼疮性肾炎、反复的严重尿路感染、急慢性间质性肾病、肾血管病、尿路结石和泌尿系肿瘤等其他肾脏疾病史。6）原发性高血压伴2型糖尿病患者。4.统计分析采用SPSS17.0统计学软件进行分析，每个分组中的计量资料经正态性检验后结果均符合正态性分布，以均数±标准差（x±s）表示，多组间均数比较采用方差分析，相关分析采用Pearson直线相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。5 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果1.不同eGFR水平组间一般资料的比较由表1（a），5组间年龄、身高差异均无统计学意义。各临床指标5组均数两两比较结果见表2。5组间eGFR进行两两比较后结果显示4组（107.1±11.6）＞5组（99.0±11.8）＞3组（77.9±9.1）＞2组（46.2±9.2）＞1组（20.3±6.9），且每两组均数比较差异均有统计学意义。糖尿病肾病患者组（1组至4组患者）体重均高于5组健康体检患者，差异有统计学意义，而糖尿病肾病患者体重4个组间比较无统计学意义上的差异。而在BMI方面，结合表2和表1（b）可见，1、2组＞3组（24.5±2.6）＞4组（23.6±3.1）＞5组（22.0±2.3），其中1组（26.3±1.2）略高于2组（26.0±3.1），但差异无统计学意义，其余组间比较结果均有统计学意义。两两比较收缩压后得出表2结果，结合表1（b）发现，1组（148.7±21.2）、2组（146.5±20.8）、3组（145.6±23.0）与4组（146.2±20.1）四组间两两比较结果无统计学意义，但糖尿病肾病4个组均在统计学上明显高于5组（122.2±15.8），舒张压的组间比较亦呈现为类似结果，1组（83.1±12.3）、2组（82.1±10.5）、3组（80.7±12.3）与4组（78.4±12.2）四组间两两比较无统计学差异，但均高于5组（76.6±11.2），结果具有统计学意义。4组2型糖尿病肾病患者病程分析结果：1组（15.3±6.6）＞2组（13.7±6.7）＞3组（11.2±5.2）＞4组（9.5±4.9）。表1（a）：不同eGFR水平组间一般资料的比较肾小球滤过率组别例数年龄（岁）身高（cm）体重（kg）（eGFR）1组2820.3±6.962.6±9.8166.5±5.673.0±4.72组4946.2±9.262.1±8.5164.9±4.070.8±9.83组6877.9±9.162.1±9.5166.4±8.268.2±10.64组161107.1±11.662.5±7.9166.0±8.365.4±12.25组20099.0±11.862.5±7.4167.0±8.361.7±9.7F值632.460.0570.9214.27P值＜0.01＞0.05＞0.05＜0.016 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果表1(b)：不同eGFR水平组间一般资料的比较组别体重指数（BMI）血压（收缩）血压（舒张）病程（年）1组26.3±1.2148.7±21.283.1±12.315.3±6.62组26.0±3.1146.5±20.882.1±10.513.7±6.73组24.5±2.6145.6±23.080.7±12.311.2±5.24组23.6±3.1146.2±20.178.4±12.29.5±4.95组22.0±2.3122.2±15.876.6±11.2F值36.6852.9511.4558.99P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01表2：各临床指标5组均数两两比较结果1、2组1、3组1、4组1、5组2、3组2、4组2、5组3、4组3、5组4、5组临床指标组间比较比较比较比较比较比较比较比较比较比较两两比较P值P值P值P值P值P值P值P值P值P值eGFR0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000体重0.3820.0400.0000.0000.1740.0020.0000.0730.0000.001BMI0.5860.0030.0000.0000.0030.0000.0000.0210.0000.000收缩压0.0090.0030.0020.0000.8070.9370.0000.8200.0000.000舒张压0.1510.0390.4580.0000.5090.2480.0040.0310.0150.000病程0.0000.0000.0000.0000.0000.000尿酸0.0000.0000.0000.0000.0060.0000.0000.0030.1200.044肌酐0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000尿素0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0000.030白蛋白0.5140.0000.0000.0000.0000.0000.0000.0030.0000.000HbA1C0.0350.0000.0000.1100.0020.140空腹C肽0.0810.0010.0000.0640.0090.573餐后C肽0.0120.0000.0070.1750.8320.046TC0.6460.0740.3760.0000.2100.0760.0000.1270.0000.000TG0.0000.0270.0000.0000.0060.0310.0000.0000.0000.000LDL-c0.7570.2650.8200.0000.3380.8700.0000.1540.0000.000HDL-c0.2600.2000.0010.0000.9100.0150.0010.0100.0000.079总胆红素0.0450.0000.0000.0000.0090.0000.0000.2380.0000.000直接胆红素0.0260.0000.0000.0000.0090.0070.0000.7400.0000.000间接胆红素0.0920.0000.0000.0000.0210.0000.0000.0620.0000.0002.不同eGFR水平组间肾脏功能相关指标的比较如表2和表3，5组间尿酸水平比较结果为：1组（482.9±145.7）＞2组（382.4±105.5）＞3组、5组＞4组（298.3±78.1），其中3组的尿酸水平（336.6±83.0）7 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究高于5组（317.2±83.5），但差异无统计学意义，其余组间比较均有统计学差异。5组间肌酐水平比较结果为：1组（265.6±71.5）＞2组（130.0±27.9）＞3组（83.8±14.8）＞5组（66.0±13.3）＞4组（54.2±13.1），任意两组间比较均存在统计学差异。5组间尿素水平的比较结果为：1组（15.8±6.7）＞2组（9.4±2.9）＞3组（6.4±1.9）＞4组（5.1±1.4）＞5组（4.6±1.1），每两组间均存在统计学上的差异。白蛋白的组间两两比较为：1组、2组＜3组（36.2±5.5）＜4组（38.3±5.5）＜5组（45.1±2.8），其中1组白蛋白水平（32.2±6.6）稍低于2组（32.9±6.2），差异无统计学意义，余下组间比较均具有统计学意义。