原发性肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点

《原发性肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

中图法分类号：R575.5学校代码：10661学号：2014476密级：公开硕士学位论文（专业型学位-住院医师规范化培训项目）原发性肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点RelationshipBetweenPrimaryLiverCancerandDiabetesandItsClinicopathologicCharacteristics姓名：吉才华专业：内科学研究方向：肝病学导师：李良平教授培养单位：遵义医学院2017年5月 遵义医学院硕士学位论文吉才华遵变医学院硕士研究生学位论文独创性声＿本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成果。学位论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均己在学位论文中作了明确的说明并表示了谢意。？学位论文作者签名：签字曰期：年岔月＞曰１Ｉ遵文医学院学位论文版极使用授权书本人完全了解遵义医学院有关保留、使用学位论文的规定，即：遵义医学院有权保留并向有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权遵义医学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以公布学位论文的全部或部分内容：，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存学位论文，即遵义医学院具有学位论文的数字化制品复制权，信息网络传播权和汇编权。保密的学位论文在解密后适用本授权书。学位论文作者签名导师签名：签字日期：士年１月上日签字日期年ｒ月日／＾＾々｜， 遵义医学院硕士学位论文吉才华目录1.论文：原发性肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点中英缩略词对照表…………………………………………1中文摘要……………………………………………………2英文摘要……………………………………………………4前言…………………………………………………………7资料与方法…………………………………………………9结果…………………………………………………………10讨论…………………………………………………………16结论…………………………………………………………21参考文献……………………………………………………222.综述：糖尿病是原发性肝癌的重要因素吗………………283.致谢…………………………………………………………394.作者简介……………………………………………………40 遵义医学院硕士学位论文吉才华中英文缩略词表缩略词英文全称中文全称ASTAspartateAminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶ALTAlanineAminotransferase丙氨酸氨基转移酶ALPAlkalinePhosphhatase碱性磷酸酶AFPAlphaFetoprotein甲胎蛋白BMIBodyMassIndex体重指数DMDiabetesMellitus糖尿病HDLHighDensityLipoprotein高密度脂蛋白HBVHepatitisBVirus乙型肝炎病毒HCVHepatitisCVirus丙型肝炎病毒IRInsulinResistance胰岛素抵抗LDLLowDensityLipoprotein低密度脂蛋白MSMetabolicsyndrome代谢综合征NAFLDNonalcoholicFattyLiverDisease非酒精性脂肪性肝病PLCPrimaryLiverCancer原发性肝癌ROSReactiveOxygenSpecies活性氧簇SFSerumFerritin铁蛋白TBILTotalBilirubin总胆红素TCTotalCholesrase胆固醇TGTriglyceride甘油三酯γ-GGTγ-GlutamyTransferaseγ-谷氨酰转移酶1 遵义医学院硕士学位论文吉才华原发性肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点中文摘要目的：探讨肝癌与糖尿病的关系及其临床病理特点，为糖尿病病人早期预警、预防和早期筛查肝癌提供参考。方法：对四川省人民医院于2008-01～2016-12期间首次经外科手术治疗或B超引导下肝脏穿刺病理活检诊断为肝癌的患者407例进行回顾性分析。肝癌合并糖尿病病人68例、肝癌非糖尿病病人339例。肝癌合并乙型肝炎病毒(HBV)/丙型肝炎病毒(HCV)感染共263例，其中HBV感染258例，HCV感染3例，HBV+HCV感染2例。根据有无合并HBV/HCV感染，将407例肝癌患者分为HBV/HCV糖尿病组（28例）和HBV/HCV非糖尿病组（235例），非HBV/HCV糖尿病组（40例）和非HBV/HCV非糖尿病组（104例）。收集资料包括：（1）人体资料学：性别、年龄、体重、身高。（2）肝脏生化指标：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)。（3）代谢指标：超重或肥胖、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白（LDL）。（4）肿瘤标记物：甲胎蛋白(AFP)、铁蛋白(SF)。（5）肿瘤组织：病理分型、肿瘤大小、肿瘤数量、分化程度、肿瘤转移情况。收集得到的数据均采用统计软件SPSS17.0进行数据统计及分析组间的差异。结果：1.HBV/HCV糖尿病组的平均年龄（59.93±7.91岁）、平均体重（66.82±9.18kg）明显大于HBV/HCV非糖尿病组的平均年龄（53.88±12.46岁）、体重（60.36±10.01kg），有统计学差异（P<0.05）。非HBV/HCV糖尿病组的平均年龄（62.45±7.83岁）明显大于非HBV/HCV非糖尿病组的平均年龄（53.34±12.28岁），有统计学差异（P<0.05）；非HBV/HCV糖尿病组女性比例（47.50%、19/40）明显高于非HBV/HCV非糖尿病组女性比例（27.88%，29/104），有统计学差异（P<0.05）。2.HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组的ALT、AST、γ-GGT、ALP、TBIL均无统计学差异（P>0.05）。非HBV/HCV糖尿病组的ALT、AST水平明显低于非2 遵义医学院硕士学位论文吉才华HBV/HCV非糖尿病组的ALT、AST水平，有统计学差异（P<0.05），余γ-GGT、ALP、TBIL均无统计学差异（P>0.05）。3.HBV/HCV糖尿病组的TG（1.61±0.38mmol/L）水平、超重或肥胖比例（50%，14/28）明显高于HBV/HCV非糖尿病组的TG（1.23±0.54mmol/L）水平、超重或肥胖比例（23.48%，54/230），有统计学差异（P<0.05），余TC、HDL、LDL无统计学差异。非HBV/HCV糖尿病组的TG（1.89±0.63mmol/L）水平、超重或肥胖比例（60%，24/40）明显高于非HBV/HCV非糖尿病组的TG（1.29±0.87mmol/L）水平、超重或肥胖比例（30%，30/100），有统计学差异（P<0.05），余TC、HDL、LDL无统计学差异。