饮食因素和维生素摄入与肝癌发病关系的Meta分析

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分类号Ｒ１密级公开ＵＤＣ６１０学校代码０５５５１硕士学位论文（学术学位）饮食因素和维生素摄入与肝癌发病关系的Ｍｅｔａ分析研究生姓名：翦耀文指导教师、职称：让蔚清教授学科专业：公共卫生与预防医学研究方向：营养与食品卫生学所在学院：公共卫生学院二〇一七年五月 ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＳＯＵＴＨＣＨＩＮＡ饮食因素和維生素摄入与肝癌发病关系的Ｍｅｔａ分析參）论文作者签名：刀指导教师签名：１论文评阅人：任国峰副教授硕导中南大学公共卫生学院ｉ平２：丨胤人裴新荣副研究员硕导中国會品葯品枪宗研究Ｍ评阅人３：答辩委员会主席：刘起展敎授博导南京医科大学１委员：贺栋梁副教授硕导南华大学委员２：黄波副教授硕导南华大学委员Ｌ曾怀才副教授硕导南华大学委员４：李良副教授硕导南华大学委员５：委员６：答辩日期：ｗ年ｒ月ｕ日 南华大学学位论文原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研宄工作及取得的，论研究成果，文中不包含。尽我所知除了论文中特别加以标注和致谢的地方外其他人已经发表或撝写过的研究成果，也不包含为获得南华大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名年ｒ月＾日南华大学学位论文版权使用授权书本学位论文是本人在南华大学攻读（博／硕）士学位期间在导师指导下完成的学位论文。本论文的研宄成果归南华大学所有，本论文的研宄内容不得以其它单位的名义发表。本人同意南华大学有关保留、使用学位论文的规定，ｇ卩：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保留学位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。同意学校将论文加入《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》，并按《中国优秀博硕士学位论文全文数据库出版章程》规定享受相关权益。同意授权中国科学信息技术研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。对于涉密的学位论文，解密后适用该授权。作者签名）年厂月＃日＃导师签名：月日 饮食因素和维生素摄入与肝癌发病关系的Meta分析摘要：目的通过Meta分析方法，了解饮食因素与肝癌发病的相关性，分析维生素摄入与肝癌发病风险的关系，以便降低肝癌的发病风险，为制定防治措施提供科学依据。内容和方法（1）检索数据库为Embase、Sciencedirect、Medline、CochraneLibrary、万方、中国知网﹑维普、中国生物医学文献数据库等数据库，计算机检索建库至2016年12月国内外发表的有关饮食因素与肝癌相关性的文献资料，运用stata12.0软件统计分析各饮食因素与肝癌发病关系的OR值及95%Cl，Q检验和I2检验验证异质性大小，敏感性分析和亚组分析探讨异质性的来源，采用Begg秩相关法和Egger回归法定量识别发表偏倚。（2）检索数据库为Embase、Sciencedirect、Medline、CochraneLibrary、万方、中国知网﹑维普、中国生物医学文献数据库等数据库，计算机检索建库至2016年12月国内外膳食维生素与肝癌相关性的文献资料，采用ReVman5.2软件统计分析摄入维生素与肝癌发病关系的RR值及95%Cl，Q检验和I2检验验证异质性大小，敏感性分析和亚组分析探讨异质性的来源，运用Stata13.0软件分析Begg秩相关法和Egger回归法定量识别发表偏倚。采用漏斗图定性识别发表偏倚。结果（1）纳入72篇文献，累计病例16439例，对照为40861例，葱蒜类、豆制品、蔬菜类、水果类、茶类、鱼类因素合并的OR 值及95%CI均小于1，合并OR值（95%CI）分别：0.46(0.33-0.64)、0.64(0.45-0.92)、0.48（0.31-0.75）、0.45（0.42-0.70）、0.41（0.30-0.57）、0.75（0.62-0.90）；干硬食品、高盐饮食、禽蛋类、霉变食品、烟熏食品、腌制食品、酒类、肥肉、生鱼类合并OR值（95%CI）均大于1，合并OR值（95%CI）分别：2.72（1.90-3.91）、1.68（1.13-2.51）、1.87（1.42-2.46）、1.83（1.57-2.14）、1.55（1.29-1.87）、2.78（2.11-3.65）、2.14（1.81-2.54）、2.23（1.80-2.75）、3.74（1.78-7.84）；动物肉类、油炸食品、酸醋食品合并OR值（95%CI）包含1，合并OR值（95%CI）分别：1.35（0.93-1.95）、1.71（0.72-4.04）、1.48（0.31-6.92）。（2）共纳入9篇文献，总维生素摄入与肝癌发病风险合并的RR值及95%Cl为：0.80,0.64-0.98,P＜0.05，按文献类型进行亚组分析结果显示：其中队列研究中维生素摄入可能降低肝癌的发病风险：RR=0.82,95%Cl(0.69-0.98)；病例对照研究中维生素摄入可能降低肝癌的发病风险：RR=0.60,95%Cl(0.37-0.98)；按维生素种类分析结果显示：摄入维生素E可能降低肝癌发病风险：RR=0.77,95%Cl(0.62-0.94)；摄入叶酸可能能降低肝癌发病风险：RR=0.69,95%Cl(0.54-0.89)，亚组分析中维生素A、维生素C、维生素D无统计意义（分别为0.89,95%Cl(0.55-1.44)，0.99,95%Cl(0.83-1.19)，0.84,95%Cl(0.84-1.43)）；按照维生素的溶解性分析结果显示：摄入脂溶性维生素能可能降低降低肝癌的发病风险：RR=0.79,95%Cl(0.66-0.94)；摄入水溶性维生素无统计学意义：RR=0.84,95%Cl(0.59-1.19)。 结论（1）葱蒜类、豆制品、蔬菜类、水果类、茶类、鱼类可能为中国人群肝癌饮食的保护因素；干硬食品、高盐饮食、禽蛋类、霉变食品、烟熏食品、腌制食品、酒类、肥肉类、生鱼类为饮食的危险因素；动物肉类、油炸食品、酸醋食品与肝癌的关联尚不能确定。（2）维生素（A,C,D,E,叶酸）摄入可能降低肝癌的发病风险，特别是维生素E、叶酸降低肝癌的发病风险更加显著，维生素可能是肝癌的保护因素。关键词：肝癌；饮食因素；维生素；Meta分析 AMeta-analysisofdietaryfactorsandvitaminonLivercancerYaowenJian(Major:PublicHealthandPreventiveMedicine)DirectedbyProfessors:WeiqingRangAbstract:ObjectivetoexplorethepotentialbetweendietaryfactorsandChinesepeoplewithlivercancer,Toanalyzetherelationshipbetweenvitaminintakeandtheriskoflivercancerbyameta-analysis,Inordertoreducetheincidenceoflivercancerandtrytoprovidescientificevidenceforpreventionandmanagementofthedisease.Contentsandmethods(1)TheCNKI,WanFang,VIP,ChinaBiologyMedicinedisc,Embase,Sciencedirect,EmbaseandMedlinedatabasesweresearched.WesearchedandselectedChineseandEnglishliteraturesondietaryfactorsandlivercancerfromtheinceptiontoDecember2016.StatisticalanalysiswasconductedusingStata12.0,Cochrane’sQandI2statisticswereusedtoevaluateheterogeneityamongstudies,subgroupanalysisandsensitivityanalysiswereusedtoexploretheheterogeneitysources.PublicationbiaswascalculatedbyBeggrankcorrelationtestandEggerlinearregressiontest.(2)TheCNKI,WanFang,VIP,ChinaBiologyMedicinedisc,Embase,Sciencedirect,EmbaseandMedlinedatabasesweresearched.WesearchedandselectedChineseandEnglishliteraturesonvitaminandlivercancerfromtheinceptiontoDecember2016.StatisticalanalysiswasconductedusingRevman5.0,Cochrane’sQandI2statisticswereusedtoevaluateheterogeneityamongstudies,subgroupanalysisandsensitivityanalysiswereusedtoexploretheheterogeneitysources.PublicationbiaswascalculatedbyBeggrankcorrelationtestandEggerlinearregressiontest.UsingStata13.0analysis toBeggrankcorrelationmethodandEggerregressionmethodisusedtoquantitativelyidentifythepublicationbiasResult(1)Weidentified72eligiblestudieswhichinvolved16439casesoflivercancerand40816casesincontrolgroup.ThepooledORvalues(95%CI)ofshallotorgarlic,beanproducts,vegetables,fruits,teasandfisheswereallunder1,TheresultsofORand95%CIareasfollows:shallotorgarlic(OR0.46,95%Cl0.33to0.64),beanproducts(OR0.64,95%Cl0.45to0.92),vegetables(OR0.48,95%Cl0.31to0.75),fruits(OR0.45,95%Cl0.42to0.70),teas(OR0.41,95%Cl0.30to0.57)andfishes(OR0.75,95%Cl0.62to0.90);thepooledORvalues(95%CI)ofdryhardfoods,highsaltdiet,eggs,mildewfoods,smokedfoods,pickledFoods,wine,fatmeatandeatingrawfishwereallgreaterthan1,TheresultsofORand95%CIareasfollows:dryhardfoods(OR2.72,95%Cl1.90to3.91),highsaltdiet(OR1.68,95%Cl1.13to2.51),eggs(OR1.87,95%Cl1.42to2.46),Mildewfoods(OR1.83,95%Cl1.57to2.14),smokedfoods(OR1.55,95%Cl1.29to1.87),pickledFoods(OR2.78,95%Cl2.11to3.665),wine(OR2.14,95%Cl1.81to2.54),fatmeat(OR2.23,95%Cl1.80to2.75)andrawfish(OR3.74,95%Cl1.78to8.84);Therewasnosignificantcorrelationbetweenanimalmeat,friedfood,acidandvinegarfoodsandlivercancer.