表3：不同eGFR水平组间肾脏功能相关指标的比较肾小球滤过率组别尿酸肌酐尿素白蛋白（eGFR）1组20.3±6.9482.9±145.7265.6±71.515.8±6.732.2±6.62组46.2±9.2382.4±105.5130.0±27.99.4±2.932.9±6.23组77.9±9.1336.6±83.083.8±14.86.4±1.936.2±5.54组107.1±11.6298.3±78.154.2±13.15.1±1.438.3±5.55组99.0±11.8317.2±83.566.0±13.34.6±1.145.1±2.8F值632.4631.43611.76199.53118.72P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.013.不同eGFR水平组间糖代谢资料的比较由表2和表4，在比较HbA1c时得出1组的HbA1c（7.3±1.5）与其他2、3、4组相比均减低，2组HbA1c（8.4±2.5）低于4组（9.6±2.3），这四次组间比较差异有统计学意义，而其余组间HbA1c的两两比较结果均无统计学意义。在空腹C肽方面，1组空腹C肽（2.8±2.0）高于3组（1.8±1.3）及4组（1.7±1.0），2组空腹C肽（2.3±1.4）高于4组，上述差异均存在统计学意义，其余组间空腹C肽的两两比较结果均无统计学意义。通过对不同组间餐后2小时C肽两两比较后发现，1组餐后2小时C肽（5.7±5.1）在统计学意义上高于其他组，4组餐后2小时C肽（4.1±2.3）大于3组餐后2小时C肽（3.9±2.2）,其余组间比较无统计学意义。8 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果表4：不同eGFR水平组间糖代谢资料的比较肾小球滤过率组别糖化血红蛋白C肽（空腹）C肽（餐后2h）（eGFR）1组20.3±6.97.3±1.52.8±2.05.7±5.12组46.2±9.28.4±2.52.3±1.44.0±3.43组77.9±9.19.1±1.91.8±1.33.9±2.24组107.1±11.69.6±2.31.7±1.04.1±2.35组99.0±11.8F值632.469.926.904.78P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.014.不同eGFR水平组间脂代谢资料的比较如表2和表5，在TC方面，5组TC水平（4.1±0.8）明显小于2型糖尿病肾病4个组的TC水平，差异具有统计学意义，其余组间比较不存在统计学意义。所有研究对象的TG比较结果为，1组（3.4±2.1）＞3组（2.8±1.8）＞2组（2.3±1.8）＞4组（1.9±0.9）＞5组（1.4±0.6），结果均具有统计学意义。5个组的LDL-c比较结果类似TC，仅5组LDL-c水平（2.0±0.8）明显低于其余4个组的LDL-c水平的比较有统计学意义，其余组间的差异无意义。经方差分析比较5个组的HDL-c得出，1组（1.0±0.38）、2组（1.1±0.38）与3组（1.1±0.38）之间的比较结果均无统计学意义，而4组（1.2±0.36）与5组（1.3±0.31）之间的比较无统计学差异，但前3组HDL-c水平在统计学上低于后2组的HDL-c水平。表5：不同eGFR水平组间脂代谢资料的比较肾小球滤过率组别总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白高密度脂蛋白（eGFR）1组20.3±6.95.1±1.83.4±2.13.0±1.31.0±0.382组46.2±9.25.3±1.32.3±1.82.9±1.01.1±0.383组77.9±9.14.7±1.22.8±1.82.7±1.01.1±0.384组107.1±11.64.9±1.21.9±0.92.9±0.91.2±0.365组99.0±11.84.1±0.81.4±0.62.0±0.81.3±0.31F值632.463.8839.594.997.16P值＜0.01＜0.05＜0.01＜0.05＜0.019 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究5.不同eGFR水平组间胆红素水平的比较由表2和表6可见，在总胆红素方面，5组比较结果为：1组（6.6±2.2）＜2组（8.5±4.6）＜3组、4组＜5组（14.9±4.1），3组总胆红素（10.6±4.9）低于4组（11.3±4.0），但结果无统计学意义，其余组间比较在统计学上均有差异。直接胆红素的统计结果类似总胆红素，亦表现为3组直接胆红素（3.7±1.3）略低于4组（3.8±2.1），但不具有统计学意义，而其他组间两两比较结果均有统计学差异，为：1组（2.3±1.0）＜2组（3.1±1.7）＜3组、4组＜5组（4.7±1.4）。在间接胆红素方面，1组（4.3±1.8）与2组（5.5±3.3）比较无统计学差异，3组（6.8±3.2）与4组（7.6±3.1）比较无统计学差异，但前2组在统计学上均低于后2组，且该4个组的间接胆红素水平又都在统计学上低于健康体检患者组成的第5组（10.1±3.0），即1组、2组＜3组、4组＜5组。表6：不同eGFR水平组间胆红素水平的比较组别肾小球滤过率（eGFR）总胆红素直接胆红素间接胆红素1组20.3±6.96.6±2.22.3±1.04.3±1.82组46.2±9.28.5±4.63.1±1.75.5±3.33组77.9±9.110.6±4.93.7±1.36.8±3.24组107.1±11.611.3±4.03.8±2.17.6±3.15组99.0±11.814.9±4.14.7±1.410.1±3.0F值632.4647.6929.8147.16P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.016.多种临床资料与eGFR水平的相关性分析对所有研究对象的eGFR进行Pearson相关分析后得到下面表7结果：1）年龄、糖尿病病程、BMI、收缩压、空腹C肽、尿酸、肌酐、尿素、TG及C反应蛋白与eGFR呈负相关，随着2型糖尿病肾病患者eGFR的逐渐下降，这些临床指标水平均呈增加趋势，且由图1和图2可见，其中又以肌酐（r=-0.862,P＜0.01）、尿素（r=-0.725,P＜0.01）与eGFR呈强相关。2）与前述相反，体重、糖化血红蛋白、血清白蛋白及高密度脂蛋白则与eGFR呈正相关，由图3可见，以白蛋白（r=0.403,P＜0.01）与eGFR的相关程度最高。结合表7、图4、图5和图6，得到：总胆红素（r=0.323,P＜0.01）、直接胆红素（r=0.234,P＜0.01）、间接胆红素（r=0.337,P＜0.01）亦与eGFR呈明显正相关。3）总胆固醇及低密度脂蛋白与eGFR在统计学上不存在相关性，其P值均10 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果大于0.05。