4.HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物SF、AFP均无统计学差异（P>0.05）。非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物SF、AFP均无统计学差异（P>0.05）。5.HBV/HCV糖尿病组的肿瘤转移比例（19/28，67.86%）明显高于HBV/HCV非糖尿病组的肿瘤转移比例（105/235，44.68%），有统计学差异（P<0.05），余下如肿瘤病理分型、肿瘤分化、肿瘤数量、肿瘤大小均无明显统计学差异。非HBV/HCV糖尿病组和非HBV/HCV非糖尿病组的肿瘤病理分型、肿瘤分化、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤转移比例均无明显统计学差异。结论：1．在原发性肝癌患者中，发生肝癌的糖尿病病人年龄大于非糖尿病病人；无HBV/HCV感染的女性糖尿病病人较无HBV/HCV感染女性非糖尿病病人易发生肝癌。2．肝癌合并糖尿病的病人超重或肥胖比例及甘油三酯水平等代谢指标大于肝癌非糖尿病病人，推测代谢因素在肝癌的发生发展过程中起了一定作用。3．HBV/HCV感染伴糖尿病可能更容易促进肝癌病人的肿瘤转移。关键词：原发性肝癌；原发性肝细胞癌；原发性胆管细胞癌；糖尿病；病理诊断3 遵义医学院硕士学位论文吉才华RelationshipBetweenPrimaryLiverCancerandDiabetesandItsClinicopathologicCharacteristicsAbstractObjective:Todiscusstherelationshipbetweendiabetesandlivercancerandtheirclinicopathologiccharacteristic，andtoprovidereferencefortheearlywarnings,precautionandlivercancerscreeningintheearlystageasfaraspossible.Methods:Thisisaretrospectiveanalysisofaprospectivelycollecteddatabaseof407patientswhowasdiagnosedPLCthroughthepathologicaldiagnosisbetween2008-2016atSichuanProvincialPeople’sHospital.AccordingtothepresenceorabsenceofHBV/HCVinfection,407patientswithPLCweredividedintoHBV/HCVwithDMgroup(n=28)andHBV/HCVwithoutDMgroup(n=235),DMwithoutHBV/HCVgroup(n=40)andnonHBV/HCVnon-DMgroup(n=104).Datacollectionincludes：(1)anthropometricdata:gender,age,weight,heightandbodymassindex(BMI).(2)Hepaticbiochemicaldata:AST,ALT,γ-GGT,ALP,andTBIL.(3)Metabolicdata:TC,TG,HDLandLDL,Overweightorobesity.(4)Tumormarkers:AFPandSF.(5)PLCpathologicalcharacteristic:pathologicaldiagnosis,tumorsize,tumorquantity,differentiateddegreeandtumormetastasisconditions.ClinicalcharacteristicswerecomparedbetweenpatientswithandwithoutDM。ConductstatisticsandanalysisofallthecollecteddatawiththestatisticalsoftwareSPSS17.0.Results:1.Theaverageage(59.83±7.91years)andtheaveragebodyweight(66.82±9.18kg)intheHBV/HCVdiabeticgroupweresignificantlyhigherthanthoseintheHBV/HCVwithoutMDgroup(53.88±12.46years)andmeanbodyweight(60.36±10.01kg),Therewassignificantdifference(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferencebetweensexes.Themeanage(62.45±7.83years)intheDMwithoutHBV/HCVgroupwassignificantlyhigherthanthatinthenon-HBV/HCVnon-DM(53.34±12.28years),withastatisticallysignificantdifference(P<0.05).TheproportionofwomeninDMwithout-HBV/HCVgroup(47.50%,19/40)wassignificantlyhigherthanthatinnon-HBV/HCVnon-DMgroup(27.88%,29/104),therewassignificantdifference(P<0.05).There4 遵义医学院硕士学位论文吉才华wasnostatisticallysignificantdifferenceinbodyweight.2．TherewasnosignificantdifferenceinALT,AST,γ-GGT,ALPandTBILbetweenHBV/HCVwithDMgroupandHBV/HCVnon-DMgroup(P>0.05).ThelevelsofALTandASTinnon-HBV/HCVdiabeticgroupweresignificantlylowerthanthoseinnon-HBV/HCVnon-DMgroup(P<0.05),andtherewasnosignificantdifferenceinresidualγ-GGT,ALPandTBIL(P>0.05).3.ThelevelofTG(1.61±0.38mmol/L),overweightorobesity(50%,14/28)inHBV/HCVwithDMgroupwassignificantlyhigherthanthatinHBV/HCVnon-DMgroup(1.23±0.54mmol/L)Theproportionofoverweightorobesity(23.48%,54/230)wasstatisticallysignificant(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceinTC,HDLandLDL.ThelevelofTG(1.89±0.63mmol/L),theproportionofoverweightorobesity(60%,24/40)innon-HBV/HCVDMgroupwassignificantlyhigherthanthatinnon-HBV/HCVnon-DMgroup(1.29±0.87mmol/L),Overweightorobesity(30%,30/100),therewasasignificantdifference(