(2)Atotalof9articleswereincluded,withthetotalvitaminRRvalueand95%Cl:0.82,0.69-0.98,P<0.05,SubgroupanalysesindicatedthattheRRwas0.85,95%Cl(0.75-0.96),P=0.000incohortstudygroupandtheRRwas0.60,95%Cl(0.37-0.98),P=0.000incase-controlstudy;TheRRwas0.77,95%Cl(0.62-0.94),P=0.000forIntakeofvitaminEandtheRRwas0.69,95%Cl(0.54-0.89),P=0.000forIntakeoffolicacid;VitaminAandvitaminCwerenotstatisticallysignificantinthesubgroupanalysis(0.89,95%Cl(0.55-1.44)、0.99,95%Cl(0.83-1.19)、0.84,95%Cl(0.49-1.43))； Accordingtotheresultsoftheanalysisofthesolubilityofvitamins,theintakeoffat-solublevitaminscouldreducetheriskoflivercancer:RR=0.79,95%Cl(0.66-0.94);water-solublevitaminswerenotstatisticallysignificant:RR=0.84,95%Cl(0.59-1.19).Conclusion(1)Allium,vegetables,beanProducts,vegetables,fruits,teasandfishesmaybeprotectivefactorsoflivercanceramongChinesepeople,whileroughfoods,highsaltdiet,eggs,moldyfoods,smokedfoods,pickledfoods,wine,fatmeatsandrawfishesareriskfactors.Livercancerassociationwithanimalmeat,friedfoodsandvinegarfoodsisuncertainyet.(2)Vitamin（A,C,D,E,Folicacid）intakemayreducetheriskoflivercancer,especiallyvitaminE,folicacidtoreducetheriskoflivercancerismoresignificant,vitaminmaybeaprotectivefactorforlivercancerKeywords:Livercancer;Dietaryfactors;Vitamin;Meta-analysis 目录摘要：............................................................................................................................IAbstract:.......................................................................................................................V第1章绪论............................................................................................................11.1肝癌的概述...................................................................................................11.1.1肝癌的流行病学特征........................................................................11.1.2肝癌的病因........................................................................................11.1.3肝癌的预防........................................................................................21.2Meta分析的特点..........................................................................................3第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析......................................................52.1材料与方法...................................................................................................52.1.1资料来源及检索方法........................................................................52.1.2纳入/排除标准...................................................................................62.1.3资料提取和质量评价........................................................................72.1.4统计方法............................................................................................72.2结果...............................................................................................................72.2.1纳入文献筛选..................................................................................72.2.2文献质量NOS量表评价..................................................................132.2.3肝癌饮食因素的Meta分析....................................................................152.3.讨论..............................................................................................................18第3章维生素摄入与肝癌发病风险的Meta分析................................................233.1资料与方法..................................................................................................233.1.1资料来源及检索方法.........................................................................233.1.2文献纳入和排除标准.........................................................................243.1.3资料提取和质量评价.........................................................................243.1.4统计分析方法....................................................................................243.2结果..............................................................................................................253.2.1纳入文献筛选.....................................................................................25 3.2.2文献质量NOS量表评价...................................................................253.2.3维生素摄入量与肝癌的Meta分析..................................................283.3讨论..............................................................................................................30第4章结论..............................................................................................................33综述..............................................................................................................................46附录..............................................................................................................................63作者攻读学位期间的科研成果..................................................................................65致谢..............................................................................................................................67 第1章绪论第1章绪论1.1肝癌的概述1.1.1肝癌的流行病学特征《2012年全球癌症统计》资料显示[1]：全世界约有78.25万肝癌新发病例，74.55万死亡病例，且已成为全球恶性肿瘤第3位的死因，而中国肝癌新发病例及死亡病例数均约占50%。其中，南非地区年龄标准化发病率为641.4/10万，死亡率为458.6/10万，亚洲地区年龄标准化发病率为159.2/10万，死亡率为384.8/10万，欧洲地区年龄标准化发病率为1054.8/10万，死亡率为441.8/10万。研究显示[1]：肝癌发病在地区存在差异，其中东亚和东南亚以及西非最高，在南中亚和北非最低，泰国和亚洲其他地区的发病率高。不同年龄段肝癌患病率存在差异，其中35岁以上肝癌的患病率最高，在男性中，肝癌位于全球男性癌症中死因第二顺位。肝癌在男性中比女性更常见[2]，男女之比为2~5:1，西亚地区的男女肝癌患病率之比为31.9%︰10.2%。《国家癌症中心》发布2013年最新癌症数据显示[3]：在中国城镇地区，每年新发癌症病例达64.45万，占全球新发病例的25%，死亡281万例，而肝癌每年新发病例为6.38万例，发病率为28.17/105，死亡5.6万例，死亡率为24.11/105。研究显示[4]：预计2015年中国肝癌新发病率占所有恶性肿瘤10.39%，死亡率为20.4/10万，占所有恶性肿瘤死亡的15.0%，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。中国作为世界上最大的发展中国家，由于目前的人口老龄化、城镇化和工业化进程的快速增长，环境污染以及不良的生活方式、饮食习惯等关键的问题的存在，人们的身心健康遭到威胁，慢性疾病及恶性肿瘤仍是当前亟待解决的公共卫生问题。1.1.2肝癌的病因肝癌是指肝细胞或者肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，是全球常见的恶性肿瘤疾病之一，且发病机制非常复杂。大量流行病学和病因学调查显示，肝癌的病因繁多，其主要因素包括生理状况、病理状况（如甲肝、乙肝、丙肝、幽门螺旋杆菌感染）、环境因素（如铅、镉等重金属中毒、吸烟）、饮食因素（黄曲霉毒素、饮酒、维生素A，叶酸，维生素C等营养素缺乏）以及社会经济状况（如生1 南华大学硕士学位论文活水平低下的人群）。肝癌的主要危害因素是乙型肝炎感染、丙型肝炎病毒、吸烟、饮酒以及长期暴露于黄曲霉毒素[5,6]。而饮食和生活质量以及不良的生活方式与肝癌之间的关系越来越引起人民及研究者的重视。在不健康膳食及生活习惯中，许多研究显示[6]酗酒、吸烟增加肝癌的发病危险性。例如男性、女性每日饮酒量分别为69.0g、23.0g以上肝癌发病风险增加[7]。Gandini等[8]运用流行病学方法综合分析了254篇有关吸烟与癌症相关性文献，吸烟者肝癌发病风险的RR95%CI为1.56（95%CI:1.29~1.87），既往吸烟者肝癌发病风险的RR为1.49（95%CI:1.06~2.10）。Lee等[9]运用Meta分析方法综合分析了96篇吸烟与肝癌的流行病学研究文献以后，发现既往吸烟者和当前吸烟者肝癌发病的相对危险度分别为1.12（95%CI:0.78~1.60）和1.51（95%CI:1.37~1.67）。