表7：多种临床资料与eGFR水平的相关性分析肾小球滤过率（eGFR）变量r值P值年龄-0.117＜0.05糖尿病病程-0.249＜0.01体重0.323＜0.01BMI-0.295＜0.01血压（收缩压）-0.141＜0.05糖化血红蛋白0.33＜0.01空腹C肽-0.246＜0.01总胆红素0.323＜0.01直接胆红素0.234＜0.01间接胆红素0.337＜0.01尿酸-0.497＜0.01肌酐-0.862＜0.01尿素-0.725＜0.01白蛋白0.403＜0.01总胆固醇-0.020＞0.05甘油三酯-0.251＜0.01低密度脂蛋白-0.037＞0.05高密度脂蛋白0.21＜0.01C反应蛋白-0.147＜0.05图1：肌酐与肾小球滤过率相关性11 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究图2：尿素与肾小球滤过率相关性图3：白蛋白与肾小球滤过率相关性12 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果图4：总胆红素与肾小球滤过率相关性图5：直接胆红素与肾小球滤过率相关性13 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究图6：间接胆红素与肾小球滤过率相关性7.多种临床资料与胆红素水平的相关性分析对全部研究对象总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平进行Pearson相关分析，得到如下表8结果：1）直接胆红素（r=0.845，P＜0.05）、间接胆红素（r=0.959，P＜0.05）均与总胆红素极强相关，而前两者之间（r=0.669，P＜0.05）亦呈强相关，见图7、8、9。2）与三种胆红素呈正相关的临床指标有eGFR、年龄、血清白蛋白，其中年龄与间接胆红素无统计学上相关性。3）临床指标包括患者糖尿病病程、体重、BMI、尿酸、肌酐、尿素、TC、TG及LDL-c则与三种胆红素呈负相关。表8：多种临床资料与胆红素水平的相关性分析观察项目总胆红素直接胆红素间接胆红素肾小球滤过率（eGFR）0.3230.2340.337糖尿病病程-0.221-0.168-0.224年龄0.1610.235＊总胆红素10.8450.959直接胆红素0.84510.669间接胆红素0.9590.6691体重-0.191-0.129＃-0.205体重指数（BMI）-0.211-0.146＃-0.222尿酸-0.23-0.24-0.20314 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究研究结果观察项目总胆红素直接胆红素间接胆红素肌酐-0.336-0.264-0.338尿素-0.331-0.269-0.328白蛋白0.3350.30.318总胆固醇-0.231＃-0.218-0.253甘油三酯-0.243＃-0.233-0.304低密度脂蛋白-0.322＃-0.281-0.339＊代表P＞0.05＃代表P＜0.01其余数据均为P＜0.05图7：直接胆红素与总胆红素之间相关性图8：间接胆红素与总胆红素之间相关性15 研究结果2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究图9：间接胆红素与直接胆红素之间的相关性16 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究讨论讨论在许多发达国家,糖尿病肾病患者已在终末期肾病人群中占到最高比例，而在中国和其他发展中国家中，糖尿病肾病也已经作为仅次于肾小球肾炎的终末期肾病病因受到越来越多的重视。由于糖尿病肾病早期症状隐匿，难以做到病情的早发现、早治疗及早控制，易使病情进展至临床肾病，部分患者甚至进入终末期肾病，严重损害患者健康。[18]长期持续高血糖状态造成糖尿病患者体内生成晚期糖化终末产物（AGEs），其可积聚于患者肾脏破坏肾小球基底膜和细胞外基质结构，还可吸引炎症细胞并促进[19]多种炎症因子的释放，同时还激活肾脏细胞内多种信号通路，推进糖尿病肾脏纤维化。高血糖可引起醛糖还原酶（AR）活性增加，生成过多的山梨醇和果糖蓄积于肾脏组织细胞内，造成细胞肿胀及渗透性破坏，还可干扰氧自由基的清除使机体抗氧化[20]应激能力下降，加剧肾脏纤维化病变。2型糖尿病患者常伴血脂代谢紊乱，肾内沉积的过量脂质经单核—巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，还可引起肾小球毛细血管系统凝[21]血异常，此外还可使肾内血管活性因子代谢紊乱，增加肾小球毛细血管内压，进而损伤肾单位毛细血管内皮细胞，破坏肾脏滤过屏障，蛋白尿形成继续损伤足细胞，逐[22-25]步蚕食肾脏功能，向高阻力、低灌注、低流速的终末期肾病发展。氧化应激是糖尿病肾病的重要发病机制之一。机体正常呼吸活动过程中会产生ROS，在体内氧化及抗氧化系统的平衡下，ROS可被清除而维持内环境稳态。糖尿病患者体内高血糖可刺激ROS产生过多及清除障碍，造成氧化应激，对蛋白质、脂肪及核酸等进行氧化损伤，通过影响肾小球血流、血管壁通透性、肾脏细胞、炎症及细胞外基质等多方面损伤患者肾脏结构及功能，引起肾脏纤维化及肾功能的衰竭。[26]健康人尿液中一般不含或仅含极其微量白蛋白。2型糖尿病肾病患者因肾脏滤过膜结构改变及功能受损，尿液中出现蛋白，当尿蛋白未达到临床蛋白尿标准时，这[27]种情况称之为微量白蛋白尿。因此，微量白蛋白尿是发现早期肾病的直接、敏感的诊断指标。近年来有研究表明，2型糖尿病肾病患者的蛋白尿病情与eGFR的变化并不完全平行，即在2型糖尿病患者中相当一部分患者在尿蛋白出现前eGFR即可明显下降，对于这类患者如果仅用蛋白尿来评估患者是否发生糖尿病肾病易发生漏诊，且17 讨论2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究eGFR的变化贯穿糖尿病肾病发生发展的全过程，故临床工作者应当在检测蛋白尿的同时将eGFR纳入参考，才能更为全面地评价糖尿病肾病病情。血清胆红素主要由血液循环中衰老的红细胞流经肝脏、脾脏时由吞噬细胞系统破坏及降解生成，由于其内部含有共轭双键及活性氢原子，故赋予胆红素分子抗氧化应[28]激能力，能够清除人体内氧自由基，减少体内氧自由基对组织细胞的损伤，参与多种以氧化应激为发病机制的疾病，糖尿病肾病亦包括在内。胆红素可通过抑制NADPH[29]活性干扰和清除人体内氧自由基，避免人体组织细胞受到氧化应激损伤，其机制可[30]能为通过抑制LDL氧化生成ox-LDL，避免其破坏肾小球滤过膜的分子及电荷屏障，干扰其对内皮细胞通透性的改变作用，减少其对PKC及ET、血栓素A2等相关的促肾小球硬化细胞因子的激活和刺激，改善炎性细胞及炎症因子在肾脏的浸润聚集，避[31]免及延缓肾脏硬化病变。2型糖尿病肾病的发生发展与体内胆红素水平的降低关系密切。本研究通过对全部研究对象分组两两比较三种胆红素水平、三者之间的关系及与其他糖尿病危险因素相关性分析得到1）2型糖尿病肾病患者三种胆红素水平均明显低于健康对照者，随着eGFR的下降三种胆红素均随之逐渐减低；2）直接胆红素及间接胆红素两者均与总胆红素呈强相关关系，但已间接胆红素相关性更高；3）糖尿病病程、体重、BMI、TC、TG及LDL-c等糖尿病肾病的公认危险因素及反应肾功能滤过功能受损的尿酸、肌酐、尿素均与三种胆红素的降低呈正相关。氧化应激为糖尿病肾病发病的重要机制，而胆红素作为人体内最强的抗氧化剂被2型糖尿病肾病患者体内过多氧自由基消耗而减低，本研究结果亦呈现为三种胆红素随eGFR的下降而减低，且糖尿病肾病患者与健康体检患者对比胆红素水平下降明显，结合以前有关研究发现，胆红素水平的降低贯穿糖尿病及糖尿病肾病发生发展的始终。