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceinTC,HDLandLDL.4.TherewasnosignificantdifferenceinSFandAFPbetweenHBV/HCVwithDMgroupandHBV/HCVnon-DMgroup(P>0.05).TherewasnosignificantdifferenceinSFandAFPbetweennon-HBV/HCVDMgroupandnon-HBV/HCVnon-DMgroup(P>0.05).5.ThepercentageoftumormetastasisintheHBV/HCVdiabeticgroupwassignificantlyhigherthanthatintheHBV/HCVnon-diabeticgroup(P<0.05),whichwassignificantlyhigherthanthatinthenon-HBV/HCVdiabeticgroup(P<0.05)Therewerenosignificantdifferencesintumorpathologicaltype,tumordifferentiation,tumornumberandtumorsize.Therewerenostatisticallysignificantdifferencesintumorpathologicaltype,tumordifferentiation,tumornumber,tumorsizeandtumormetastasisratebetweennon-HBV/HCVdiabeticgroupandnon-HBV/HCVnon-diabeticgroup.Conclusion:1.Inpatientswithprimarylivercancer,comorbidityDMisolderthannon-DMpatients.Non-HBV/HCVinfectioninwomenwithDMthannon-HBV/HCVinfectioninwomenwithnon-diabeticpronetolivercancer.5 遵义医学院硕士学位论文吉才华2.Overweightorobesityinpatientswithlivercancercomplicatedwithdiabetesmellituswassignificantlyhigherthanthatinnondiabeticpatients,Itisspeculatedthatmetabolicfactorsmayplayanimportantroleintheoccurrenceanddevelopmentoflivercancer.3.HBV/HCVinfectionwithdiabetesmaybemorelikelytopromotetumormetastasisinpatientswithlivercancer.KeyWords:PrimaryLiverCancer,primaryhepatocellularcarcinoma,primarycholangiocellularcarcinoma,diabetesMellitus,PathologicalDiagnosis6 遵义医学院硕士学位论文吉才华前言原发性肝癌（PrimaryLiverCancer，PLC，肝癌）指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的肿瘤，临床上根据病理分型特点分为肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合性肝癌，其中肝细胞性肝癌占了肝癌的大部分。据一份研究报道，在全世界成年人的恶性肿瘤中，PLC的总发病率位于第6位，死亡率高，预后差，目前其死亡率已经超过胃癌，居于肺癌之后，高居第2位[1]。在全球范围内[2]，男性肝癌发病率处于男性肿瘤的第5位，男性肿瘤死亡率的第2位；女性肝癌患者位于女性肿瘤的前7位，死亡率处于前6位。据中国最新的一份研究报告显示：目前在我国恶性肿瘤中肝癌的患病率高居第4位，肝癌的死亡率处于第2位，居于肺癌之后。PLC早期症状不明显甚至无症状，大多数病人就诊时大多数均处于中晚期，因肝癌恶性程度高，病情进展快，预后极差，5年平均死亡率超过93%[3]。目前全世界每年约有75万左右的患者因肝癌死亡，而我国因肝癌死亡的人数比重超过世界肝癌死亡人数的一半以上，每年约有38.3万人死于肝癌[4]。目前肝癌由于病因、经济状况等不同而导致年龄、性别、地理、种族等分布的存在差异，但目前PLC的发病率呈现逐渐增加趋势。肝癌病人在出现肝癌之前大多存在慢性肝脏疾病，目前丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus,HCV）、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NonalcoholicFattyLiverDisease,NAFLD）是欧美日本等发达国家或地区肝癌的主要病因，而NAFLD相关肝癌比例近十年在不断增加，目前是肝癌的重要病因之一，随着社会经济的发展以及人民生活水平的改善，NAFLD的发病率在我国也是呈现逐年升高的态势[5]。代谢综合征（Metabolicsyndrome，MS）是指因多种代谢异常聚集发生在同一个个体的临床状态，这些代谢异常包括糖耐量减低、糖尿病、中心性肥胖（腹型肥胖）、脂代谢紊乱、高血压和心脑血管病等表现。NAFLD患者常合MS的一个或多个特征，故目前较多数的研究学者认为NAFLD是MS在肝脏的表现形式之一[6]。糖尿病（diabetesMellitus，DM）也是MS的其中表现之一。DM目前是全球三大慢性非传染性疾病之一，亦严重危害人类的生命健康。据国际糖尿病联盟报道，中国成年人人群中患有DM的人数超过9240万，约占全世界总7 遵义医学院硕士学位论文吉才华数25%[7]。我国曾先后多次开展过DM的流行病学调查，结果显示我国糖尿病患病率呈逐年上升的趋势。上个世纪80年代[8,9]我国糖尿病仍处于较低的一个水平，患病率仅有0.67%；1994年DM患病率明显上升，上升至2.28%[10]；1996年进行的DM流行病学调查显示DM患病率达到3.62%[11]；2002年进行的糖尿病流行病学调查结果显示，我国糖尿病患病率不仅存在时间上的差异，还存在空间上的差异，城市的糖尿病患病率（4.5%）高于农村的糖尿病患病率（1.8%）[12]；2010年时我国糖尿病患病率呈现明显上升态势，DM的患病率已高达9.65%[13]。2013年，宁光教授团队[14]在中国成年人群中进行糖尿病流行病学显示糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为11.6%和50.1%。据另一份研究报告显示，预计到2035年，我国糖尿病患病率将达到13%，超过印度，DM的患病率将高居世界第一[15]。近年来，国外越来越多关于DM和PLC相互之间的关系的研究显示，DM患者中肝癌的发病率是非DM的1.3～3倍[5]。瑞典对15万余糖尿病患者进行的队列研究发现，糖尿病患者发生肝癌优势比是非糖尿病患者的4倍，即使除外其他因素影响，发生肝癌的风险仍高达3倍。另据一份Meta分析结果显示糖尿病患者发生肝癌的风险是非糖尿病患者的2.31倍，糖尿病合并肝癌死亡风险是非糖尿病肝癌死亡风险的2.43倍[16]。Huang等[17]通过队列研究丙肝合并糖尿病病人和丙肝非糖尿病人，发现丙肝合并糖尿病发生肝癌的相关危险度为1.5。Fu等[18]进行的慢性乙肝的队列研究显示，乙肝糖尿病组和乙肝非糖尿病组进行比较，乙肝糖尿病组患者累积肝癌发病率更高，危险度达到1.63，在校正其他因素后显示，DM仍是PLC的危险因素，乙肝糖尿病组发生肝癌的优势比是2倍。