腌菜中含有亚硝基化合物，许多研究者[10]（美国、日本和中国）已在腌制咸菜中分离出Ⅳ-二甲基亚硝胺（NDMA），NDMA对人体具有致癌作用，研究报道[10]喜欢吃腌制食品与原发性肝癌存在强联系。中国大型调查研究发现[11]，烟熏食品、高盐饮食及防腐食品可能增加肝癌的发病风险，可能是因为这些食品中含有致癌物的原因。此外，国内有研究发现[12]，我国某些地区存在居民常吃鱼导致肝癌危险性增高的情况，但有学者认为鱼虾是保护因素，此类情况的出现可能与各地水产品污染情况及程度不同有关。肝癌的病因分为确定性因素（如年龄、性别、遗传因素）和不确定性因素（如生活饮食因素、营养素缺乏、感染），为了降低肝癌对人群的危害，节约医疗资源，本文旨在分析不确定因素与肝癌之间的相关性，以期达到提升人民健康水平，改善人民生活质量的目的。尤其是对身心健康的危害，必须从源头上（肝癌的病因）控制肝癌的发生。1.1.3肝癌的预防国内外的流行病学研究已经证明，病毒性肝癌（乙型和丙型）、黄曲霉毒素污染的食物及蓝绿藻污染水源是肝癌发病的重要诱因。在我国肝癌大部分是由肝炎引发的，给新生儿及其他高危人群注射乙肝疫苗是减少乙肝病毒携带者，减少肝癌发病率的关键。但药补不如食补，饮食因素对肝癌的发病风险的影响不可忽视，防止食用/误食霉变稻米、玉米、花生、豆类以及饮用安全卫生的水资源能降低肝癌的发病风险。饮食因素作为肝癌一级预防的补充措施其重要性也不可忽视，而其中具体作用效果与机制复杂，常因食物种类、烹饪方式的不同而变化。2 第1章绪论众多研究表明蔬菜、水果、茶等食物含有丰富的维生素、胡萝卜素、微量元素等具有抗氧化性物质，抗氧化性物质及含抗氧化物质的膳食可能是肝癌的保护因素。世界癌症研究基金[13]表明摄入蔬菜对肝癌的发病具有保护作用，日本一项前瞻性队列研究发现[14]高摄入蔬菜能显著降低肝癌的发病及死亡风险。中国台湾[15]一次大规模人群的队列研究显示：在HBV表面抗原阳性者中，每周蔬菜摄入次数少于6次与多于6次者相比，RR为4.7，但是中国的一项病例对照研究显示蔬菜摄入与肝癌没有统计学意义OR=1.35,95%Cl：0.55-3.31。蔬菜富含纤维，微量营养素（如维生素C和E和叶酸）和植物化学物质（如类胡萝卜素，酚类，异黄酮，异硫氰酸盐和吲哚），具有抗致癌作用[16,17]，可以减少对DNA的氧化损伤，刺激免疫功能[18-21]。某些膳食维生素摄入能有效降低肝癌的发病风险，FedirkoV研究显示[22]：膳食纤维与肝癌发病风险呈负相关（HR：0.78;95％CI:0.64-0.96），摄入膳食纤维可能会降低肝癌的发病风险。已有许多动物实验研究表明[23]：维生素E的抗氧化性质可以抵抗干细胞恶性转化时的氧化应激反应而具有抗癌作用。综上，虽然许多流行病学和临床前研究提示饮食因素在肝癌的预防中起重要作用，但却没有得到统一的结论。因此，本研究拟通过Meta分析，综合定量评价各饮食因素和维生素摄入与肝癌之间的关系，为肝癌的一级预防和卫生决策提供理论依据。1.2Meta分析的特点基于文献计量学研究的系统评价/Meta分析被公认为最佳证据的“金标准”[24]。Meta分析（Meta-Analysis，MA）也称元分析、荟萃分析、整合分析等，是一种对单独的研究结果进行统计分析的方法，对研究结果间差异的来源进行检验，并对具有足够相似性的结果进行定量合成[25]。（图1.1）。1904年统计学家KarlPearson把Meta分析的方法引入医学领域[26]，但未得到推广。在近三十年，Meta分析才被广泛应用于医学领域，为医学提供可靠证据。Meta分析是对具有同质性的多个研究主题进行定量综合分析，如纳入研究存在高度异质性，则进行定性系统评价[27]。Meta分析能够定量综合“头对头”直接比较的病例对照研究，通过采用文献调研法收集分析肝癌饮食因素的观察性研究的文献，采用Meta分析方法定量综合评价肝癌与各饮食因素之间的关系，以期明确饮食因素与肝癌的发病风险的关系；同时查阅收集不同维生素摄入与肝癌的文献资料，综合评价维生3 南华大学硕士学位论文素摄入与肝癌的发病风险及预防关系。综合饮食因素和膳食维生素摄入，为肝癌的预防提供科学依据。提出问题和假设纳入与排除标准纳入文献质量评估搜集和整理数据提取信息建立数据数据统计分析异质性分析敏感性分析发病偏倚分析结论结论分析解释图1.1：Meta分析过程4 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析《2012年全球癌症统计》资料显示[1]：全世界约有78.2万肝癌新发病例，74.5万死亡病例，已成为全球恶性肿瘤第3位的死因，其中，中国的新发病例及死亡病例数均约占50%。研究显示[4]：预计2015年中国肝癌新发病率占所有恶性肿瘤10.39%，死亡率为20.4/10万，占所有恶性肿瘤死亡的15.0%。影响肝癌发病的因素种类多且复杂，环境因素、饮食因素、遗传因素等方面与肝癌的发生密切相关[28,29]，而饮食因素与肝癌相关性一直是研究的热点与重点，并与人们的生活息息相关，已研究很多肝癌饮食的危险和保护因素，但仍存在饮食因素与肝癌的关联强度及结论不明确或不一致，且这些研究样本量不够大。因此，本研究拟通过开展中国人群饮食因素与肝癌关联性的Meta分析，综合定量评价各影响因素与肝癌之间的关系，为制定肝癌干预措施提供科学依据。2.1材料与方法2.1.1资料来源及检索方法2.1.1.1资料来源全面检索：万方、知网﹑维普、中国生物医学文献数据库、Embase、CochraneLibrary、Sciencedirect和Medline等数据库，并辅以文献追溯、手工检索，搜索会议专题论文、未发表的学位论文、相关机构的报告等“灰色文献”。语言限定为中文和英文。系统检索2016年12月前有关饮食因素与肝癌的相关研究文献。并通过手工检索学位论文、会议专题论文、相关机构的报告等“灰色文献”、纳入研究和新近综述的参考文献，进一步扩大检索电子检索未能发现的文献。由两名评价者独立进行检索，不一致的地方由第三名评价者加入并通过讨论达成一致。2.1.1.2检索词和检索策略检索词：以中文“原发性肝癌、肝癌、肝肿瘤、肝细胞癌、危险因素、病例对照、影响因素、饮食、食物、蔬菜、水果、茶、酒、鱼”为主题词进行检索，英文“Primarycarcinomaoftheliver、livercancer、Liverneoplasm、hepatocellularcarcinoma、riskfactors、casecontrol、influencefactor、diet、dietary、food、tea、5 南华大学硕士学位论文fruit、vegetable、fish、alcohol”为主题词进行检索。中文检索策略以中国知网为例（框2.1）。#1原发性肝癌#2肝癌#3肝肿瘤#4肝细胞癌#5#1OR#2OR#3OR#4#6、危险因素#7病例对照#8影响因素#9饮食#10食物#11蔬菜#12茶#13酒#14水果#15鱼#16#6OR#7OR#8OR#9OR#10OR#11OR#12OR#13OR#OR14#OR15#17#5AND#16框2.1中国知网检索策略2.1.2纳入/排除标准纳入标准[30]：①选择国内外公开发表的有关饮食因素与肝癌相关性的病例-对照文献资料；②文献描述了肝癌的诊断标准及诊断依据；③文献资料提供单因素OR值及95%Cl或可以推算出OR值及95%Cl。排除标准：①病例组与对照组均不使用营养干预治疗（营养强化剂或制剂）；②肝癌合并其他慢性病患者的研究，如继发性肝癌、生物源性肝癌；③职业性肝癌；④质量差，存在设计缺陷、信息、数据缺失的论文；⑤重复报道及文献综述，6 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析排除质量较差和数据不完整的研究论文。2.1.3资料提取和质量评价由两名研究者独立按照纳入和排除标准进行查阅及筛选文献资料，提取纳入文献的基本信息，如双方有分歧经过讨论不能解决，与第三方共同探讨协商，并按评价方法进行文献质量评价。通过纽卡斯尔-渥太华量表（TheNewcastle-OttawaScale，NOS）评价文献资料（表格见附录）。病例对照研究的评分项目包括：病例的定义是否充分、病例的代表性、对照的选择、对照的定义、基于设计或分析所得的病例与对照的可比性、暴露的确定、病例和对照的暴露是否采用了相同的确定方法、无应答率。评价者按照量表评分点进行综合评价（8项条目9个给分点）[31]，总分大于8-7分的资料为高质量文献，总分为6分的资料为一般质量文献，低于6分为低质量文献。通过质量评价排除小于6分的文献，以提高本次Meta分析的可信度。2.1.4统计方法采用Stata12.0软件分析各因素与肝癌发病关系的OR值及95%Cl进行统计分析，异质性采用Q检验和I2统计量进行评估。在CochraneHandbookforSystematicReviewofInterventions的5.0以上版本中依照I2值将异质性分为4个程度[32]：0~40%，轻度异质性，40%~60%，中度异质性；50%~90%，较大异质性；75%~100%，很大异质性。HigginsJPT等2003年将异质性分为低、中、高3个程度，分别为25%、50%、75%表示[33]。若研究结果间存在异质性则采用随机效应模型，反之，采用固定效应模型。存在异质性的因素进行敏感性分析，并用固定效应模型与随机效应模型进行对比。此外，按照设计类型、样本量大小（病例数与对照数均大于200时为大样本）进行亚组分析，并采用Begg秩和相关法和Eegg回归法定量识别发表偏倚，Begg秩相关法中P>0.05且Egger直线回归法中P>0.05表示不存在明显的发表偏倚，否则存在发表偏倚。2.2结果2.2.1纳入文献筛选7 南华大学硕士学位论文遵循PRISMA声明，严格进行文献检索，采用NoteExpress文献管理软件合并检索结果，初步筛选出相关共15060篇（中文4501，英文10559）。根据研究主题，排除不符合本研究的文献14694篇，初步纳入366篇（中文80，英文286）。按纳入排除标准进行筛选，符合标准文献为72篇。文献筛选流程图与结果如图2.2。通过对数据库的检索得到的相应的文献数量检索（n=15060）剔除重复文献后得到的文献数量（n=12688）初筛初筛后得到的文献数量排除文献的数量（n=366）（n=12322）排除文献数量全文浏览后符合纳入标准（n=218）：的文献数量（n=148）纳入①研究文献的数量单位无法进行换算（45篇）进行定性合成的文献数②不符合纳入量（系统综述）（n=72）标准（173篇）综合进行定量合成的文献数量（Meta分析）（n=72）图2.2PRISMA声明文献筛选四阶段流程8 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析表2.1纳入文献的基本信息编号作者发表期刊研究地区研究设计病例/对照来源病例/对照（人）匹配因素1江飞2008[34]浙江预防医学玉环1:2配对居民/居民112/224①②2岑连乔2001[35]浙江预防医学慈溪1:1配对居民/居民415/415①②④⑤3蔡琳1997[36]中国公共卫生学报福建1:2配对医院/医院100/200①②③④⑤⑥4赵永飞2012[37]河南医学研究河南1:1配对医院/医院73/73①②④5黄唐嘉2012[38]海峡预防医学杂志福建--医院/医院406/430⑥6王旭善2009[39]现代预防医学赣榆病例对照居民/居民289/215②7王志瑾1996[40]中华流行病学杂志广东1:1.5配对医院/医院96/96①②⑦⑧⑩8王小丽2012[41]实用医学杂志广东1:1配对医院/居民251/251①⑤⑥9叶荣2009[42]广东药学院学报广东1:1配对医院/居民179/179①②④10陈思东1999[43]中国公共卫生学报广东1:1配对医院/居民103/103①②11黄天壬2000[44]广西医科大学学报扶绥1:1配对医院/居民350/350①②③⑧⑦⑩12李迥1996[45]中国公共卫生学报扶绥病例对照医院/居民100/100①②④⑨13纪龙2010[46]肿瘤预防与治疗广西病例对照医院/医院500/507①②④⑤14谭盛葵2008[47]华夏医学广西病例对照医院/医院500/500⑥15赵宁1994[48]中国慢性病预防与控制海门1:2配对医院/居民90/180①②④16宋邵芳2014[49]华南预防医学广州1:1配对医院/居民100/100①②④⑤17陈莎莎2013[50]贵阳医学院学报贵阳病例对照医院/居民120/199①②⑦⑧18谭家武2013[51]江苏医药贵州1:2配对医院/医院150/300①⑤⑨19孙文喜2000[52]实用肿瘤学杂志哈尔滨病例对照居民/居民306/627②⑤20唐建林2000[53]中国肿瘤海安1:1配对医院/居民108/108①②③④⑤21王建跃2004[54]中国公共卫生浙江1:1配对医院/居民65/65①②④9 