由于直接胆红素与血清白蛋白的结合不如间接胆红素与血清白蛋白紧密，故其抗氧化效能不及后者，清除自由基的能力也较后者弱，解释了本研究中分析发现的间接胆红素与总胆红素相关性更高的现象，由于间接胆红素在糖尿病后者体内下降，造成氧化应激启动对肾脏的损伤。结合本研究中2型糖尿病肾病患者血压、LDL-c组间无统计学差异，主要为三者胆红素水平随eGFR的下降而减低，可以认为胆红素水平的下降可能为2型糖尿病肾病的危险因素，其下降贯穿糖尿病肾病发生发展的全过程。故当2型糖尿病患者胆红素水平下降时其糖尿病肾病发病风险可能上升，在2型糖尿病肾18 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究讨论病患者胆红素水平降低时可能预示其肾病加重，胆红素水平可以作为糖尿病肾病发生发展的临床参考指标。本次研究也有一定局限性。首先是研究样本量不够大，且组间例数差异较大，这在一定程度上会造成结果稳定性有所欠缺；其次，由于本研究为回顾性研究，不能干预既往2型糖尿病肾病患者住院时的检查项目及治疗方式，因并非所有患者住院时均完善了所有糖尿病相关检查，本研究中并未对所有患者进行腰围、臀围、腹部彩超、颈部血管彩超、糖尿病眼底筛查、糖尿病足筛查等检查，故资料相对不完备，未纳入此次研究中分析；最后，入选的2型糖尿病患者入院前后接受降糖治疗的方式不同，降压及降脂治疗的有无均会增加本研究结果的不准确性。综上所述，本研究表明胆红素的降低可以作为危险因素影响2型糖尿病肾病的发生发展。胆红素不仅可以预测2型糖尿病患者的肾病并发症的发病风险，同时还可动态监测2型糖尿病肾病患者肾病病情的发展程度，且还可为2型糖尿病肾病患者提供新的治疗方式思路。19 结论2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究结论本次研究通过对306名2型糖尿病肾病和200名健康体检者进行血清胆红素检测及其他临床资料的整理分析，得出下列结论：1、2型糖尿病肾病患者与健康人相比，胆红素水平降低，且在2型糖尿病肾病患者中其eGFR下降越严重，其胆红素水平越低。2、在2型糖尿病肾病患者中，血清胆红素水平与患者糖尿病病程、体重、BMI、尿酸、肌酐、尿素、TC、TG及LDL-c呈负相关。3、血清胆红素的降低贯穿2型糖尿病及肾病并发症的发生发展全过程，其可作为预测2型糖尿病患者的肾病风险的预测因素，还可评估2型糖尿病肾病患者肾病病情严重程度的临床参考指标。20 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究参考文献参考文献[1]InternationalDiabetesFederation,IDFDiabetesAtlasSixtheditionposterupdate2014[EB/OL].[2014-11-10].http//www.idf.org/diabetesatlas/update-2014.[2]KalaniM.Theimportanceofendothelin-1formicrovasculardysfunctionindiabetes[J].VascHealthRiskManag,2008,4(5):1061-1068.[3]TorimotoK,OkadaY,MoriH,etal.Relationshipbetweenfluctutionsinglucoselevelsmeasuredbycontinuousglucosemonitoringandvascularendothelialdysfunctionintype2diabetesmellitus,Cardiovascdiabetol,2013,12.[4]PedfindliR,DellOmoG,DiTBDloV,etal.Microalbuminuria[J].HumHypertens.2002,16(2)179-89.[5]YokoyamaH,SoneH,OishiM,etal.Prevalenceofalbuminuriaandrenalinsufficiencyandassociatedclinicalfacrorsintype2diabetes:theJapanDiabetesClinicalDataManagementstudy(JDDM15)[J].NephrolDialTransplant,2009,24(4):1212-9.[6]KramerCK,LeitaoCB,PintoLC,etal.Clinicalandloboratoryprofileofpatientswithtype2diabeteswithlowglomerularfiltrationrateandnormalalbuminuria[J].DiabetesCare,2007,30(8):1998-2000.[7]KnoblerH,ZornitzkiT,VeredS,etal.Reducedglomerularfiltrationrateinasymptmaticdiabeticpatients:predictiveofincreasedriskforcardiaceventsindependentofalbuminuria[J].JAmCollCardiol.2004.44(11):2142-8.[8]MaezawaY,TakemotoM,YokoteK.Cellbiologyofdiabeticnephropathy:rolesofendothelialcells,tubulointerstitialcellsandpodocytes[J].JDiabetesInvestig,2015,6(1):3-15.[9]SuhJH,MinerJH.Theglomerularbasementmenbranceasabarriertoalbumin[J].NatRevNephrol2013,9(8):470-477.[10]MenonMC,ChuangPY,HeCJ.Theglomerularfiltrationbarrier:compomentsandcrosstalk[J].IntJNephrol,2012,2012:749010.[11]MinerJH.Glomerularbasementmembrancecompositionandthefiltrationbarrier[J].PediatrNephrol,2011,26(9):1413-1417.[12]MogensenCE.Microalbuminuriapredictsclinicalproteinuriaandearlymortalityinmaturity-onsetdiabetes[J].NEnglJMed,1984,310:356-601.21 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2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究参考文献[26]YiFW.UrinaryinhibitionurinetracealbuminandserumCintheclinicalapplicationofearlyrenaldamage[J].LaboratoryMed，2010.8(3):25-27.[27]QinZ,LiSC.Thevalueofurinetracealbuminandβ-microglobulintesttoearlydiagnosisofdiabeticnephropathy[J].LaboratoryMed,2010,4(16):101-103.