Li等[19]进行一项以慢性乙肝病例为对照研究结果显示，在校正相关的因素后发现女性合并糖尿病发生肝癌的风险较高，风险为1.9倍。Lai等[20]进行的一项共54979例患者前瞻性队列研究显示，糖尿病合并高胆固醇血症的病人发生肝癌风险较正常者为2.18倍；Polesel等[21]进行的共185例PLC病例对照研究表明，DM和肥胖与肝癌发生紧密联系，二者发生肝癌的风险比各为3.5，但DM合并肥胖，发生肝癌的风险比明显增加，达到11.8。Setiawan等[22]进行一项共纳入16万名由不同种族人构成的前瞻性队列研究，最后的结果显示DM增加肝癌发生风险为2.62倍，在校正性别、年龄、教育程度、吸烟、饮酒、BMI后等因素后，不同种族的肝癌的归因于DM分别是拉丁美洲人（27%）、土著夏威夷人（18%）、非洲裔美国人（13%）、日本裔美国人（12%）、白人（6%）。目前我国国内关于糖尿病8 遵义医学院硕士学位论文吉才华与肝癌的相关研究报道较少。本研究通过回顾性分析研究，收集四川省人民医院于2008年1月～2016年12月首次经外科手术或B超引导下肝脏穿刺病理活检诊断为原发性肝癌的病人临床病例资料，探讨糖尿病与肝癌的关系和其临床病理特点，为糖尿病病人预防、预警和早期筛查肝癌提供参考。1资料与方法1.1病例来源及相关资料1.1.1研究对象来源及纳入标准此次研究连续收集2008-01～2016-12期间在四川省人民医院外科诊断为原发性肝癌或B超引导下行肝脏穿刺活检诊断为原发性肝癌患者共868例，排除重复住院的同一病人或行肝动脉化疗栓塞术或射频消融术的病人461例；将首次经外科手术治疗或B超引导下肝脏穿刺病理活检诊断为PLC的患者407例进行回顾性分析，其中男性301例，占比73.96%，女性106例，占比26.04%，男女比例=2.84:1；平均年龄：55.51±12.06岁，最大85岁，最小18岁。肝癌合并糖尿病病人68例、肝癌非糖尿病病人339例。肝癌合并乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)感染共263例，其中HBV感染258例，HCV感染3例，HBV合并HCV感染2例。根据有无合并HBV/HCV感染，将407例肝癌患者分为HBV/HCV糖尿病组（28例）和HBV/HCV非糖尿病组（235例），非HBV/HCV糖尿病组（40例）和非HBV/HCV非糖尿病组（104例）。1.1.2诊断依据（1）原发性肝癌的诊断标准[23]：由四川省人民医院病理科根据WHO分类肝癌组织学诊断标准确诊。（2）DM的诊断标准：根据美国糖尿病学会（ADA）颁布的2014年糖尿病诊疗标准[24]：（1）糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；（2）空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L；（3）或口服葡萄糖耐量试验（OGTT），相当于口服75g无水葡萄糖负荷后2小时血糖（2hPG）≥11.1mmol/L；（4）发生高血糖危象者或出现典型的临床症状，且随机血9 遵义医学院硕士学位论文吉才华糖≥11.1mmol/L。或既往被诊断为糖尿病的患者。（3）超重或肥胖的诊断标准：依据ADA发布的糖尿病诊疗标准[25]：BMI≥25kg/m2（BMI=体重/身高2）。1.1.3排除标准：（1）重复住院的同一病人；（2）无病理标本诊断而临床诊断的病人。1.2研究方法以下数据均到我院病案科进行查阅病历资料并收集。1.2.1人体资料学：性别、年龄、体重、身高、体重指数（BMI）。1.2.2常见病因：HBV感染、HCV感染。1.2.3肝脏生化指标：AST、ALT、γ-GGT、ALP、TBIL。1.2.4代谢指标：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、TC、TG、HDL、LDL、超重或肥胖。1.2.5肿瘤标记物：甲胎蛋白（AFP）、铁蛋白（SF）。1.2.6肿瘤组织：肿瘤大小、肿瘤数量、病理分型、分化程度、肿瘤转移情况。1.3统计及分析建立数据库采用Excel表格，使用SPSS17.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料服从正态分布的采用（±s）表示；服从偏态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）表示；计数资料以百分比表示；组间比较：计量资料进行t检验，不服从正态分布资料进行秩和检验，计数资料进行χ2检验。P值＜0.05认为差异有统计学意义。10 遵义医学院硕士学位论文吉才华2结果2.1糖尿病组和非糖尿病组的人体学资料的比较HBV/HCV糖尿病组的平均年龄（59.93±7.91岁）、平均体重（66.82±9.18kg）明显大于HBV/HCV非糖尿病组的平均年龄（53.88±12.46岁）、体重（60.36±10.01kg），有统计学差异（P<0.05），性别比无统计学差异。非HBV/HCV糖尿病组的平均年龄（62.45±7.83岁）明显大于非HBV/HCV非糖尿病组的平均年龄（53.34±12.28岁），有统计学差异（P<0.05）；非HBV/HCV糖尿病组的女性比例（47.50%、19/40）明显高于非HBV/HCV非糖尿病组的女性比例（27.88%，29/104），有统计学差异（P<0.05），非HBV/HCV糖尿病组的女性平均年龄为62.58±5.21岁；其体重无统计学差异。见表1-1、表1-2。表1-1HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿组组人体学资料比较结果组别例数（n）年龄（岁）性别（男/女）体重（Kg）HBV/HCV糖尿2859.93±7.9124/466.82±9.18病组HBV/HCV非糖23553.88±12.46181/5460.36±10.01尿病组统计值_t=-3.554χ2=1.100t=-3.234P值_0.0010.2940.001注：“—”为无此值表1-2非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿组组人体学资料比较结果组别例数（n）年龄（岁）性别（男/女）体重（Kg）非HBV/HCV糖4062.45±7.8321/1961.60±11.47尿病组非HBV/HCV非10453.34±12.2875/2961.51±10.64糖尿病组统计值_t=-4.119χ2=5.002t=-0.605P值_0.0010.0250.965注：“—”为无此值11 遵义医学院硕士学位论文吉才华2.2糖尿病组和非糖尿病组的肝功生化的比较结果HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组的ALT、AST、γ-GGT、ALP、TBIL均无统计学差异（P>0.05）。非HBV/HCV糖尿病组的ALT、AST水平明显低于非HBV/HCV非糖尿病组的ALT、AST水平，有统计学差异（P<0.05），余γ-GGT、ALP、TBIL均无统计学差异（P>0.05）。见表2-1、2-2。