南华大学硕士学位论文续表表2.1纳入文献的基本信息22方顺源2000[55]中国慢性病预防与控制杭州1:1配对医院/居民100/100①②④23刘英2014[56]中国煤炭工业医学杂志河北病例对照医院/医院1007/1007⑥24张继2009[57]现代预防医学开封1:1配对居民/居民149/149①②④25吴华斌2012[58]江苏预防医学大丰1:1配对医院/居民627/627①②26崔林2003[59]中国肿瘤姜堰1:1配对医院/居民87/87①②27韩洁2010[60]现代预防医学开封1:1配对医院/居民149/149①②28汤伯明2002[61]现代预防医学洛阳病例对照医院/居民50/73①②⑤29陈福敏2008[62]华西医学南充1:1配对医院/医院226/226①③④30徐厚栓1995[63]环境与健康杂志南四湖1:1配对医院/居民95/95①②31王芬芬2011[64]中国公共卫生青岛病例对照医院/医院194/210⑥32曾运红2000[65]广东医学院学报湛江1:1配对医院/医院120/120①②③④33刘红建2001[66]中国慢性病预防与控制泰兴1:1配对医院/居民400/400①②34邹长林2003[67]中华预防医学杂志温州1:1配比医院/医院180/180①②③④35赵福祥1993[68]新疆医学院学报新疆1:1配对医院/医院102/102①②⑦⑧⑩36孙政2012[69]中国公共卫生管理徐州1:1配对医院/居民669/669①②37姚菊峰2003[70]护理学杂志西安病例对照医院/居民86/158①②③38钟文洲2014[71]安徽医药海口病例对照医院/医院256/358①②39陈丹丹2013[72]郑州大学学报河南1:1配对医院/医院323/323⑥40梁恒秋2007[73]广西医科大学学报广西病例对照医院/医院200/200⑥41陈爱民2006[74]现代预防医学启东1:1配对医院/医院66/66①②⑥③⑧42陈建顺2000[75]海峡预防医学杂志长乐1:1配对居民/居民210/210①②43林少炜2011[76]中国全科医学福州1:1配对医院/居民388/388①⑥10 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析续表表2.1纳入文献的基本信息44孙丽红2010[77]中国卫生统计上海1:1配对医院/居民145/145②⑥⑦45JIAN-YING1998[78]ZHANGANDOTHERS河南病例对照医院/医院152/115①⑥46JianjunNiu2016[79]Medicine福建病例对照医院/居民103/108①②③47MANPINGWANG2012[80]AnnalsofEpidemiology香港病例对照医院/居民1116/12395①②④⑤48EsteveFernandez1999[81]AmJClinNutr意大利病例对照医院/医院428/7990①②⑦49RenatoTalamini2006[82]Int.J.Cancer:意大利病例对照医院/医院185/412①②⑦50MilenaKanazir2010[83]MKANAZIR塞尔维亚1:2配对医院/医院45/90①②④⑥⑦51LAVECCHIA1988[84]Int.J.Cancer意大利病例对照医院/医院151/1202无52C.Bosetti2011[85]AnnalsofOncology意大利病例对照医院/医院185/404①②⑦53HannahKuper2000[86]NutritionandCancer希腊病例对照医院/医院97/128①⑦54Shun-ZhangYu2002[87]Jpn.J.CancerRes中国1:1配对医院/医院248/248①②③④⑦⑨55K.C.Lam1982[88]CANCERRESEARCH香港1:2配对医院/医院107/214无56Petcharin1991[89]Int.J.Cancer:泰国1:1配对医院/居民73/73①②③⑦⑧⑨57Yi-ShinHuang2002[90]THEAMERICANJOURNAL台湾1:1配对医院/居民185/185①②⑤58王靖元2008[91]中华肿瘤防治杂志江苏1:1配对医院/居民215/215①②④⑦59MaurizioMontella2007[92]Int.J.Cancer意大利病例对照医院/医院185/412①②60C.Braga1997[93]EuropeanjroumalofCancer意大利病例对照医院/医院235/1031①④⑦⑨61UmbertoGelatti2005[94]JournalofHepatology意大利病例对照医院/医院250/500①②62ManalM2009[95]JournalofHepatology美国1:3匹配医院/医院347/1075①②③⑦⑨JournalofGastroenterology63ManojKumar2007[97]印度病例对照医院/医院213/254①②③⑦⑩andHepatology64AndreaBenedetti2009[98]CancerDetection加拿大病例对照医院/医院28/507①⑪⑫11 南华大学硕士学位论文续表表2.1纳入文献的基本信息65D.MaxwellPARKIN1991[99]Int.J.Cancer加拿大1:1匹配医院/医院103/103①⑪⑫66SunJunPyong1994[100]Jpn.J.CancerRes日本1:1匹配医院/医院249/249①⑪⑫67TatsuhikoSakamoto2006[101]Int.J.Cancer日本病例对照医院/医院209/275①②⑪⑫68TatsuyaTakeshita2000[102]CancerLetters日本病例对照医院/医院102/125①②③⑦⑪69Zhong-ZhengZhu2005[103]WorldJGastroenterol中国病例对照医院/医院507/541①②⑨⑪⑫70NaWang2008[104]Epidemiology中国1:1匹配居民/居民215/215①⑨⑫71王靖元2008[105]中国肿瘤江苏1:1匹配医院/居民215/215①②⑪⑫72穆丽娜2003[106]中华流行病学杂志泰兴病例对照医院/居民136/316①②③⑪注：①：年龄、性别；②：地区；③：民族；④：居住10年上；⑤：无无缘关系；⑥：同期非肝癌患者；⑦：文化程度；⑧：职业；⑨：无肿瘤家族史；⑩：消费水平；⑪：酒；⑫肝炎；12 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析2.2.2文献质量NOS量表评价（表2.2）通过NOS量表评价纳入文献质量，6分及以上的文献有71篇，其中剔除黄唐嘉[38]，文献资料缺少设计类型。详见表2。表2.2NOS量表文献质量评价作者研究人群选择组间可比性暴露因素测定合计得分江飞2008[34]3137岑连乔2001[35]3238蔡琳1997[36]3126赵永飞2012[37]3126黄唐嘉2012[38]2125王旭善2009[39]3137王志瑾1996[40]3126王小丽2012[41]3137叶荣2009[42]3137陈思东1999[43]2237黄天壬2000[44]3238李迥1996[45]3238纪龙2010[46]2237谭盛葵2008[47]3137赵宁1994[48]3137宋邵芳2014[49]3238陈莎莎2013[50]3227谭家武2013[51]3227孙文喜2000[52]2237唐建林2000[53]3137王建跃2004[54]3238方顺源2000[55]3238刘英2014[56]3126张继2009[57]3238吴华斌2012[58]3238崔林2003[59]2237韩洁2010[60]3227汤伯明2002[61]3137陈福敏2008[62]3238徐厚栓1995[63]3137王芬芬2011[64]2237曾运红2000[[65]222613 南华大学硕士学位论文续表表2.2NOS量表文献质量评价刘红建2001[66]3137邹长林2003[67]2226赵福祥1993[68]3126孙政2012[69]3227姚菊峰2003[70]2226钟文洲2014[71]2226陈丹丹2013[72]3227梁恒秋2007[73]2136陈爱民2006[74]3126陈建顺2000[75]3227林少炜2011[76]3227孙丽红2010[77]3227JIAN-YING1998[78]3227JianjunNiu2016[79]2237MANPINGWANG2012[80]3227EsteveFernandez1999[81]2226RenatoTalamini2006[82]3238MilenaKanazir2010[83]3238LAVECCHIA1988[84]3127C.Bosetti2011[85]3238HannahKuper2009[86]3238Shun-ZhangYu2002[87]3238K.C.Lam1982[88]2226Petcharin1991[89]2226Yi-ShinHuang2002[107]3227王靖元2008[91]3227MaurizioMontella2007[92]2226C.Braga1997[93]3227UmbertoGelatti2005[94]2237ManalM2009[95]2237ManojKumar2007[96]3227AndreaBenedetti2009[98]3238D.MaxwellPARKIN1991[99]2226SunJunPyong1994[100]2237TatsuhikoSakamoto2006[101]3126TatsuyaTakeshita2000[102]3227Zhong-ZhengZhu2005[103]323814 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析续表表2.2NOS量表文献质量评价NaWang2008[104]3227王靖元2008[105]3126穆丽娜2003[106]32382.2.3肝癌饮食因素的Meta分析（1）异质性检验结果干硬食品、禽蛋类、水果类、烟熏食品的异质性分析采用固定效应模型（P>0.05），其余研究均存在异质性，采用随机效应模型（P＜0.05）。结果见表2.3。表2.3异质性分析结果文献异质性检验合并OR值影响因素数据来源(表1-编号)模型篇数Q值I2(%)P值（OR值95%CI）＊葱蒜类51,20,31,44,5610.1460.60.038随机0.46(0.33-0.64)动物肉类115,11,20,28-31,44,50,54,5510.7362.70.030随机1.35(0.93-1.95)＊豆制品910,11,18,19,20,28,29,38,4431.8974.90.000随机0.64(0.45-0.92)＊干硬食品319,21,270.370.000.833固定2.72(1.90-3.91)＊高盐食品92,10,11,19,26,27,42,54,5726.8170.20.001随机1.68(1.13-2.51)油炸食品312,26,2725.3588.20.001随机1.71(0.72-4.04)＊霉变食品82,3,4,6,23,36,39,4310.7835.10.149固定1.83(1.57-2.14)＊禽蛋类52,11,20,37,490.720.000.868固定1.87(1.42-2.46)＊蔬菜类211,4,11,16,20,23,27-29,37,39,44,46,49-57290.593.10.000随机0.48(0.31-0.75)＊水果类121,2,23,28,29,37,42,44,46,49,50,538.2915.30.308固定0.54(0.42-0.70)酸醋食品319,29,3585.2597.70.000随机1.48(0.31-6.92)＊烟熏食品511,31,35,45,464.0325.60.258固定1.55(1.29-1.87)＊腌制食品161,2,4,7,16,23,26,29,34,37-41,42,45,54,5558.6572.70.000随机2.78(2.11-3.65)2,4,10,15,16,23,25,27,28,31,36,38-40,＊茶类21146.1788.40.000随机0.41(0.30-0.57)43,46,58,59,70-722,4,6-10,12-19,22-25,28-30,32,36,38-43,45,46,＊酒类45350.1287.40.000随机2.14(1.81-2.54)49,50,54,57,61-69＊肥肉类41,31,37,443.3923.70.269固定2.23(1.80-2.75)＊鱼类1311,20,21,30,31,37,44,47-51,6539.5169.50.000随机0.75(0.62-0.90)＊生鱼类87-10,13,14,40,6578.1091.10.000随机3.74(1.78-7.84)＊注：表示P＜0.05，均说明合并OR值及95%Cl有统计学意义。（2）敏感性分析采用随机效应模型与固定效应模型进行对比（表2.4），结果显示动物肉类、油炸食品、酸醋食品，3个因素的95%CI与原结果重叠度较15 南华大学硕士学位论文低，即敏感度较低，其余影响因素提示分析结果基本稳健可靠；采用逐一剔除法可知，本Meta分析的影响因素均较稳定。（3）亚组分析对存在异质性的影响因素按研究设计类型、样本量大小、对照组来源进行亚组分析，探讨异质性的来源，若分层后某研究因素的文献数≤1，则不纳入分析（表2.6、2.7、2.8）。表2.4随机效应模型和固定效应模型的计算结果比较影响因素ORs(95%CI)ORdl(95%CI)葱蒜类0.46（0.33-0.64）0.49（0.41-0.60）动物肉类1.35（0.93-1.95）1.31（1.07-1.60）豆制品0.64（0.45-0.92）0.68（0.58-0.79）高盐食品1.68（1.13-2.51）1.52（1.25-1.84）油炸食品1.71(0.72-4.04)1.40（1.11-1.78）鱼类0.75（0.62-0.90）0.87（0.80-0.95）酸醋食品1.48（0.31-6.92）1.04（0.84-1.30）蔬菜类0.48（0.31-0.75）0.54（0.48-0.60）腌制食品2.78（2.11-3.65）2.52（2.21-2.87）生鱼类3.74（1.78-7.84）3.46（2.80-4.27）茶类0.41（0.30-0.57）0.48（0.43-0.53）酒类2.32（1.90-2.85）1.65（1.56-1.74）注：ORs：随机效应模型；ORdl：固定效应模型。