[28]StockerR,YamamatoY,McdonaghAF,etal.BilirubinisanantioxidantofpossiblePhysiologicalimportance[J],Science,1987,235(4792):1043-1046.[29]LanoneS,BlocS,ForesfiRetal.Bilirubindecreasesnos2expressionviainhibitionofNAD(P)Hoxidase:implicationsforprotectionagainstendotoxicshockinrats.FASEB[J].2005,19(13):1890-1892.[30]AycicekA,ErelO,KocyigitA.Increasedoxidativestressininfantsexposedtopassivesmoking[J].EurJPediatr,2005,164(12):775-778.[31]KawamuraKIshikawaK,WadaY,etal.Bilirubinfromhemeoxygenase-1attenuatesvascularendothelialactivationanddysfunction[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25(1):155-160.23 综述2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究综述2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究徐宁综述谢莹审校糖尿病是一组由遗传及环境因素共同作用发生的以慢性高血糖为主要特征的临床综合征。糖尿病的长期发生及发展易引起诸多慢性并发症，包括微血管并发症、大血管并发症、糖尿病神经病变等，氧化应激在这些慢性并发症的发生发展过程中发挥了重要作用。近年研究发现，胆红素是人体内天然的抗氧化剂，生理浓度的胆红素具有强效的抗氧化作用，可有效清除人体内活性氧自由基，保护机体组织器官免受过氧化损伤。近几年，血清胆红素水平与糖尿病肾病的关系逐渐成为研究热点，有研究推测低血清胆红素水平是2型糖尿病肾病的独立危险因素，但低胆红素水平是否贯穿2型糖尿病肾病发生发展全过程，目前该方面研究尚少。本文主要通过阐述2型糖尿病肾病与胆红素的研究现况、相关性，探讨其对2型糖尿病肾病的潜在意义。1.2型糖尿病合并糖尿病肾病的相关研究1.12型糖尿病及糖尿病肾病的流行病学资料据1980年全国14省市30万人口糖尿病流行病学研究调查提示糖尿病的患病率[1]为0.67%。2000年对我国20个地区1.5万人口进行糖尿病筛查，结果增长至7.33%，[2]该增长速度已超出IDF对我国糖尿病患病率增速的预测。2010年我国9.8万成年人的糖尿病患病率调查研究显示，糖尿病的患病率为9.7%，若将糖化血红蛋白（HbA1C）[3]≥6.5%作为诊断糖尿病的标准，则患病率将升高至11.6%。据2014年IDF报告，我国糖尿病患者已达9629万（其中2型糖尿病占到93.7%），患病率达9.3%，居全球首位，其次为印度（6685万）、美国（2580万），这些数据表明我国已成为世界上糖尿病患者人数最多的国家。随着糖尿病发病率逐年上升，糖尿病肾病发病率亦水涨船高。DEMAND研究是针对全球2型糖尿病患者尿微量白蛋白患病率及其危险因素的一项多中心研究，研究发现2型糖尿病患者中出现微量白蛋白尿病情比较普遍，[4]患病率高达50%，其中微量白蛋白尿占39%，而大量蛋白尿为10%。有研究对2000多名不同糖耐量人群展开调查，发现我国新诊断2型糖尿病患者中有微量白蛋白尿者24 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究综述已占20.7%，且在单纯糖耐量减低的人群中微量白蛋白尿患者已占11.7%，说明糖耐[5]量异常早期即可出现肾脏损害。随着患者血糖水平的增高，蛋白尿的患病风险亦升高，Tapp等人研究发现，糖尿病病程与蛋白尿的患病风险密切相关，病程4年内的患者中蛋白尿患病率为20.9%，而病程超过20年的患者中蛋白尿患病率增加到[6]54.1%。综上，2型糖尿病患者中蛋白尿发生率较高，且与病程正相关，故尽早发现蛋白尿病情，及时干预，延缓甚至避免发展成终末期肾病，对改善患者预后提高生活质量有着重要意义。1.22型糖尿病合并糖尿病肾病的相关研究糖尿病肾病病理特征主要为疾病早期表现为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质积聚。疾病晚期表现为肾小球、肾小管间质的纤维化，最终发生蛋白尿和肾衰竭。在发达国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病（ESRD）的首要病因，而在我国，因糖尿病发病率迅速上升及诊治率达标率不佳，亦成为重要病因。糖尿病肾病是1型糖尿病患者首要死因，在2型糖尿病患者死因中亦仅次于心脑血管事件。糖尿病肾病发病机制复杂，包括糖代谢紊乱（及其引起晚期糖基化终产物的形成、多元醇通路激活）、脂代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、氧化应激、血管活性物质及细胞因子激活、蛋白激酶C的激活、遗传等因素有关。（1）糖代谢紊乱：晚期糖基化终产物的形成及多元醇通路的激活长期高血糖水平使葡萄糖分子上的游离醛基与蛋白质分子上的氨基基团结合生成不稳定的糖基化产物，该结构又称Schiff碱基。不稳定的糖基化产物的生成随着血糖水平的升高以及葡萄糖与蛋白质的接触时间延长而不断增加，一旦血糖恢复正常水平又可发生逆转。但在持续高血糖水平下，不稳定的糖基化产物化学结构会进一步重排转变成相对稳定的酮胺键结构，又称amadori产物，amadori产物及其降解的羧基化合物与其他游离氨基酸基团经脱水及分子重排最终形成晚期糖化终末产物（AGEs）[7-11]。AGEs在2型糖尿病患者肾脏内积聚，使肾脏细胞外基质内IV型胶原分子彼此间的结合能力下降，引起肾小球基底膜及细胞外基质空间支架结构破坏，致蛋白尿出现及肾小球硬化。多元醇通路主要由醛糖还原酶（AR）和山梨糖醇脱氢酶（SDH）及其各自的受体NADPH和NAD构成。正常血糖时，AR活性较低，与其相关的多元醇通路处于25 综述2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究非活动状态，在持续高血糖情况下，AR与葡萄糖亲和力增加激活多元醇代谢通路，催化葡萄糖转化成山梨醇，后者又可进一步氧化生成果糖，两者在细胞内不断积聚。AR及其多元醇通路的激活还可消耗胞内肌醇和谷胱甘肽，增高NADPH/NADP比值，导致NA-K-ATP酶失活，引起组织细胞缺氧及抗氧化能力和清除氧自由基能力减退，[12-14]进一步加剧肾小球及肾小管的损伤，促进肾脏纤维化病变。（2）脂代谢紊乱大多数2型糖尿病患者在出现血糖异常前即存在血脂代谢异常，主要表现为TC、TG及LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，且随患者病程延长，血脂代谢紊乱发生率越高，引起并加重糖尿病患者动脉粥样硬化病情。血脂异常不仅引起2型糖尿病患者大血管病变，同时还可造成肾损伤，使肾小球硬化向着终末期肾病发展。