表2-1HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组肝功生化比较结果组别ALT(U/L)AST(U/L)γ-GGT(U/L)ALP(U/L)TBIL(umol/L)HBV/HCV糖45.00(46.25)44.50(17.25)71.00(110.25)102.50(58.00)18.20(9.28)尿病组HBV/HCV非47.00(63.00)53.00(48.00)81.00(113.00)104.00(68.50)18.60(11.43)糖尿病组统计值Z=0.745Z=1.782Z=0.580Z=0.194Z=0.115P值0.4560.0750.5620.8460.909注：ALT、AST、γ-GGT、ALP、TBIL为偏态分布，采用中位数（四分位间距表示）表2-2非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组肝功生化比较结果组别ALT(U/L)AST(U/L)γ-GGT(U/L)ALP(U/L)TBIL(umol/L)非HBV/HCV37.00(34.25)40.00(36.50)122.00(155.00)125.50(104.25)16.25(10.30)糖尿病组非HBV/HCV56.01(91.25)45.00(58.50)101.00(120.75)116.00(76.01)22.80(20.20)非糖尿病组统计值Z=-2.592Z=-2.007Z=-0.730Z=-0.765Z=-1.747P值0.0100.0380.4660.4550.081注：ALT、AST、γ-GGT、ALP、TBIL为偏态分布，采用中位数（四分位间距表示）2.3糖尿病组和非糖尿病组的代谢指标的比较结果HBV/HCV糖尿病组的TG（1.61±0.38mmol/L）水平、超重或肥胖比例（50%，12 遵义医学院硕士学位论文吉才华14/28）明显高于HBV/HCV非糖尿病组的TG（1.23±0.54mmol/L）水平、超重或肥胖比例（23.48%，54/230），有统计学差异（P<0.05），余TC、HDL、LDL无统计学差异。非HBV/HCV糖尿病组的TG（1.89±0.63mmol/L）水平、超重或肥胖比例（60%，24/40）明显高于非HBV/HCV非糖尿病组的TG（1.29±0.87mmol/L）水平、超重或肥胖比例（30%，30/100），有统计学差异（P<0.05），余TC、HDL、LDL无统计学差异。见表3-1、3-2。表3-1HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组代谢指标的比较结果超重或肥组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)胖(有/无)HBV/HCV3.96±1.711.61±0.381.22±0.512.38±1.3314/14糖尿病组HBV/HCV3.73±1.101.23±0.541.19±1.122.17±1.3954/176非糖尿病组统计值t=0.598t=-2.890t=0.124t=0.139χ2=9.046P值0.5560.0180.9010.5130.003表3-2非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组代谢指标结果比较超重或肥组别TC（mmol/L）TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)胖(有/无)非HBV/HCV4.21±1.161.89±0.631.04±0.482.33±1.0624/16糖尿病组非HBV/HCV3.97±1.751.29±0.870.98±0.572.68±2.8130/70非糖尿病组统计值t=-0.641t=-3.151t=0.473t=0.662χ2=10.853P值0.5240.0030.6380.5110.00113 遵义医学院硕士学位论文吉才华2.4糖尿病组和非糖尿病组的肿瘤标记物的比较HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物SF、AFP均无统计学差异（P>0.05）。非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物SF、AFP均无统计学差异（P>0.05）。见表4-1、4-2。表4-1HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物的比较结果组别SF(μg/L)AFP(μg/L)AFP≥400μg/LAFP≥20μg/LHBV/HCV糖尿228.69(239.31)17.44(343.37)7/25(28.00%)12/25(48.00%)病组HBV/HCV非糖289.43(365.12)27.44(713.95)62/212(29.25%)111/212(52.36%)尿病组统计值Z=-0.881Z=-0.194χ2=0.175χ2=0.170P值0.3790.8460.6760.680表4-2非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组肿瘤标记物的比较结果组别SF(μg/L)AFP(μg/L)AFP≥400μg/LAFP≥20μg/L非HBV/HCV糖234.79(450.66)10.58(996.67)12/33(36.36%)16/33(48.48%)尿病组非HBV/HCV非329.98(525.68)14.07(1193.68)28/88(31.82%)42/88(47.73%)糖尿病组统计值Z=-1.773Z=-0.163χ2=0.224χ2=0.006P值0.0760.8700.6360.9412.5糖尿病组和非糖尿病组的肿瘤组织相关指标比较HBV/HCV糖尿病组的肿瘤转移比例（19/28，67.86%）明显高于HBV/HCV非糖14 遵义医学院硕士学位论文吉才华尿病组的肿瘤转移比例（105/235,44.68%），有统计学差异（P<0.05），余肿瘤病理分型、肿瘤分化、肿瘤数量、肿瘤大小均无明显统计学差异。非HBV/HCV糖尿病组和非HBV/HCV非糖尿病组的肿瘤病理分型、肿瘤分化、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤转移比率均无明显统计学差异。见表5-1，5-2。表5-1HBV/HCV糖尿病组与HBV/HCV非糖尿病组病理学结果比较大小转移组别分型(a/b/c)分化(a/b/c/d/f)数量(a/b/c)≥5cm(是/否)(是/否)HBV/HCV25/1/26/5/11/2/420/2/516/1119/9糖尿病组HBV/HCV186/40/1029/17/117/25/13189/11/26125/96105/130非糖尿病组统计值χ2=4.790χ2=6.634χ2=1.398χ2=0.071χ2=5.393P值0.0910.1570.4970.7890.020注：分型：a：肝细胞性肝癌，b：胆管细胞性肝癌，c：混合性肝癌；分化：a：高分化，b：中高分化，c：中分化，d：中分化，e：低分化；数量：a：1个，b：2个，c：3个。表5-2非HBV/HCV糖尿病组与非HBV/HCV非糖尿病组病理学结果比较分化大小≥5cm(是转移组别分型(a/b/c)数量(a/b/c)(a/b/c/d/f)/否)(是/否)非HBV/HCV22/15/32/2/21/4/765/9/2324/1426/14糖尿病组非HBV/HCV62/41/18/11/54/7/927/7/545/4356/48非糖尿病组统计值χ2=3.972χ2=3.624χ2=3.420χ2=1.548χ2=1.466P值0.1370.4590.1810.2130.226注：分型：a：肝细胞性肝癌，b：胆管细胞性肝癌，c：混合性肝癌；分化：a：高分化，b：中高分化，c：中分化，d：中分化，e：低分化；数量：a：1个，b：2个，c：3个。15 遵义医学院硕士学位论文吉才华3讨论此次研究中，肝癌合并糖尿病组的平均年龄明显高于肝癌非糖尿组的平均年龄。许多研究也发现，肝癌合并糖尿病的平均年龄均明显大于肝癌非糖尿病的病人，这可能由于糖尿病是年龄相关性疾病，随着年龄增加，糖尿病的累积患病率也在增加相关。