（4）发表偏倚分析采用Begg秩和相关法和Egger回归法定量识别发表偏倚（表2.5），霉变食品、酒类两类因素存在发表偏倚，其余因素不存在发表偏倚。表2.5发表偏倚检测Begg秩相关法Egger回归法影响因素z值P值t值P值葱蒜类-0.490.624-1.090.354豆制品0.001.000-0.470.650干硬食品-0.520.6020.320.802高盐饮食0.210.8530.900.398霉变食品1.980.0485.230.002禽蛋类1.360.1741.490.275蔬菜类-2.230.025-0.750.464水果类-1.100.273-3.200.757烟熏食品0.680.4971.310.31916 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析续表表2.5发表偏倚检测腌制食品0.250.8051.110.287茶类-1.170.240-1.460.163酒类1.010.3143.780.000鱼类0.890.337-1.870.090生鱼类0.740.4580.3500.741肥肉-0.560.5730.380.721表2.6按研究设计类型分层分析结果篇异质性检验结果效应估计值影响因素设计类型数QI2P值OR（95%CI）z值P值配对37.4873.30.0240.51(0.33-0.81)2.860.000葱蒜病例对照20.610.000.4350.38(0.26-0.57)4.730.000配对722.8173.60.0010.64(0.42~0.98)2.030.042豆制品病例对照22.7563.60.0970.66(0.26~1.71)0.850.396配对823.3070.00.0021.57(1.03~2.40)2.090.037高盐食品病例对照1------配对13251.5795.20.0000.41(0.20-0.87)2.340.019蔬菜类病例对照916.3557.20.0220.65(0.50-0.85)3.120.002配对1353.8275.80.0002.67(1.91-3.74)5.740.000腌制品病例对照317.9688.90.0005.14(1.88-14.03)3.190.001配对1355.1181.90.0000.35(0.25-0.49)6.080000茶类病例对照879.4392.40.0000.53(0.29-0.98)2.030.043配对27173.08850.0001.98(1.61-2.44)6.390.000酒类病例对照1878.8478.40.0002.53(1.95-3.28)6.980.001配对77.8811.20.3430.68(0.56-0.83)3.800.000鱼类病例对照614.6559.00.0230.73(0.59-0.90)2.990.003配对511.364.90.0231.77(1.11-2.80)2.420.016生鱼类病例对照32.2310.30.32812.54(8.60-18.30)13.120.000表2.7按样本量大小分层分析结果影响篇异质性检验结果效应估计值样本量因素数QI2P值OR（95%CI）z值P值大33.0434.20.2190.57(0.42-0.78)3.480.000豆制品小623.1378.40.0000.81(0.66-0.99)2.030.008大513.269.70.0101.60(0.99-2.58)1.920.055高盐食品小413.3177.50.0041.80(0.77-4.24)1.350.17717 南华大学硕士学位论文续表表2.7按样本量大小分层分析结果大5179.297.80.0000.35(0.09-1.30)1.560.074蔬菜类小1675.5280.00.0000.56(0.40-0.77)3.470.001大954.2981.60.0002.75(1.93-3.91)5.620.000腌制食品小76.590.000.5812.65(2.13-3.30)8.790.000大1137.9378.90.0000.44(0.32-0.59)5.420.000茶类小10108.192.60.0000.40(0.21-0.76)2.800.005大24268.191.40.0002.22(1.68-2.94)6.480.000酒类小21120.882.60.0001.90(1.45-2.49)5.600.000大42.2310.30.32812.87(8.44-19.03)12.240.000生鱼类小411.0472.80.0111.63(1.85-3.14)1.470.014注：病例数与对照数均大于200时为大样本表2.8按对照组来源分层分析结果对照异质性检验结果效应估计值影响因素篇数来源QI2P值OR（95%CI）z值P值医院11232.2295.70.0000.49(0.25-0.95)2.110.035蔬菜类居民1058.4484.60.0000.20(0.16-0.26)2.660.008医院1147.5376.90.0003.02(2.11-4.32)6.050.000腌制食品居民52.200.000.8521.88(1.47-2.41)5.010.000医院727.9178.50.0000.51(0.34-0.77)3.250.001茶类居民14114.691.30.0000.36(0.23-0.57)4.360.000医院25171.4486.00.0002.17(1.68-2.80)5.890.000酒类居民20168.888.00.0002.12(1.67-2.70)6.310.0002.3.讨论本Meta分析显示：水果类、禽蛋类、肥肉类、干硬食品、霉变食品、烟熏食品的研究同质性较好，采用固定效应模型，其他影响因素的研究存在不同程度的异质性。通过敏感性及亚组分析，酒类研究因素的异质性暂且未知，且Egger回归法显示存在发表偏倚。其他影响因素的异质性均得到可能性的解释：葱蒜类、鱼类、豆制品、蔬菜类、生鱼类研究设计类型的不同分组，结果显示可能是异质性的来源（表2.6）；豆制品、生鱼类、腌制食品按样本量大小进行分组，结果显示样本量大小可能是异质性的来源（表2.7）；腌制食品中对照的来源分组后，结果显示对照组人群的来源不同可能是异质性的来源（表2.8）。结果显示：葱蒜类、豆制品、蔬菜类、水果类、茶类、鱼类合并的OR值及95%Cl均小于1(P<0.05)，18 第2章饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析与肝癌存在负关联关系，可能降低肝癌的发生风险，上述影响因素的防癌作用可能由于含有丰富的抗氧化性物质（维生素类）、膳食纤维和植物化学物，这些抗氧化营养素和植物化学物质可以通过多种机制降低癌症的风险性[108]。腌制食品、烟熏食品、高盐饮食、干硬食品、禽蛋类、霉变食品、酒类、肥肉、生鱼类合并的OR值及95%Cl均大于1(P<0.05)，与肝癌存在正关联关系，可能增加肝癌的发生风险，其原因可能是腌制食品含有大量亚硝酸盐而且维生素含量极低，烟熏食品中多环芳烃类物质含量较高，重盐饮食可促进亚硝酰胺的吸收，而亚硝酸盐和多环芳烃类物质是强致癌物；鸡蛋含有较高的胆固醇，较高胆固醇摄入能明显增加第二胆酸类物质的形成[109,110]，如结肠癌和肺癌。此外，鸡蛋的烹饪方法（煮或油炸）对癌症的风险具有影响，鸡蛋摄入量与膀胱癌的Meta分析表明[111]：煎炸鸡蛋最高摄入量与低摄入量比较，其风险显著性的增加2倍(RR=2.04,95%CI:1.41-2.95)，而煮鸡蛋与膀胱癌之间没有统计学意义，而本研究所纳入文献没有提供烹饪方法，无法进一步亚组分析。酸醋食品、动物肉类、油炸食品合并OR值无统计学意义，其对人群的危险性尚不能确定。其原因可能有以下两点：相关研究过少或者力度不够，由于样本量的限制而难以达到统计学显著水平（如油炸食品和酸醋食品相关研究文献在5篇以下）；各个研究地点的经济水平不同，膳食结构和饮食习惯差异较大，导致这些因素研究结果无统计学意义，这些因素与肝癌的关系仍需进一步研究。本次Meta分析纳入72篇文献，纳入研究质量总体上较好，53篇病例对照研究为高质量文献，18篇文献质量一般，王志瑾[36]研究的对照组与病例组进行1:1.5匹配时，对照组人数少于病例组，其中黄唐嘉[38]研究资料设计类型不详细，通过NOS质量综合评价为5分，为剔除低质量文献。肝癌病例组累计病例15873例，对照组为40115例，增大样本量，方法学存在一定的科学性，结果可信度相应增加。但也存在一定的研究缺陷：①分层后纳入文献较少，导致结果偏向性；②肝癌的诊断标准不一致，且没有病情级别处理，建议采用国家对肝癌的诊断标准进行诊断。③采用自行设计的调查问卷，可能未校正信度和效度，调查问卷质量可能不太高，建议制定统一的肝癌影响因素的量表；④缺失人群影响因素的亚组分析，如年龄、性别、遗传等，这些因素可能与肝癌的发生存在关联，由于纳入文献较少，并且不是所有纳入文献都详细报告这些因素；⑤纳入文献均没有报道盲法、应答率，可能导致结果的偏倚；⑥所有文献资料没按照《食品生产许可分类目录》19 南华大学硕士学位论文进行分类，以至于本研究的分类方法按照文献资料进行分类。因此，建议以后的流行病学研究应严格按照病例-对照的基本原则设计合理的实施方案，遵循方法学的要求，严格控制各类偏倚发生，并且扩大样本量；食物分类方法严格按照《食品生产许可证目录》进行分类，以便形成规范化。同时，应开展更全面的队列研究，全面评估饮食因素与肝癌的关联分析。20 第3章维生素摄入与肝癌发病关系的meta分析第3章维生素摄入与肝癌发病风险的Meta分析《2012年全球癌症统计》资料显示[1]：全世界约有78.2万肝癌新发病例，74.5万死亡病例，且已成为全球恶性肿瘤第3位的死因[1]，其中，中国肝癌的新发病例及死亡病例数均约占50%。研究显示[4]：预计2015年中国肝癌新发病率占所有恶性肿瘤10.39%，死亡率为20.4/10万，占所有恶性肿瘤死亡的15.0%。肝癌的一级预防至关重要，许多研究表明，肝癌与遗传因素、环境因素有关[112]，环境因素包括吸烟，饮酒以及水果，蔬菜和维生素摄入。而饮食因素在肝癌的病因学中发挥重要的作用。一些流行病学研究表明，食用蔬菜和水果可预防肝癌[83,113]。在水果和蔬菜中含有许多维生素类物质，包括维生素A，维生素C，维生素E和叶酸，维生素类物质作为抗氧化剂，可以保护细胞和DNA免受自由基的损伤[114]，防止肿瘤的发生。流行病学研究评估维生素摄入和肝癌发病风险存在关联[115]。然而，存在不一致及矛盾结果。因此，我们结合相关文献进行Meta分析，以评估维生素摄入与肝癌相关性的关系。3.1资料与方法3.1.1资料来源及检索方法全面检索：Embase、Sciencedirect、知网﹑CochraneLibrary、维普、Medline、中国生物医学文献数据库、万方等数据库,并辅以文献追溯、手工检索，搜索会议专题论文、未发表的学位论文、相关机构的报告等“灰色文献”。语言限定为中文和英文。系统检索1961年1月~2016年12月有关维生素摄入量与肝癌的相关研究文献。检索策略：以中文“原发性肝癌、肝癌、肝细胞癌、肝肿瘤、饮食、维生素（A、C、D、E）、危险因素、视黄醇、病例对照、叶酸、影响因素”为主题词进行检索，英文“Primarycarcinomaoftheliver、livercancer、Liverneoplasm、hepatocellularcarcinoma、riskfactors、casecontrol、influencefactor、diet、dietary、food、vitamin(A,C,D,E,)、Retinol、Folicacid”为主题词进行检索。中文数据库以中国知网检索策略为例（如框3.1）。21 南华大学硕士学位论文#1原发性肝癌#2肝癌#3肝肿瘤#4肝细胞癌#5#1OR#2OR#3OR#4#6、危险因素#7病例对照#8影响因素#9饮食#10食物#11维生素（A,C,D,E）#12叶酸#13视黄醇#14#6OR#7OR#8O#9OR#10OR#11OR#12#13#15#5AND#14框3-1中国知网检索策略3.1.2文献纳入和排除标准纳入标准[7]：①选择国内外公开发表的有关维生素与肝癌相关性文献资料；②资料类型为队列研究或病例-对照研究；③肝癌患者有明确的病理及手术诊断；④文献资料提供OR值或RR值及95%Cl或者可以推算出OR或RR值及95%Cl。排除标准：①质量差，存在设计缺陷、信息、数据缺失的论文；②综述性文献3.1.3资料提取和质量评价由两名研究者独立按照纳入和排除标准进行查阅及筛选文献资料，并按评价方法进行文献质量评价，如双方有分歧经过讨论不能解决，并与课题组其他人员共同协商探讨。文献的质量评价应用纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-OttawaQualityScale,NOS）进行评价（表格见附录）。评价者按照量表评分点进行综合评价[116]，通过质量评价排除小于6分的文献，以提高本次Meta分析的可信度。3.1.4统计分析方法采用Revman5.0软件统计分析维生素摄入与肝癌相关性的RR、OR值及95%Cl，22 第3章维生素摄入与肝癌发病关系的meta分析异质性采用Q检验和I2统计量进行评估，异质性小则采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型。此外，按照研究类型、维生素种类及维生素溶解性进行亚组分析探讨异质性的来源。