LDL-C和氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）可直接损伤肾小球系膜及内皮细胞功能，刺激蛋白激酶C及蛋白酪氨酸激酶通过促进转化生长因子（TGF-β）及肾结缔组织生长因[15,16]子（CTGF）表达参与肾脏纤维化病变过程。（3）肾小球内血流动力学改变由于持续高血糖状态，患者血容量扩张，肾血流量增加肾小球滤过率亦随之升高，临床上表现为肾小球高滤过、高灌注及高压力的“三高”状态。随着“三高”发展，患者肾毛细血管持续扩张，血管壁通透性增加，肾小球系膜毛细血管渗漏清蛋白，进而造成ECM扩张、基底膜增厚、足细胞及内皮损伤，导致肾小球硬化，肾小球功能逐步丧失，最终发展为高阻力、低灌注、低流速的终末期肾病。（4）RAS高血糖及血流动力学改变引起的机械力作用可引起肾脏局部RAS激活，使肾脏局部血管紧张素II（AngII）水平升高，引起肾脏血管收缩，肾脏血流灌注减少，造[17]成肾小球滤过率下降，在糖尿病肾病发生发展过程中发挥关键作用。（6）细胞因子及酶2型糖尿病肾病患者体内肾脏系膜细胞合成分泌TGF-β明显增加，可下调瞬间阳离子通道蛋白6（TRPC6）加速肾间质纤维化，还可使ECM合成增加并沉积在肾小球[18,19]造成系膜扩张及基底膜增厚。胰岛素样生长因子（IGF-1）可加速脂质沉积于系膜细胞，可减少金属蛋白酶2（MMP-2）活性从而增加ECM合成，参与肾小球的硬化演[20,21]变过程。足突细胞合成分泌的血管内皮生长因子（VEGF）有较强渗透微血管作用，26 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究综述加速蛋白分子滤过促进肾小球纤维化，还可刺激ECM合成增厚基底膜，诱导一氧化氮[20-22]（NO）扩张肾血管和增加滤过。内皮素（ET）可收缩肾小球出球小动脉增加肾小球内压，同时协同结缔组织生长因子（CTGF）、各种白细胞介素、肿瘤坏死因子（TNF-α）及PKC系统等增加ECM合成，减少其降解加速肾小球硬化。（7）氧化应激人体各组织细胞在进行有氧呼吸代谢时会产生一些活性氧类副产品，包括超氧阴-离子(O2)、羟基（OH）、过氧化氢（H2O2）等活性含氧化合物，统称活性氧簇（ROS）。正常人体内同时存在氧化剂抗氧化系统，这些ROS可以被清除而使机体内环境维持稳态已保证机体生长、发育、代谢等正常生命活动。当机体受到高血糖、缺血、缺氧、炎症、感染等因素刺激后，体内代谢系统改变，造成ROS产生过多伴和（或）清除障碍，即引起氧化应激破坏正常的生命活动。2型糖尿病患者慢性高血糖状态可造成体内ROS大量生成，其可通过影响肾小球血流、血管壁通透性、肾脏细胞、炎症及细胞外基质等多方面损伤患者肾脏结构及功能，引起肾脏纤维化及肾功能的衰竭。ROS可促使肾小球毛细血管发生脂质过氧化增加肾小球通透性，还可减少硫酸肝素蛋白合成从而破坏肾小球滤过结构及电荷屏障，增加尿中蛋白含量，加速肾小球硬化。肾小球及近端血管在ROS刺激下可增加AngII合成而升高肾小球内压力、增加尿蛋白、加剧肾小球纤维化等。ROS积聚可使NO生成明显减少，造成肾血管舒张功能受损，带来肾小球高滤过及高灌注的病理状态。ROS还可同样干扰扩血管物质前列腺素I合成，促进缩血管物质血栓素A、ET合成，参与形成肾小球“三高”状态，引起肾脏损伤。此外ROS可通过破坏肾脏多种细胞结构及正常生理功能，诱导其凋亡造成肾脏损伤。ROS可直接破坏足突细胞的正常结构，引起足突细胞数量减少，使基底膜不能正常被其覆盖，从而破坏肾小球滤过膜完整性，还可破坏基底膜电荷屏障，两者共同作用导致蛋白尿的发生及加剧。ROS可加速肾小管上皮细胞基质分解，促进基底膜降解，同时启动相关通路促进肾小管上皮细胞转化为肌纤维细胞并转移至肾间质，参与肾脏纤维化病情发展。ROS还具有诱导持续表达NADPH氧化酶的肾小球系膜细胞凋亡的功能，造成肾小球瘢痕，在肾小球硬化的过程中发挥部分作用。ROS还可打破ECM的合成及降解平衡，使ECM合成增多降解减少引起ECM重构，推进糖尿病肾病病程发展。ROS还可激活PKC、MAPK等通路介导TNF-α、TGF-β、IL-1、IL-6、ICAM-1、单核细胞趋化因子（MCP-1）、PDGF等炎症因子释放造27 综述2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究成肾损伤。由上述糖尿病肾病多种发病机制可见，当本身具有遗传易感性的糖尿病患者长期暴露于高血糖、高血压、脂代谢紊乱进而引起肾脏血流动力学改变、血管活性物质、细胞因子及炎性成分激活释放、氧化应激形成最终共同促进肾小球硬化及肾功能衰竭。糖尿病肾病主要以蛋白尿及肾小球滤过率进行性下降直至肾功能衰竭为主要特点。临床上怀疑糖尿病肾病者可通过多种检查方法协助诊治，包括常见的肾脏彩超测定肾脏体积形态及肾脏血流情况、肾脏细针穿刺活检、24小时尿微量白蛋白及尿蛋白定量、尿蛋白分子类型分析（包括α1微球蛋白、β2微球蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白G、视黄醇结合蛋白、Tamm-Horsfall蛋白、N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶等）、计算eGFR等。还有近些年发现的一些可能与糖尿病肾病不同时期病情相关的标志物，例如：血清胱抑素C（Cys-C）、表皮生长因子（EGF）、尿IV型胶原、嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NGAL）、载脂蛋白A-IV(apoA-IV)、脂联素等。肾脏彩超主要是通过对肾脏体积大小、形态结构及肾血流情况的检测协助临床医师对患者病情进行大致评估，从形态学上除外其他肾脏病变可能，但其对肾脏微结构变化不能提供很精确的参考依据。肾脏细针穿刺活检通过取活体组织进行病理学检查可明确患者肾脏是否发生病理学改变并为患者肾病分期提供确切依据，但糖尿病肾病患者特别是2型糖尿病肾病患者往往存在高龄、高血压、高血脂、动脉粥样硬化、其他糖尿病微血管及大血管并发症、外周血管病及心脑血管事件风险等情况，活检风险相应增加，且活检本身为有创操作，患者接受度较差，限制其在糖尿病肾病患者中的普遍开展。相比上述检查方式，尿蛋白检测及肾小球滤过率评估具有简单、经济、无创、且与病情全程相关等优点。但近年来有研究发现，出现尿蛋白病情的2型糖尿病肾病患者肾小球滤过率不一定降低，同时肾小球滤过率明显下降的患者尿蛋白病情也不一定很严重，即2型糖尿病肾病患者其尿蛋白病情与肾小球滤过率的下降不完全一致。由此可见，在评估2型糖尿病肾病患者病情时除了筛查尿蛋白情况，还需将肾小球滤过率纳入参考项目才能更准确的反应患者真实肾病病情。肾小球滤过率的变化贯穿了糖尿病肾病发生的始终，它是直接反应肾脏滤过功能的指标。2.胆红素的相关研究2.1胆红素的形成及生理作用人体内胆红素主要由衰老红细胞破坏降解生成，其中由衰老红细胞内血红蛋白的28 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究综述辅基血红素降解生成的胆红素占到人体胆红素总量75%。血液循环内的胆红素与白蛋白可逆性地结合主要以胆红素-白蛋白复合体形式存在及运输。这种紧密复合体结合方式可改变胆红素脂溶性，还可限制其自由通过各种生物膜避免了游离胆红素大量进入组织细胞而引起细胞中毒，又称非结合胆红素。胆红素长期以来一直被认为对于机体有害无益，临床上历来将胆红素浓度的上升作为反映肝胆系统和血液系统疾病的一个检验指标。