据国内一份回顾性队列研究报道显示，肝癌合并糖尿病的年龄（58.07±9.77岁）明显高于肝癌非糖尿病组（51.76±11.22岁）[25]。非HBV/HCV糖尿病组的女性比例（47.50%）明显高于非HBV/HCV非糖尿病组的女性比例（27.88%），且非HBV/HCV糖尿病组女性平均年龄62.58±5.21岁。Franzini等人研究发现，绝经后的女性糖尿病病人雌激素水平会明显下降，可使糖尿病患者出现肥胖、高脂血症的比例明显增加，甚至达到50%[26]。此次研究结果显示，肝癌糖尿病组的甘油三酯水平、超重或肥胖比例明显高于肝癌非糖尿病组，其机制可能是糖尿病引起的胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所致相关。有研究显示[27]，糖尿病病人常常伴有肥胖或超重和脂质代谢紊乱等代谢综合征的表现。代谢综合征在肝脏主要表现为非酒精性脂肪性肝病。糖尿病的病人血清中存在较多的游离脂肪酸和甘油三酯，过多的游离脂肪酸和甘油三酯异常堆积在肝脏组织，引起非酒精性单纯性脂肪肝，对肝脏形成第一次打击，游离脂肪酸及甘油三酯可引起氧化应激、脂质过氧化反应以及炎症介质的释放，导致肝细胞损伤，形成对肝脏的第二次打击，进一步加快肝细胞的凋亡和坏死，促进肝脏向纤维化与肝硬化的方向发生和发展，最终可发展为肝病终末阶段肝癌。此次研究还发现HBV/HCV糖尿病组发生肿瘤转移的比例明显高于HBV/HCV非糖尿病组肿瘤转移比例。在糖尿病病人中，对肿瘤细胞而言，其不仅能利用葡萄糖通过有氧呼吸为新陈代谢提供能量，还能利用血浆中游离脂肪酸进行无氧酵解产生的能量来进行新陈代谢。高血糖、高血脂的状态可使肿瘤细胞能更快的进行增殖，为肿瘤细胞转移提供基础[28]。另外在大部分的HBV/HCV感染的患者中均存在不同程度的免疫功能紊乱，使肿瘤细胞能逃逸机体免疫系统的免疫监视而继续存活、分裂增殖，增加肿瘤细胞转移的机率[29]。此次研究结果中提示HBV/HCV糖尿病组的肝功生化与HBV/HCV非糖尿病组的肝功生化无统计学意义；非HBV/HCV糖尿病组的AST、ALT水平低于非HBV/HCV非糖尿病组的AST、ALT水平。ALT、AST的水平高低可在一定程度上反映肝脏的16 遵义医学院硕士学位论文吉才华炎症反应程度。有研究显示糖尿病对肝脏的损害可能是缓和的长期的慢性过程，ALT、［30］AST一般表现为轻度升高，甚至可处于正常范围之内。非HBV/HCV非糖尿病组ALT、AST的水平升高，存在酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他因素所致的ALT、AST水平升高的可能，但此次未进行研究。目前肝癌根据不同的细胞来源，分为肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和混合性肝癌，而肝细胞性肝癌占了肝癌的大部分[31]。此次研究也发现，目前肝细胞性肝癌是原发性肝癌的主要病理类型，在HBV/HCV糖尿病组为89.29%，HBV/HCV非糖尿病组为78.81%，非HBV/HCV糖尿病组为55.00%，非HBV/HCV非糖尿组为59.62%。糖尿病与原发性肝癌的发病机制目前仍不清楚，目前可能的机制如下。1、胰岛素抵抗胰岛素抵抗（IR）是一种病理生理现象，其本质是胰岛素介导的机体细胞对糖代谢能力减弱，造成正常剂量的胰岛素产生的生物学效应低于正常生理情况下的一种现象。即单位剂量的胰岛素导致细胞生物学效应下降，机体组织对胰岛素的敏感性减弱，继而代偿性引起胰岛细胞每日分泌胰岛素明显增加，进而引起高胰岛素血症的一种生物学现象。IR能激活胰岛素受体底物-1（IRS-1），进而导致细胞有丝分裂加快,促进肿瘤细胞的增殖、分化以及转移[32-33]。IR可造成胰岛素样生长因子-1与胰岛素样生长因子-1受体过度表达并激活IRS-1[34-36]，IRS-1是细胞转化与癌变的调节因子，通过激活磷酸激酶和张力蛋白同源磷酸酶/磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B的信号通路以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路，加快细胞进入有丝分裂周期，促进细胞有丝分裂，诱导细胞增生、转化与抗凋亡，进而提高肿瘤细胞增殖与转移能力[37,38]。IR还可通过多元醇与蛋白糖基化途径，诱发DM患者的血浆中产生过多活性氧簇（ROS）[39,40]。ROS能促进肿瘤细胞的增殖分化以及机体细胞遗传物质的突变从而导致癌变。IR还可导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生，进一步进展为肝硬化并最终导致肝癌的发生。NAFLD发生的关键环节是IR的出现，IR可导致机体内的胰岛素对脂肪代谢调节能力下降[41,42]，血浆游离脂肪酸增加导致肝脏合成甘油三酯增加，过多的甘油三酯在肝脏组织中沉积，导致肝细胞中的溶酶体稳定性降低，进而引起肝细胞发生脂肪样变性[43]。血浆游离脂肪酸还可导致炎性介质的过度表达，加重脂肪性肝炎的程度，而脂肪性肝炎又可损伤线粒体，造成机体进一步产生氧化应激，氧化应激导致ROS17 遵义医学院硕士学位论文吉才华增加，形成恶性循环，进一步促使肝脏向炎症、纤维化和肝硬化与肝癌的方向发展[44,45]。2、高血糖的作用持续的高血糖状态可对细胞新陈代谢产生影响。葡萄糖是机体细胞产生能量的主要物质。研究发现，正常人体细胞的主要能量来源是利用葡萄糖进行有氧酵解时产生的能量，对于无氧酵解能力较强的肿瘤细胞而言，其不仅能利用葡萄糖进行有氧酵解产生的能量进行新陈代谢，还能利用血浆中游离脂肪酸进行无氧酵解所产生的能量来进行新陈代谢。较早的动物基础实验就已经发现，DM可升高血浆中葡萄糖与游离脂肪酸的浓度，而两者均可作为能源物质提供能量供给肿瘤细胞进行新陈代谢；高血糖状态还可造成毛细血管基底膜增厚，使血管的通透性下降，进而引起有氧代谢相关酶系障碍，导致细胞无氧酵解能力增强。正常机体细胞通过适应性选择可逐渐转化为无氧酵解能力较强的肿瘤细胞，以便适应高血糖状态。生物遗传物质的主要载体是DNA。持续的高浓度血糖可导致ROS的大量产生，其可通过激活蛋白激酶C、多元醇通路、晚期糖化终产物和己糖胺等多种途径，对机体产生氧化应激，从而导致生物遗传物质的损伤以及产生基因突变，出现肿瘤细胞，最终导致肿瘤的出现[46]。3、活性氧簇(ROS)脂代谢紊乱是大多数DM患者常见的临床表现形式之一。脂代谢紊乱常常表现为脂肪组织异常堆聚在肝脏和肌肉等内脏器官，异常分布的脂肪组织可引起线粒体的功能障碍。ROS的主要来源场所就是线粒体，任何能导致线粒体功能破坏的因素均可引起大量的ROS泄漏[47]。而糖尿病病人存在的高血糖状态可引起线粒体的功能障碍，故糖尿病患者血浆中有过多的ROS存在。过多的ROS对机体是有害的。其一方面ROS可直接作用于非实质肝脏细胞如肝星状细胞，直接导致肝硬化；ROS可通过自分泌和旁分泌形式激活肝星状细胞，肝星状细胞可增加肝细胞胶原间质沉积以及导致肝细胞出现炎性坏死，进而形成肝小叶；对细胞的DNA产生甲基化，引起机体细胞生物遗传的突变，进而导致细胞癌变[48]。另一方面ROS还可启动不饱和脂肪酸进行氧化反应，脂质过氧化后可释放丙二醛和羟基乙酸，丙二醛和羟基乙酸与机体内的蛋白质结合，产生异常蛋白质，其可引起自身免疫系统对肝脏组织的过度防御保护，导致自身免疫性肝炎。脂质过氧化产物导致炎症介质(如TGF-α、白介素-6、白介素-8等)产生增加，而上述促炎性细胞因子可对肝脏细胞产生攻击，导致肝脏细胞变性坏18 遵义医学院硕士学位论文吉才华死，导致肝炎、肝硬化，甚至肝癌的发生[49]。