采用Stata12.0统计软件计算Begg秩和相关和Eegg回归定量识别发表偏倚，Begg秩相关法中P>0.05且Egger直线回归法中P>0.05表示不存在明显的发表偏倚，否则存在发表偏倚，采用漏斗图定性识别发表偏倚。3.2结果3.2.1纳入文献筛选遵循PRISMA声明，严格进行文献检索，采用NoteExpress文献管理软件合并检索结果，初步筛选出相关共1532篇（中文46，英文1486）。根据研究内容，排除1518篇文献，初步符合本研究主题文献为15篇（中文2，英文13）。按纳入排除标准进行筛选，最终纳入9篇文献（表3.1）。文献筛选流程图与结果如图3.1。3.2.2文献质量NOS量表评价通过NOS量表评价纳入文献质量，6分及以上的文献有9篇，详见表3.2。23 南华大学硕士学位论文通过数据库的检索得到相应的文献数量检索(n=1532)剔除重复文献后得到的文献数量（n=1487）筛初初筛后得到的文献数量排除文献的数量（n=15）（n=1473）排除文献数量全文浏览后符合纳入标准（n=6）：的文献数量（n=15）纳入①研究文献的数量单位无法进行换算（n=2）进行定性合成的文献数量②不符合纳入标（系统综述）（n=9）准（n=4）综合进行定量合成的文献数量（Meta分析）（n=9）图3.1.PRISMA声明文献筛选四阶段流程24 第3章维生素摄入与肝癌发病关系的meta分析表3.1纳入文献基本信息作者地区研究类型研究时间参与人数病例数年龄调查方式调整因素NKurahashi2009[117]日本队列研究1993-2005199910140-69FFQ①②③④⑦⑧⑨1997-2000WeiZhang2012[118]中国队列研究1325726750-70FFQ①②⑧⑨⑩2002-2006GYLai2014[119]美国病例对照随访16年2910520850-69FFQ①②④⑤⑨张薇2015[120]上海队里研究2002-2006136442355--FFQ无周瑞芬2016[121]中山病例对照2013-201582241118-80FFQ①②③④⑤⑥⑩JerryPolesel2007[122]意大利病例对照1999-200259718540-82FFQ①④⑧⑩Qiu-YeLan2016[123]广州病例对照2013-2016128864454FFQ①②③④⑤⑥HiroyasuIso2007[124]日本队列研究1995-20034452444240-70FFQ①⑦TalitaDuarte-Salles2014[125]欧洲队列研究1995-200647720619135-64FFQ①②③④⑥⑨注：①：年龄、性别；②：BMI；③：吸烟；④：饮酒；⑤：收入水平；⑥：身体活动；⑦：地区；⑧：HCV；⑨：糖尿病；⑩：教育水平；25 南华大学硕士学位论文表3.2NOS量表文献质量评价作者研究人群选择组间可比性暴露因素测定合计得分NKurahashi2009[117]3238WeiZhang2012[118]3238GYLai2014[119]3227张薇2015[120]3126周瑞芬2016[121]3238JerryPolesel2007[122]3238Qiu-YeLan2016[123]3227HiroyasuIso2007[124]3237TalitaDuarte-Salles2014[125]32383.2.3维生素摄入量与肝癌的Meta分析3.2.3.1纳入文献共9篇，结果显示：χ2=53.70，P=0.0001，I2=81%，表明存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计（图3.2）。合并值及(95%Cl):0.80,0.64~0.98，P＜0.05，差别具有统计学意义。图3.2维生素摄入与肝癌发病风险的相关性森林图3.2.3.2亚组分析按研究类型、维生素种类及维生素溶解性进行亚组分析，探讨异质性的来源，若分层后某研究因素的文献数≤1，则不纳入分析（表3.3）。按研究类型分组，队列研究结果显示：0.85,95%Cl:0.75-0.96，呈负相关性，异质性结果为χ2=11.4,P=0.04,I2=56.0%；病例对照结果显示：0.60,95%Cl:0.37-0.98，呈负相关性，异质性结果为χ2=17.2,P=0.006,I2=83.0%，研究类型的26 第3章维生素摄入与肝癌发病关系的meta分析不同可能是异质性的来源。按照维生素种类分析，结果显示异质性明显降低，维生素种类的差异可能是异质性的来源；按照维生素溶解性分组，脂溶性维生素结果显示：χ2=0.35，P=0.84，I2=0%，水溶性维生素分组结果显示：χ2=5.49，P=0.02，I2=820%，其结果显示，维生素的溶解性的差异可能是异质性的来源之一（表3.3）。表3.3维生素摄入亚组分析结果异质性分析组别篇数RR（95%Cl）P值X2I2(%)P设计类型队列研究50.85(0.75-0.96)0.03011.456.00.040病例对照40.60(0.37-0.98)0.02017.283.00.000维生素类型维生素A50.89(0.55-1.44)0.14341.4388.00.001维生素C40.99(0.83-1.19)0.8906.0918.00.300维生素D20.84(0.49-1.43)0.0672.7864.00.520维生素E50.77(0.62-0.94)0.0218.0626.00.230叶酸30.69(0.54-0.89)0.062.940.000.401维生素的溶解性脂溶性维生素50.79（0.66-0.94）0.0090.000.000.84水溶性维生素40.84（0.59-1.19）0.325.4982.00.023.2.3.3发表偏倚采用Egger线性回归法来检测，得t值为-1.88（P﹥0.05）；Begg秩相关检验来检测，得Z值为0.23（P﹥0.05）；漏斗图显示基本对称（图3.3）。定量和定性检测显示：无明显发表偏倚。27 南华大学硕士学位论文Begg'sfunnelplotwithpseudo95%confidencelimits.50-.5log[RR]-1-1.50.2.4.6s.e.of:log[RR]图3.3维生素摄入与肝癌发病风险的漏斗图3.3讨论维生素是最常见的抗氧化剂之一，它可以发挥预防癌症的作用[124]，通常认为维生素可以保护细胞免受氧化性DNA损伤以及抗炎作用，从而阻断致癌作用[126,127]。本Meta定量评估维生素摄入与肝癌的相关性，全面搜索维生素与肝癌的文献资料，进行综合定量的质量评价。共纳入9篇文献资料（5篇队列研究和4篇病例对照研究）。其结果显示：总维生素的摄入与肝癌发病风险可能呈现负相关，较高维生素摄入量可能降低肝癌的发病风险（RR=0.76,95%Cl:0.61-0.95）。Munafo和Flint报道了Meta分析中常见的研究间异质性[128]，探索研究间异质性的潜在来源是Meta分析的一个重要组成部分。发现本Meta分析的合并结果中存在高度的异质性（I2=76.0％,P=0.0001）。这可能源于研究设计类型，维生素种类。因此，通过研究设计类型（队列或病例-对照研究）和维生素种类级维生素的溶解性进行亚组分析，以探究异质性的来源。队列研究类型降低为中度异质性，研究类型的不同可能是异质性的来源；按照维生素种类分析，维生素E类（I2=26%）、叶酸类（I2=0.00%）异质性明显降低，结果显示维生素种类的差异可能是异质性的来源，按照维生素的溶解性分析，脂溶性维生素组别的异质性明显降低（I2=0.00%），其异质性可能来源于维生素的溶解性。本Meta分析存在一定的局限性。首先，本研究为观察性研究的Meta分析容易受到原始研究中固有潜在偏倚的影响，特别是对于病例对照研究，由于回忆或28 第3章维生素摄入与肝癌发病关系的meta分析选择偏倚，如富含维生素C的食物（水果或蔬菜）有益于及预防癌症，此情况下，肝癌患者可能会低估这些食物的摄入量，从而病例-对照研究可能高估预期的关联，以后需要更多的队列研究设计资料，提高可信度。第二，病例对照研究中难以确定暴露与结局之间的时间序列，也就是说患者在确诊之后可能改变饮食习惯及方式；第三，测量误差是膳食摄入量的评估中重要的一部分，这可能导致高估摄入范围或低估饮食摄入量与癌症风险关系，其影响关联大小[129,130]。第三，本Meta分析中使用“最高与最低维生素摄入量”，但一些纳入文献使用四分位数和一些使用五分位数来分割维生素摄入量，考虑到不同的分割可能是异质性的来源，但由于纳入文献所限，未进行进一步的亚组分析。但Egger线性回归法和Begg秩相关法定量检测P﹥0.05，未存在发表偏倚，表明此结果稳定。29 第四章结论第4章结论（1）葱蒜类、豆制品、蔬菜类、水果类、茶类、鱼类可能为肝癌饮食的保护因素；干硬食品、高盐饮食、禽蛋类、霉变食品、烟熏食品、腌制食品、酒类、肥肉类、生鱼类为肝癌饮食的危险因素；动物肉类、油炸食品、酸醋食品与肝癌的关联尚不能确定。（2）维生素（A,C,D,E,叶酸）摄入可能降低肝癌的发病风险，特别是维生素E、叶酸降低肝癌的发病风险可能更加显著，摄入维生素可能是肝癌的保护因素。30 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参考文献[130]WillettWC,SampsonL,StampferMJ,etal.Reproducibilityandvalidityofasemiquantitativefoodfrequencyquestionnaire[J].AmJEpidemiol,1985,122(01):51-65.41 南华大学硕士学位论文综述血清微量元素水平与肝癌相关性的Meta分析摘要目的采用Meta分析法探讨肝癌患者血清微量元素水平。方法系统检索建库以来2016年6月前有关肝癌与血清微量元素水平的文献资料，采用RevMan5.2统计软件进行分析，Q检验和I2检验验证异质性大小，采用敏感性分析和亚组分析探讨异质性的来源，采用漏斗图法识别发表偏倚。结果共纳入文献14篇，肝癌组636例，对照组851例，血清铜、锌、铁水平合并标准化均数差和95%可信区间分别为(1.65,1.28~2.03)、(-1.52,-2.14~-0.91)、(-1.21,-1.79~-0.63)，差异有统计学意义(Z分别为8.69、4.85、2.70，P＜0.001)，Mn、Mg水平在两组间无统计学意义（P＞0.05）。结论肝癌患者存在微量元素异常，血清Cu升高，血清Zn、Fe降低，Mn、Mg表现为不平衡状态，说明肝癌与微量元素水平有关，有必要开展更广泛和深入的微量元素研究。关键词：肝癌；微量元素；Meta分析Thecorrelationbetweentraceelementlevelsandlivercancer:aMeta-analysisAbstract:ObjectiveToestimatetheassociationbetweentraceelementlevelsandlivercancerbyusingmeta-analysis.MethodsSearchingandcollectingChineseandEnglishliteraturesforarticlesontraceelementlevelsoflivercancerincludingCNKI,WanfangdatabaseandWeipudatabase,Medline,Database,Embase,CochraneLibraryDatabaseandScienceDirectDatabasefromtheinceptionto/throughJune2016.StatisticalanalysiswasconductedusingRevMan5.2.Cochrane’sQtestandI2statisticwereusedtoexploretheheterogeneityacrossstudieswhilesubgroupanalysisandsensitivityanalysisforthesourcesof42 综述heterogeneity．Thepossibilityofpublicationbiaswasassessedbyfunnelplot.ResultsWeidentified14eligiblestudieswhichinvolved636casesoflivercancerand851casesincontrolgroup.Thecombinedstandardizationmeandifference(SMD)and95%confidenceintervals(95%CI)ofCu、Zn、Febetweentwogroupswere(1.65,1.28~2.03)、(-1.52,-2.14~-0.91)、(-1.21,-1.79~-0.63)respectively，andthedifferencewasstatisticallysignificant(Z=8.69、4.85、2.70，P＜0.001).ConclusionOurfindingsuggeststhattherewasabnormalityintraceelementsofpatientswithhepatocellularcarcinoma:comparingtothecontrolgroup,theconcentrationofserumCuinlivercancercaseswasincreased,theconcentrationofserumZnandFeweredecreased,whiletheconcentrationofserumMnandMgwereunbalanced,indicatingthattheconcentrationoftraceelementswererelatedtotheriskoflivercancer.Thus,itisnecessarytocarryoutmoreextensiveandin-depthstudiesoftraceelements.Keywords:Livercancer;Traceelement;Meta-analysis《2012年全球癌症统计》资料显示：全世界约有78.2万肝癌新发病例，74.5万死亡病例，且已成为全球恶性肿瘤第3位的死因[1]，其中，中国肝癌的新发病例及死亡病例数均约占50%。