总胆红素及间接胆红素升高常见于溶血型黄疸、血型不合的输血反应及新生儿黄疸等疾病。而总胆红素和直接胆红素的升高则多见于诸如胆囊炎、胆石症等引起的胆汁排泄不畅的情况。总胆红素、直接和间接胆红素三者均升高则表示肝细胞功能受损，可见于急性黄疸型肝炎、急性黄色肝坏死、肝硬化、慢性活动性肝炎等疾病过程。2.2胆红素的抗氧化作用上个世纪50年代胆红素的抗氧化性质被发现并提出，随后大量的研究也印证了[23]各种类型的胆红素在人体内均可发挥抗氧化作用。1994年Schwerther通过流行病学调查研究发现并提出胆红素可能是冠心病的独立危险因素，此后胆红素的抗氧化作用及在动脉粥样硬化性疾病中潜在的保护作用被逐渐了解及重视。胆红素分子具有共轭双键，加上胆红素-白蛋白复合物内部的不对称结合使间接胆红素分子内的氢转化成活性氢原子，使胆红素能够清除氧自由基，减少氧自由基对细胞内膜的损伤，抑制动脉粥样硬化斑块形成进而延缓动脉粥样硬化性疾病的发生及发展。胆红素还可通过多种途径参与人体内的血脂代谢，包括抑制低密度脂蛋白的氧化形成ox-LDL，促进胆固醇的溶解并加速胆固醇经胆汁排泄的过程，还可激活卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）活性而酯化血浆中的胆固醇使盘状的新生高密度脂蛋白转化为球形的成熟高密度脂蛋白，从而降低游离胆固醇的浓度，减少组织中胆固醇的[24]沉积，加速胆固醇的溶解和逆转运。胆红素还可通过抑制纤维细胞内PKC的活性，阻碍其促动脉粥样硬化作用。胆红素具有抑制炎症因子的活性，还可抑制补体在血管炎症中的激活，避免了白细胞、巨噬细胞等粘附聚集引起血管内皮细胞炎性损伤，降低动脉粥样硬化发病风险，并可增加已形成的动脉粥样硬化斑块的稳定性。新近的研究发现胆红素还具有抑制平滑肌[25,26]细胞增殖、增加胰岛素敏感性而胰岛素抵抗等作用。29 综述2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究2.3胆红素的抗动脉粥样硬化作用大量国内外针对胆红素与冠心病相关性的研究表明，冠心病患者胆红素水平较正常健康人明显下降，且在冠心病患者中胆红素水平与冠心病严重程度呈负相关，即血清胆红素水平越低，冠脉病变越严重，且有研究表明高胆红素水平可增加冠脉血管弹[27]性及血流储备，提高冠脉循环功能，降低冠心病的患病风险。Perlstein等回顾性研究表明，有脑卒中病史的患者的胆红素水平比无脑卒中病史的健康人胆红素水平明显降低，且得出随着健康人群中胆红素水平每升高1.71umol/L，其脑卒中的患病风险就下降9%。大多数学者认为在脑梗死急性期胆红素水平明显上升，这与脑梗死患者体内的高度氧化应激水平相关，且患者病情越严重，则胆红素水平越高，且在脑卒中病情严重程度同等的患者中胆红素水平高的患者预后优于胆红素水平低的患者，胆红素水平的检测可用于评估患者的脑卒中发病风险、病情严重程度及患者预后情况。韩国一项关于健康人群高血压发病率的研究显示，胆红素水平在生理范围内适度的升高在一定程度上可以预防或减缓高血压的发生及发展，表现为胆红素水平的升高与高血压的发生率呈负相关。许多其他类似的临床研究结果进一步予以支持，表明随着高血压分级的升高，血清总胆红素、直接胆红素及间接胆红素水平均明显降低；健康人及经治疗的高血压患者体内胆红素水平均高于未经治疗的高血压患者。胆红素可能主要一方面利用其本身的抗氧化性清除氧自由基，提高机体的抗氧化应激的能力，另一方面刺激血管内诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达并增加其活性，两者共同作用保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤，维护血管平滑肌舒张功能，因而成为高血压的独立保[28,29]护因素。3.胆红素在2型糖尿病患者中的相关研究与展望近些年国内展开的有关胆红素与糖尿病及糖尿病慢性并发症的研究提示，胆红素在胰岛素抵抗、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变等疾病发生发展过程中也起到了保护作用。低胆红素血症可造成机体内氧化与抗氧化系统失衡，过多的ROS在机体内环境堆积，从而激活JNK/SAPK、p38MAPK、NF-κB、己糖胺等应激通路，使细胞内胰岛素信号转导通路下游的胰岛素受体及底物蛋白丝氨酸磷酸化，下调了胰岛素[30,31,32]受体敏感性，减少胰岛素效应的发挥而参与了胰岛素抵抗的发生。有研究显示，用胆红素处理高糖高脂饮食的小鼠，可使小鼠体内脂联素和蛋白过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）水平升高且升高效应可维持至少数月时间，而脂联素和PPAR30 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究综述γ水平的升高可用于反映机体胰岛素抵抗状态的改善，故胆红素通过对氧化应激的作[33,34,35]用与胰岛素抵抗的发生有密切的关系。Yasuda等较早对糖尿病视网膜病变患者的胆红素水平研究发现，胆红素水平最高组患者的糖尿病视网膜病变发病风险显著低于胆红素水平低组患者。近年又有许多相关研究结果进一步支持了Yasuda的想法，包括在正常范围内，糖尿病患者体内血清胆红素水平越高，发生糖尿病视网膜病变风险越小；适当提高体内胆红素水平，可通过其抗氧化应激、防止脂质过氧化、减轻炎性反应等作用达到抑制或干扰糖尿病视网膜病变的发生及发展；低血清胆红素水平是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，且胆红素水平随着糖尿病视网膜病变病情加重而不断降低等等。不难得出，胆红素水平的降低参与了糖尿病视网膜病变的发生及发展[36,37]。关于胆红素与糖尿病神经病变的研究较少，但仅有的少数研究结果一致提示糖尿病神经病变患者胆红素水平较单纯糖尿病患者及正常对照组均有明显降低，推测胆红素水平降低可能为糖尿病神经病变的潜在危险因素。目前，随着胆红素与糖尿病肾病的关系成为研究热点，血清胆红素被发现通过其抗氧化应激作用在2型糖尿病肾病疾病的发生及发展过程中发挥了保护效应。2型糖尿病患者中低血清胆红素水平的患者糖尿病肾病的发病风险较高血清胆红素水平的患者明显升高；2型糖尿病肾病患者的血清胆红素水平较未发生糖尿病肾病的2型糖尿病患者以及正常健康人群的胆红素水平明显降低；随着糖尿病肾病的病情加重，胆红素水平的下降越显著，有上述推测血清胆红素的降低可能是2型糖尿病肾病发生发展的独立危险因素。现有的关于胆红素与糖尿病肾病关系的研究均以尿微量清蛋白排泄率或24小时尿微量白蛋白为不同水平作为划分糖尿病肾病严重程度的分组依据，但2型糖尿病患者常常还伴有高血压、高血脂、肥胖、胰岛素抵抗、尿路感染、年龄相关肾功能减退、口服药物等多种其他肾功能下降危险因素，其尿蛋白病情与肾小球滤过率的下降不一定保持一致，仅用尿微量清蛋白排泄率或24小时尿微量白蛋白作为分组依据而未考虑肾小球滤过率已降低但尿蛋白未及异常的患者会导致研究结果的误差。且以尿微量清蛋白排泄率或24小时尿微量白蛋白为依据分组不能很好地反应已进入糖尿病肾病III期、IV期及V期的病情较重的患者之间的病情差异，不能有力的说明胆红素水平对于糖尿病肾病中晚期的患者的影响。因而，我们可以将肾小球滤过率纳入2型糖尿病肾病患者的分组，进一步研究胆红素水平是否在2型糖尿病肾病患者的疾病发生、发展及疾病终末期都发挥了保护作用。