丝氨酸-苏氨酸激酶级联反应在机体持续存在大量的ROS的状态时被激活，上述级联反应产生大量活化激酶并作用于相应的靶点，通过直接提高IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化水平或是间接通过核转录因子(如NF-κB)介导的转录事件，引起机体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素抵抗，后又影响血浆中的ROS水平，增强ROS本身的致癌效应。4、非酒精性脂肪肝糖尿病患者常常伴有脂质代谢的紊乱。游离脂肪酸可在胰岛素的作用下发生酯化反应并生成甘油三酯，甘油三酯随后在脂肪组织中存储。DM常伴有IR，IR促使游离脂肪酸往非脂肪组织转移，如肝脏、肌肉等组织，IR及其引起的脂质代谢紊乱参与非酒精性脂肪性肝病形成。与此同时，储藏了过多脂肪的肝脏又可引起IR，IR又可导致脂肪肝加重，由此反复可导致恶性循环的形成。非酒精脂肪性肝病中IR还可引起脂联素等保护性因子水平降低。脂联素有抑制肝糖原异生和脂肪生成的作用，故脂联素减少导致机体脂肪酸氧化以及非酒精性脂肪性肝炎的加重[50,51]。非酒精性脂肪肝性肝炎可引起隐源性肝硬化形成。非酒精性脂肪性肝病还可引起氧化应激、脂质过氧化反应以及释放炎症介质（如白介素-6、白介素-8），进一步导致肝实质细胞的凋亡、坏死，甚至是肝实质细胞遗传物质的改变，如DNA错配修复蛋白缺陷，导致染色质甚至微卫星的不稳定，从而引起癌变[52,53]。5、肥胖此次研究中，肝癌糖尿病组超重或肥胖比例、甘油三酯水平均明显高于肝癌非糖尿病组（P<0.05）。糖尿病的肥胖主要表现为腹型肥胖，而腹型肥胖的主要表现形式为内脏器官（如肝脏）过量脂肪的异常蓄积和脂质代谢紊乱。脂肪在肝脏的大量异常的集聚是肝脏脂肪变性的前兆，血浆中过多的游离脂肪酸沉积于肝脏，引起肝脏相关酶学的异常；游离脂肪酸还可引起过氧化反应以及氧化应激，导致肝实质细胞的凋亡以及坏死，诱导肝纤维化的发生发展，甚至发展为肝癌[54,55]。据在美国进行的一项大样本数据的研究结果表明，超重或肥胖的病人跟非超重或肥胖病人相比，男性发生肝癌的危险性提高1.68倍，女性发生肝癌的危险性提高4.52倍[56]。肝癌是比较常见的恶性肿瘤，其生存率较低，预后差，总体5年的死亡率＞95%，即5年生存率＜5%[57,58]。目前治疗肝癌的方法很多，手术切除根治治疗是临床上最为常见且首选的治疗方法[59]，但术后1年生存率为22.58%～33%，5年的生存率仅为19 遵义医学院硕士学位论文吉才华16％～27％，患者术后较高的复发率和转移率是导致病人死亡的首要原因，对于PLC治疗后复发目前国内外许多学者大多采取肝动脉化疗栓塞术或射频消融术，因为上述治疗方式对于PLC复发具有创伤小且有效的特点。国外较多的研究结果均提示，DM是影响PLC术后预后的危险因素。Komura等研究结果显示DM为肝癌患者术后肿瘤再发的高危风险因素之一。Kawamura等[60]指出DM是非病毒相关性肝癌术后复发的危险因素，其风险比为4.61倍。Shau等[61]对根治手术治疗或局部射频消融治疗共931例肝癌病人进行研究，结果表明DM影响PLC术后的总体生存时间，其风险比为1.69倍，是预后的独立危险因素。Wang等[62]进行一份meta分析发现，糖尿病是PLC术后预后的独立高危风险因素，其总生存期、无病生存期风险比分别为1.55、2.15。DM影响PLC患者预后的原因仍不清楚，目前认为主要有：1、DM可使肝癌患者感染的风险增加：DM大部分病人存在免疫功能紊乱，机体抵御外界病原菌能力下降；其高血糖状态可能是某些致病病原菌非常理想的培养基，为病原菌的繁殖生长提供了有力的条件；糖尿病引起持续的高血糖状态可导致微小血管内径的狭小甚至闭塞造成机体组织循环障碍，导致机体全身或局部的能量供应不足，引起机体的白蛋白减少，组织渗透压增加，最终引起机体全身和局部抵抗力下降，增加机体全身性和局部感染风险的增加。据相关报道显示，肝癌合并糖尿病术后感染率为10%～30%[63-64]。2、糖尿病增加肝癌患者术后复发的风险：糖尿病可以使肝癌术后复发的风险增加[65]，术后5年的复发率甚至超过一半[58]。3、降糖药物致癌作用：某些降糖药物如胰岛素、胰岛素类似物、可以增加癌症的发生[66,67]。此次研究为病例回顾性研究，但此次研究的样本量较小，且所有数据均来自病案科，所得到的病案数据可能不够全面，可能存在一些混杂的因素及偏倚。另外在此次研究中，对于肝癌可能潜在的其他危险因素，比如吸烟、高脂肪饮食、生活环境污染等因素未能进行有效控制。有关糖尿病和肝癌发生发展的关系仍需进一步大样本、多中心、前瞻性的研究。根据此次研究的结果，建议肝癌患者和（或）糖尿病患者对肝炎病毒感染、体重、血脂水平等因素进行关注，积极治疗糖尿病，定期对肝脏相关检查指标进行检查，加强随访，尽最大努力做到早预防、早发现、早治疗。20 遵义医学院硕士学位论文吉才华4结论(1)．在原发性肝癌患者中，发生肝癌的糖尿病病人年龄大于非糖尿病病人；无HBV/HCV感染的女性糖尿病病人较无HBV/HCV感染女性非糖尿病病人易发生肝癌。(2)．肝癌合并糖尿病的病人超重或肥胖比例及甘油三酯水平等代谢指标大于肝癌非糖尿病病人，推测代谢因素在肝癌的发生发展过程中起了一定作用。(3)．HBV/HCV感染伴糖尿病可能更容易促进肝癌病人的肿瘤转移。21 遵义医学院硕士学位论文吉才华参考文献[1]WallaceMC,PreenD,JeffreyGP,etal.Theevolvingepidemiologyofhepatocellularcarcinoma:aglobalperspective.[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2015,9(6):765-79.[2]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatics[J].CACancerJClin,2011,61(2):69-90.[3]赵荣荣,邓永东,袁宏.236例原发性肝癌患者流行病学及临床特点分析[J].临床肝胆病杂志,2016,32(8):1538-1542.[4]WangFS,FanJG,ZhangZ,etal.TheGlobalBurdenofLiverDisease:TheMajorImpactofChina[J].Hepatology,2014,60(6):2099.[5]李良平.非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌[J].临床肝胆病杂志,2016,32(3):432-436.[6]KarimMF,Al-mahtabM,RahmanS,etal.non-alcoholicfattyliverDisease(NAFLD)--AReview[J].MymensignhMedJ,2015,24(4):873-880.[7]廖涌.中国糖尿病的流行病学现状及展望[J].重庆医科大学学报,2015(7):1042-1045.[8]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华糖尿病杂志,2014,30(8):26-89.[9]全国糖尿病防治协作组调查研究组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,209(11):678-683.[10]全国糖尿病防治协作组.1994年中国糖尿病患病率及其危险因素[J].中华内科杂志,1997,36(6):384-389.[11]王克安,李天麟,向丁红，等.中国糖尿病流行特点研究糖尿病和糖耐量减低患病率调查[J].中华流行病学杂志,1998,19(5):282-285.[12]王陇德.中国居民营养与健康状况调查报告之一,2002年综合报告[M].北京：人民卫生出版社.[13]康继宏,宁光,吴家睿,等.中国糖尿病防治研究的现状和挑战[J].