2015年中国癌症登记中心数据报告显示：预计肝癌发病率占所有恶性肿瘤13.84%，死亡率为20.4/10万，占所有恶性肿瘤死亡的19.6%[2]。近年来研究证实[3-4]，微量元素的贮积在恶性肿瘤的发生发展中起到非常重要的作用。但一些临床研究发现，血清微量元素与肿瘤之间成负相关[5]，与健康对照组相比，肿瘤患者血清微量元素含量较低，血清微量元素可能具有抗肿瘤作用；而某些研究表明，血清微量元素水平与肿瘤之间不相关[6-7]。因而血清微量元素在肝癌的病因学及其病程进展仍存在争议[8-9]。同时，肝患者体内微量元素代谢是否异常，从而影响患者的治疗、预后，也亟待深入研究。本文通过查询国内外相关文献资料，采用Meta分析法探求血清微量元素水平与肝癌关系，可为进一步探讨血清微量元素在肝癌发生中的作用机理、病因研究提供一个较为可靠的理论依据。43 南华大学硕士学位论文1资料与方法1.1资料来源及检索方法检索数据为Embase、Sciencedirect、Medline、万方、中国知网﹑维普、中国生物医学文献数据库等数据库。语言限定为中文和英文。系统检索2016年6月前有关肝癌与血清微量元素的相关研究文献。检索策略：以中文“原发性肝癌、肝癌、微量元素、铜、锌、铁、锰、镁”为检索词，英文“Primarycarcinomaoftheliver、hepaticcarcinoma、Livercancer、Traceelement、Copper、Zinc、Mn、Fe、Mg”为检索词。1.2纳入/排除标准纳入标准[10]：①选择国内外公开发表的有关血清微量元素水平与肝癌的文献；②纳入文献有肝癌患者和正常人血清微量元素的检测；③多次发表的文献选择最新发表论文；④血清微量元素的检测结果均用均数±标准差表示，单位统一用μmol/l。排除标准：①不符合纳入标准中所列要求；②测定细胞内或其他组织的微量元素研究；③质量差，存在设计缺陷、信息、数据缺失的论文；④系统综述性、非病例对照研究文献；⑤重复报道的研究论文则排除质量较差和数据不完整的研究论文。1.3资料提取和质量评价由两名研究者独立按照纳入和排除标准进行查阅及筛选文献资料，并按评价方法进行文献质量评价，如存在分歧讨论不能解决，与第三研究者共同商讨。纳入文献资料提取包括作者、发表时间、发表杂志、研究地区、设计类型、病例-对照例数、血清微量元素种类、检测方法基本信息。根据研究设计类型选择质量评价量表，采用纽卡斯尔-渥太华量表(TheNewcastle-OttawaScale，NOS)评价，评价者按照量表评分点进行综合评价（8项条目9个给分点），总分大于6分的资料为高质量文献[11]。通过质量评价提高本Meta分析的可行度。1.4统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2进行异质性检验，异质性采用Q检验和I2统计量进行评估，异质性小采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型，对异质性大的研究进行敏感性分析。此外，按照血样采集、微量元素的检测方法进行亚组分析，并采用漏斗图观察是否存在发表偏倚。44 综述2结果2.1纳入文献筛选采用NoteExpress文献管理软件合并检索结果，遵循PRISMA声明，严格要求进行文献检索，初步筛选出相关文献共2632篇，（中文1896，英文736）。剔除重复文献后得到的文献数量为2304篇，根据研究主题，排除不符合研究的文献2271篇，初步纳入33篇（中文26，英文7）。按纳入排除标准进行筛选，最终纳入献共17篇（图2）。通过对数据库的检索得到的相应的文献数量检索（n=2632）剔除重复文献后得到的文献数量（n=2304）初筛初筛后得到的文献数量排除文献的数（n=33）量排除文献数量全文浏览后符合纳入标（n=16）：准的文献数量（n=17）纳入①研究文献的数量单位无法进行换算（9篇）进行定性合成的文献数②不符合纳入量（系统综述）（n=17）标准（6篇）综合进行定量合成的文献数量（Meta分析）（n=17）图2PRISMA声明文献筛选四阶段流程45 南华大学硕士学位论文表1纳入文献基本信息表作者文献来源研究地区病例组对照组微量元素血样采集检测方法赵玉萍2015[12]临床肝胆病杂志唐山12550Cu、Zn、Fe、Mg空腹静脉血①佟英2009[13]中国临床实用医学沈阳21120Cu、Zn、Fe、Mg空腹肘部静脉血①龚群1999[14]西南国防医药成都2636Cu、Zn、Mn空腹静脉血①于瑞珍2004[15]现代检验医学杂志山东3856Cu、Zn、Fe、Mn空腹静脉血①袁荣鑫1997[16]微量元素与健康研究常熟2820Cu、Zn、Fe空腹静脉血①李玲2006[17]实用癌症杂志临沂3820Cu、Zn、Fe、Mn空腹静脉血①刘春平2000[18]微量元素与健康研究南汇6279Cu、Zn空腹静脉血①党俊1997[19]河南医药信息郑州51105Cu、Zn空腹静脉血①王俊雅1994[20]广东微量元素科学顺德3317Cu、Zn、Fe、Mn空腹静脉血②朱海燕2006[21]中国厂矿医学吉林8960Cu、Zn空腹静脉血③毕亮2012[22]临床研究德阳3260Cu、Zn、Fe、Mg空腹肘部静脉血①刘维强1998[23]微量元素与健康研究兰州2868Cu、Zn空腹肘部静脉血①黄纳新1997[24]广东医学院学报广东2630Cu、Zn空腹肘部静脉血①易斌2002[25]湖南医科大学学报长沙3140Cu、Zn空腹静脉血④孟祥军1997[26]综合临床医学上海1517Cu、Zn空腹肘部静脉血①46 综述续表表1纳入文献基本信息表沈国钓1988[27]江苏医药南京2630Cu、Zn空腹肘部静脉血①熊建光2012[28]现代预防医学咸宁31200Cu、Zn、Fe、Mg采集指尖血①注：①：代表原子吸收光谱法（AAS）；②：代表高频等离子体发射光谱法；③：比色法；④：全自动生化分析仪47 南华大学硕士学位论文2.2文献质量NOS量表评价（表2）通过纽卡斯尔-渥太华量表评价纳入文献质量，大于6分的文献有14篇，为高质量文献，其中剔除佟英[13]、袁荣鑫[16]、孟祥军[26]文献。袁荣鑫[16]、孟祥军[26]缺少对病例确诊的证据，佟英[13]文献在描述Mg含量时单位与正常含量及其他文献相差1000倍。详见表2。表2纳入文献质量评分结果文献研究人群选择组间可比性暴露因素的测量合计得分赵玉萍2015[12]3137佟英2009[13]3104龚群1999[14]3137于瑞珍2004[15]3137袁荣鑫1997[16]0134李玲2006[17]3137刘春平2000[18]4239党俊1997[19]3238王俊雅1994[20]3238朱海燕2006[21]2136毕亮2012[22]2136刘维强1998[23]2136黄纳新1997[24]2136易斌2002[25]4239孟祥军1997[26]0134沈国钓1988[27]2136熊建光2012[28]31372.3肝癌与5种微量元素的Meta分析2.3.1同质性检验及不同血清微量元素Meta分析结果针对血清铜含量，纳入文献共有14篇，分析结果显示：χ2=110.86，P＜0.01，48 综述表明存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计（图2）。合并标准化均数差及(95%Cl):1.65,1.28~2.03,P＜0.01，差别具有统计学意义，说明原发性肝癌患者血清中铜含量较正常组高，可认为肝癌组的血清铜与正常的对照组存在差异。图2肝癌与血清Cu水平相关性的森林图针对血清锌含量，纳入文献共有14篇，分析结果显示：χ2=289.99，P＜0.01，存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计（图3）。合并标准化均数差及(95%Cl):-1.52,-2.14~-0.91,P＜0.01，差别有统计学意义，说明原发性肝癌患者血清中锌含量较正常组低，可认为肝癌组的血清锌与正常的对照组存在差别。图3肝癌与血清Zn水平相关性的森林图针对血清铁含量，纳入文献共有6篇，异质性检验结果：χ2=28.40，P＜0.01，存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计（图4）。合并标准化均数差及(95%Cl):-1.21,-1.79~-0.63,P<0.05，差别有统计学意义，说明原发性肝癌患者血清中铁含量较正常组高，可认为肝癌组的血清铁与正常的对照组存在差别。49 南华大学硕士学位论文图4肝癌与血清Fe水平相关性的森林图针对血清锰含量，纳入文献共有5篇，异质性检验结果：χ2=131.45，P＜0.01，存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计，合并标准化均数差及(95%Cl):-0.12,-1.53~1.28,P=0.83，差别没有统计学意义.针对血清镁含量，纳入文献共有3篇，异质性检验结果：χ2=169.67，P＜0.01，存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计，合并标准化均数差及(95%Cl):-52,-2.85~1.81,P=0.66，差别没有统计学意义2.3.2敏感性分析：敏感性分析：采用逐一剔除法验证是否由某单一文献对本研究异质性的影响，对余下的文献重新进行异质性分析，均显示I2＞75%，异质性显著性改变。因此下一步对不同的血样采集、检测方法进行亚组分析，探索异质性的来源。2.3.3亚组分析：按照血样采集进行分层分组，结果见表3，血铜、血铁在排除空腹肘部静脉采血进行检测，异质性有所下降，血锌研究组异质性仍然明显，说明空腹肘部静脉采血可能是影响异质性的原因之一，本研究的异质性来源可能是血样采集。按照微量元素的检测方法分组，剔除文献王俊雅[17]、朱海燕[18]、易斌[22]，结果见表4，分析结果显示：异质性没改变，仍属于高度异质性，其异质性的来源不是由检测方法造成的。说明存在其他影响异质性的原因，比如样本量的大小、肝癌的类型、药物使用情况、病程、疾病所处阶段等，但由于纳入文献资料没有提及，因此没有列出分析。50 综述表3按血样采集进行分层分析异质性检验效应估计值组别血样采集篇数QI2POR(95%Cl)ZP空腹静脉采血949.5784<0.0011.48(1.10,1.86)7.58<0.001血铜空腹肘部静脉433.5291<0.0011.79(0.87,2.71)3.83<0.001采血空腹静脉采血9225.3196<0.001-1.52(-2.34,-0.70)3.640.0001血锌空腹肘部静脉474.2496<0.001-1.69(-3.11,-0.27)2.330.02采血空腹静脉采血47.45600.06-1.45(-1.85,-1.05)7.06<0.001血铁空腹肘部静脉1-----------采血表4按微量元素检测方法进行分层分析异质性检验效应估计值组别检测方法篇数QI2POR(95%Cl)ZP血铜AAS1293.7488<0.0011.63(1.25,2.02)8.30<0.001血锌AAS12135.4892<0.001-1.52(-1.98,-1.05)6.37<0.001血铁AAS427.8689<0.001-1.28(-1.99-0.58)3.560.00042.3.4发表偏倚根据肝癌组与对照组血清微量元素的Meta分析绘制漏斗图（图5,6,7），血清铜、锌、铁漏斗图基本对称，不存在发表偏倚.SE(SMD)SE(SMD)000.10.10.20.20.30.30.40.4SMD0.5SMD-20-10010200.5-20-1001020图5血清Cu的漏斗图图7血清Fe的漏斗图51 综述SE(SMD)00.10.20.30.4SMD0.5-20-1001020图6血清Zn的漏斗图3讨论全球微量元素水平缺乏严重，发展中国家血清微量元素含量缺乏更为常见。研究显示：微量元素的缺乏与恶性肿瘤有密切的关联，如肝癌、前列腺癌症、肺癌等[29-31]，而血清微量元素水平是衡量营养状况和敏感性的指标。本研究证实了微量元素铜、锌、铁水平与肝癌具有相关性，血清铜、锌、铁水平合并标准化均数差和95%可信区间分别为(1.65,1.28~2.03)、(-1.52,-2.14~-0.91)、(-1.21,-1.79~-0.63)，差别有统计学意义，Mg和Mn的水平与健康对照组比较差别无统计学意义，综合研究表明：①肝癌患者血清Cu水平高于正常组，血清Zn、Fe水平低于正常组。其原因有可能是由于肝癌发生前血清中Zn、Cu、Fe含量就不同于正常人群，因而更易感或者是由于肝癌发生、发展过程中的血清中Cu、Zn、Fe的消耗异于正常人群。但研究表明，在一定的情况下铜的转运蛋白载体低分化性增加[32-33]，也可能是肝癌血清铜增加的原因。另外，肝癌患者的病情与血清铜有关，病情越严重血清铜水平相应增高，可将血清铜水平作为肝癌患者的预后指标[34]；肝癌患者机体处于缺锌状态时，可能使机体抗氧化功能和细胞修复机制受损，与锌相关的酶功能下降，癌变生物信号的逆转失灵，另外缺锌与免疫功能低下有关，促进肿瘤的发生与发展[35]，造成缺锌的原因可能与人群摄入大量的富含肌醇六磷酸的谷物蛋白有关[36]；血清铁的差别可能是由于铁转运受体、铁利用率或铁蛋白表达的变化。