31 2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究参考文献[1]NationalDiabetesPreventionandControlCooperativeGroup.Amasssurveyofdiabetesmellitusinapopulationof300000in14provencesandmunicipalitiesinChina[J].ChinJInterMed,1981,20(11):678[2]HuD,FuP,XieJ,etal.Increasingprevalenceandlowawareness,treatmentandcontrolofdiabetesmellitusamongChineseadults:theInterASIAstudy[J].DiabetesResClinPract,2008,81(2):250-257[3]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalaceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.[4]ParvingHH,LewisJB,RavidM,etal.PrevalanceandriskfactorsformicroalbuminuriainareferredcohortoftypeIIdiabeticpatients:aglobalperspective.KidneyInt,2006,69(11):2057-2063.[5]WangXL,LuJM,PanCY,etal.Acomparisonofurinaryalbuminexcretionrateandmicroalbuminuriainvariousglucosetolerancesubjects.DiabetMed,2005,22(3):332-325.[6]TappR,ShawJ,ZimmetP,etal.Albuminuriaisevidentintheearlystagesofdiabetesonset:resultsfromtheAustralianDiabetes,Obesity,andLifestyleStudy(AusDiab).AmJKineyDis,2004,44(5):792-798.[7]JensenLJ,OstergardJ,FlyvbjergA.AGE-RAGEandAGECross-linkinteraction:importantplayersinthepathogenesisofdiabetickineydisease.HormMetabRes,2005,37suppl1:26-34.[8]WautierJL,SchmitAM.Proteinglyeation:afirmlinkinendothelialcelldysfunction.CircRes,2004,95(3):233-8.[9]VoziyanPA,HudsonBG.Pyridoxamineasamultifunctionalpharmaceutical:targetingpathogenicglycationandoxidativedamage[J].CellMolLifeSci,2005,62(15):1671-1681.[10]LinsayJB,CipolloneF,abdullahSM,etal.Receptorforadvancedglycationend-products(RAGE)andsolubleRAGE(sRAGE):cardiovascularimplications[J].DiabVascDisRes,2009,6(1):7.[11]SourrisKC,ForbesJM.Interactionsbetweenadvancedglycationend-products(AGE)andtheirreceptorsinthedevelopmentandprogressionofdiabeticnephropathy-are32 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2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究中英文对照缩略词表中英文对照缩略词表英文缩写英文全名中文译名eGFRGlomerularfiltrationrate肾小球滤过率BMIBodymassindex体重指数TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglycerides甘油三酯LDL-cLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白HDL-cHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白HbAlcHemoglobinA1C糖化血红蛋白ESRDEnd-stagerenaldisease终末期肾病AGEsAdvanceglycationendproducts晚期糖化终末产物TNF-αTumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子-αETEndothelin内皮素ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1细胞间粘附分子-1TGFTransforminggrowthfactor转化生长因子PDGFPlateletsderivantgrowthfactor血小板衍化生长因子RAGEReceptorsofadvanceglycationendproducts晚期糖化终末产物受体ARAldosereductase醛糖还原酶SDHSorbitoldehydrogenase山梨糖醇脱氢酶OXLDLOxidizedLowdensitylipoprotein氧化型低密度脂蛋白CTGFConnectivetissuegrowthfactor结缔组织生长因子VEGFVascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子IGF-1Insulinlikegrowthfactor胰岛素样生长因子ROSReactiveoxygenspecies活性氧簇MCP-1Monocytechemotacticfactors单核细胞趋化因子EGFEpidermalgrowthfactor表皮生长因子35 致谢2型糖尿病肾病与血清胆红素水平的相关性研究致谢在即将完成学业之际，我衷心感谢尊敬的导师谢莹主任三年来对我的精心培养与悉心指导，您的敬业精神是我永远学习的榜样。我将终生铭记您对我的谆谆教诲。衷心感谢苏州大学附属第二医院内分泌科的全体老师，在工作和学习中一直给予鼓励和帮助。同时非常感谢2013届内分泌科和我一起毕业的其他同学，感谢他们三年来和我一起学习、互相鼓励与共同陪伴。真心感谢我的父母与家人，感谢他们对我的支持和付出。真诚感谢各位参加论文评阅的老师对我的悉心指导和帮助。感谢三年来所有帮助、激励和帮助我坚持到底、圆满完成学业的所有好友。谢谢大家！36 寥ｒ就狀学硕ｄｂ学位■■＾｜（专业学位）ｍｍ瞧■苏州大学研究生院统一印制．Ｓ产：Ｓ；巧韦；与；；；；ｉｉ謹：；＂？．；：／＾．；；：＼＾