另外，据报道，Fe过量或严重缺乏与肿瘤的发生有一定的关系[37-38]。②尚不能确定肝癌患者与正常人群血清中Mg、Mn含量是否有差别，无差异的原因可能是由于纳入文献太少或者肝癌患者和正常人群间的Mg、Mn含量确实没有差别，即肝癌患者和正常人群血清中Mg、Mn水平可能是一致的。本研究发现肝癌患者血清铜上升，血清锌、铁下降，血清镁、锰可能处于不52 南华大学硕士学位论文平衡状态。因此血清微量元素不平衡状态可能是影响肝癌的重要因素，应引起重视，并且加强监测肝癌患者的身体营养状况，对肝癌患者定期监测血清微量元素，发现低于正常应及时补充或开展预防性治疗，及时采取干预措施，也为进一步探索血清微量元素的健康效应提供了研究线索，同时对进一步研究肝癌的危险因素、预防和诊疗手段以及提供膳食指导都具有重要的科学意义。本Meta分析的异质性检验提示均有较大异质性，针对每个血清微量元素分别进行敏感性分析，仍存在异质。按微量元素的检测方法、血样采集进行亚组分析后，其中按血样采集进行分层分析时，血清铁的异质性降低至中度，推测血样采集可能是异质性的来源之一，但其他血清微量元素水平与肝癌仍存在异质性，不能充分解释微量元素水平与肝癌关系异质性来源。其中试剂批次和血清水平的梯度的差异可能有影响，部分文献的微量元素水平差异十分明显，赵玉萍[12]文章中血清锌的均数水平为58.7μmol/l，于瑞珍[15]文章中血清锌水平均数为8.78μmol/l，相差6倍之多，这么大的差异可能会对文章数据的异质性产生影响；各个研究对象的年龄和性别不同、研究地区、肝癌患者所在地的经济状况和是否有微量元素污染源、家庭状况等特征有所差异，尚未考虑可能导致影响血清微量元素水平的因素，同时，很难获取某些“灰色文献”以及未提供详细数据的研究未被纳入，使得本研究的结果不大可能真实反应微量元素水平与肝癌的相关性，建议对影响微量元素水平的因素展开针对性的调查，以获取准确可靠的信息。参考文献[1]JemalA,BrayF,CenterMM,etal．Globalcancerstatistics[J].CACancerJClin，2012,61(02):69-90．[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina[J],2015.CA:ACancerJournalforClinicians.2016,66(02):115-132.[3]郑嘉欣．微量元素与肿瘤相关研究的热点及争议[J]．国际肿瘤学杂志，2010,37(2):117-126[4]LaVecchiaC,FerraroniM,DAvanzo,etal.Selectedmicronutrientintakeandtheriskofgastriccancer[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,1994,3(05):393-398[5]WuHD,ChouSY,ChenDR,KuoHW.Differentiationofserumlevelsoftraceelementsinnormalandmalignantbreastpatients[J].BiolTraceElemRes2006,53 综述113(01):9-18.[6]孙国平，潘跃银，孙昕，等.微量元素铜、锌、硒与恶性肿瘤的关系探讨[J].安徽医科大学学报.2002,37(05):380-382[7]TiwariR,DavidCM,MaheshDR,etal.Assessmentofserumcopper,ironandimmunecomplexesinpotentiallymalignantdisordersandoralcancer[J].BrazOralRes.2016,30(1):101-110.[8]KolachiNF,KaziTG,AfridiHI,etal.Investigationofessentialtraceandtoxicelementsinbiologicalsamples(blood,serumandscalphair)oflivercirrhotic/cancerfemalepatientsbeforeandaftermineralsupplementation[J].ClinicalNutrition.2012,31(6):967-973.[9]HayakawaN,EnomotoS,HirunumaR,etal.Metabolicstudyoftraceelementsinlivercancerbearingrat[J].JournalofInorganicBiochemistry.1997,67(01):29-35[10]方积乾，陆盈．现代医学统计学[M]．北京:人卫出版社2002,150-209．[11]StangA,CriticalevaluationoftheNewcastle-OttawaScalefortheassessmentofthequalityofnonrandomizedstudiesinmeta-analyses[J].EurJEpidemiol,2010,25(09):603-608.[12]赵玉萍，韩秀青，薛书保，等．原发性肝癌患者血中微量元素与氨基酸浓度的变化分析[J].临床肝胆病杂志.2015,31(06):915-923.[13]佟英，金锷．原发性肝癌患者血清中4种微量元素含量分析[J].中国临床适用医学.2009,3(07):94-95[14]龚群，王庆旭，钱江龙．肝癌、胆管癌患者血清微量元素及酶活性水平的研究[J].西南国防医药.1999,9(05):272-276.[15]于瑞珍，戴冬梅，杜京娟．肝癌患者化疗前后微量元素含量变化的研究[J].2004,19(05):38-39[16]袁荣鑫，郁秋荣．肝癌患者血清中铜铁锌元素的测定研究[J].微量元素与健康研究.1997,14(04):26-35[17]李玲．肝癌患者血清中微量元素的测定研究[J].实用癌症杂志.2006,21(02):203-207.[18]刘春平，何邦平，蔡龙荣，等.血清锌铜含量和铜蓝蛋白活性变化对肝癌诊断价值的研究[J].微量元素与健康研究.2000,17(02):17-52.[19]党俊，马秀爱，黄书亮，等．乙型肝炎、肝硬化和肝癌与血清微量元素的54 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综述chemoresistancemarkerinovariancarcinoma:comparativeanalysiswithexpressionofMDR1,MRP1,MRP2,LRPandBCRP[J].IntJCancer2002,101(05):488-496.[34]潘跃银，孙国平．血清铜锌及硒水平与肝癌患者的预后[J].微量元素与健康研究,1998,15(03):40-41[35]KalkanUcarS,CokerM,SozmenE.Anassociationamongiron,copper,zinc,andselenium,andantioxidativestatusindyslipidemicpediatricpatientswithglycogenstoragediseasetypesIAandⅢ[J].JTraceElemMedBiol,2010,24(01):42-45[36]PtasadAS.Discoveryofhumanzincdeficiency:Itsimpactonhumanhealthanddisease[J].AdvNutr.2013,4(02):176-190[37]林培红，李志平，李志军，等．鼻咽癌患者血清同工铁蛋白水平的观察[J].华西医学,1999,14(02):190-191[38]MaedaT,ShimadaM,HarimotoN,TsujitaE,MaeharaS,RikimaruT,etal.Roleoftissuetraceelementsinlivercancersandnon-cancerousliverparenchyma[J].Hepatogastroenterology,2005,52(61):187-190.56 附录附录病例-对照研究的NOS评价标准栏目条目评价标准①恰当，有独立的确定方法和人员**；②恰病例确定是否恰当当，如基于档案记录或自我报告；③未描述①连续或有代表性的系列病例**；②有潜在病例的代表性研究人群选择选择偏倚或未描述①与病例同一人群的对照**；②与病例同一对照的选择人群的住院人员为对照；③未描述对照的确定①无目标疾病史（端点）**；②未描述来源①研究控制了最主要的混杂因素**；②研究设计和统计分析时组间可比性控制了任何其他的混杂因素**（此条可以进考虑病例和对照可比性行修改用以说明特定控制第二重要因素）①固定的档案记录（如外科手术记录）**；②采用结构式访谈且不知访谈者是病例暴露因素的确定或对照**；③采用未实施盲法的访谈（即知道病例或对照的情况）；④未描述暴露因素采用相同的方法确定病例的测量①是**；②否和对照组暴露因素①病例和对照组无应答率相同**；②描述了无应答率无应答者的情况；③病例和对照组无应答率不同且未描述注：*8个给分条目；**9个给分点57 南华大学硕士学位论文队列研究的NOS评价标准栏目条目评价标准①能够很真实的代表平均___**；②基本可以代表社区暴露队列的代表性人群平均___**；③选择特殊人群，如护士，志愿者；④没有说明队列的来源①来自暴露的同一社区**；②与队列的来源不同；③研究人非暴露队列的选择没有说明非暴露队列的来源群选择①可靠的记录（如手术记录）**；②结构化调查；③暴露的确定书面自我报告；④无描述研究开始前没有研究对象①是**；②否发生结局事件①研究控制了__（选择最重要的因素，如年龄）（如设计时，暴露组和非暴露组按年龄匹配；或两组人群组间可基于设计或分析所得的队的年龄比较无统计学意义）**；②研究控制了任何其比性列的可比性他的混杂因素（如设计时，暴露组和非暴露组除按年龄匹配以外，还匹配了其他因素；或两组人群的其他重要混杂因素之间的比较无统计学差异）**①独立的、盲法的评估或鉴定（如骨折，采用了独立的盲法进行的鉴定；或有可靠的医院病历或X射等原结局事件的评估始记录的证实）**；②联动数据（如根据肿瘤登录数据中的ICD编码来判断是否为病历）**；③自我报告；④无描述为观察到结局发生，随访结局①是**；②否是否充分？（五年）①全部全部随访：所有参与者都完成了随访**；②少数失访，但不大可能引入偏倚，如随访__%（选择合随访的完整性适的随访比例），或对失访进行了描述**；③随访__%（选择合适的随访比例），且未对失访进行了描述；④未声明注：*8个给分条目；**12个给分点58 作者攻读学位期间的科研成果作者攻读学位期间的科研成果（一）已发表论文[1]翦耀文，熊文婧，刘也，刘洋，付由户，王雷，让蔚清.血清微量元素水平与肝癌相关性的Meta分析[J].中南医学科学杂志，2017,45(01):42-47[2]翦耀文，熊文婧，刘也，刘洋，杨慧仙，让蔚清.中国人群饮食因素与肝癌发病关系的Meta分析[J].肿瘤防治研究录用[3]旷满华,杨青廷,翦耀文,熊文婧,高露,让蔚清.儿童缺铁性贫血与血铅水平关系的Meta分析[J].中华疾病控制杂志,2016,20(01):79-83.[4]吕玉桦,旷满华,翦耀文,高露,让蔚清.中国儿童铅中毒防控策略研究[J].中国公共卫生管理,2015,31(05):606-609.[5]旷满华，杨青廷，翦耀文，熊文婧，高露，让蔚清。儿童缺铁性贫血与血铅水平关系的Meta分析[J].中华疾病控制杂志，2016,20(01):79-83[6]宰宇，翦耀文，高露，谭淼，吴雯，让蔚清.中国人群维生素A与贫血关系的Meta分析[J].营养学报，2016,38(5):438-442（二）获奖情况1.2014~2015年获南华大学“三等奖学金”2.2015~2016年获南华大学“二等奖学金”2.2015~2016年获南华大学“优秀研究生干部”3.2016~2017年获南华大学“二等奖学金”4.2016年度获得《湖南省第九届研究生创新论坛医学前言与创新论坛》-三等奖5.2016-2017年担任14级研究生班班长6.2017年获得南华大学“校级优秀毕业生”（三）参与会议1.2014年11月21-23日在浏阳参加湖南省预防医学会卫生毒理专业委员会2014年学术研讨会。2.2015年7月31日在深圳参加2015年第四届基层卫生大会。3.2015年10月25-28日在武汉参加中国毒理学会第七次全国毒理学大会4.2016年10月25-28日在深圳参加中国毒理学会第五次中青年学者科技论坛。59 致谢致谢在此学业和毕业论文即将完成之际，特向我亦师亦母的导师——让蔚清教授致以最诚挚的感谢，感谢您在学业上孜孜不倦的指导，感谢您在生活上无微不至的关怀，感谢您在我攻读硕士论文期间所付出的一切辛劳。本课题在让蔚清教授的悉心指导和严格要求下得以顺利完成。让蔚清教授科研工作作风严谨、品格高尚、知识渊博深刻地影响着我们。读研期间，让蔚清教授不仅给我们指出了科研方向，更重要的是让我们学会了独立思考，寻找解决问题的方法，并在生活和工作上切身为我们考虑，提出了诸多中肯建议。这一切我将铭记于心。同时感谢研究生学习期间给与我诸多教诲的公共卫生学院各位领导和老师，感谢您们在学习、工作和生活中对我的指导和帮助！衷心感谢我的同学，感谢师弟师妹，感谢你们在各方面给予我的关心和支持。特别要感谢在我身后默默关注、无私付出的我的家人，有你们的大力支持我才能毫无后顾之忧地努力学习。60