转化医学研究,2012,2(3):1-24.[14]XuY,WangLM,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(90):948-959.[15]GuariguataL,WhitingDR,HambletonI,etal.Globalestimatesofdiabetesprevalencefor2013andprojectionsfor2035[J].diabetesResClinPract,2014,103(2):137-149.22 遵义医学院硕士学位论文吉才华[16]WangP,KangD,CaoW,etal.Diabetesmellitusandriskofhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis.[J].Diabetes/metabolismResearch&Reviews,2012,28(2):109–122.[17]HuangYW,WangTC,FuSC,etal.IncreasedriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisCpatientswithnew-onsetdiabetes:Anationwidecohortstudy[J].AlimentPharmacolTher,2015,42(7):902-911.[18]FuSC,HuangYW,WangTC,etal.IncreasedriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisBpatientswithnewonsetdiabetes:anationwidecohortstudy.[J].AlimentaryPharmacology&Therapeutics,2015,41(11):1200.[19]LiQ,LiWW,YangX,etal.Type2diabetesandhepatocellularcarcinoma:acase-controlstudyinpatientswithchronichepatitisB.[J].InternationalJournalofCancer,2012,131(5):1197–1202.[20]LaiMS,HsiehMS,ChiuYH,etal.Type2diabetesandhepatocellularcarcinoma:Acohortstudyinhighprevalenceareaofhepatitisvirusinfection.[J].Hepatology,2006,43(6):1295.[21]PoleselJ,ZucchettoA,MontellaM,etal.Theimpactofobesityanddiabetesmellitusontheriskofhepatocellularcarcinoma[J].AnnalsofOncology,2009,20(2):353.[22]SetiawanVW,HernandezBY,LuSC,etal.DiabetesandRacial/EthnicDifferencesinHepatocellularCarcinomaRisk:TheMultiethnicCohort[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,2014,106(12).[23]BarnesL,EvesonJW,ReichartP,etal.WorldHealthOrganizationClassificationofTumoursPathology&GeneticsHeadandNeckTumours[M]WorldHealthOrganizationclassificationoftumours.IARCPress,2005:1981–1984.[24]沈蕾,裴育,巴建明.2014ADA糖尿病指南要点及解析[J].中国药物应用与检测,2015(1):1-4.[25]LiuHaiting,WuLiping,LiuYangfang,etal.thecomparativeresearchofclinicopathologicalfeaturesaboutprimarylivercancerwithtype2diabtesmellitus[J].ModernOncology,2017,25(05):0756-0759.[26]FranziniL,ArdigòD,CavalotF,etal.Womenshowworsecontroloftype2diabetesandcardiovasculardiseaseriskfactorsthanmen:ResultsfromtheMIND.ITStudyGroupoftheItalianSocietyofDiabetology.[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseasesNmcd,2013,23 遵义医学院硕士学位论文吉才华23(3):235.[27]ZhaoJY,GaoCF.Metabolicsyndromeandhepatocellularcarcinoma:anadvanceinepidemiologystudy.[J].AcademicJournalofSecondMilitaryMedicalUniversity,2010,30(4):425-428.[28]崔静,李建，徐刚,等.老年人非酒精性脂肪肝病与血脂、血糖、肿瘤坏死因子α的相关性研究[J].中国老年学,2008,28(11):1095-1097.[29]GongX,WeiW,ChenL,etal.Comprehensiveanalysisoflongnon-codingRNAexpressionprofilesinhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma[J].Oncotarget,2016,7(27):42422.[30]董春萍,吴贵福,李晓燕,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者丙氨酸氨基转移酶水平与颈动脉粥样硬化的相关性[J].西安交通大学学报:医学版,2013,34(4):512-515.[31]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].中华肝脏病杂志,2012,20(6):929-946.[32]MorssAS,EdelmanER.Glucosemodulatesbasementmembranefibroblastgrowthfactor-2viaalterationsinendothelialcellpermeability[J].JournalofBiologicalChemistry,2007,282(19):14635-44.[33]ChenC,YangH,YangW,etal.MetabolicFactorsandRiskofHepatocellularCarcinomabyChronicHepatitisB/CInfection:AFollow-upStudyinTaiwan[J].Gastroenterology,2008,135(1):111.[34]KajiK,YoshijiH,KitadeM,etal.Impactofinsulinresistanceontheprogressionofchronicliverdiseases.[J].InternationalJournalofMolecularMedicine,2008,22(22):801-808.[35]CarolynS.P.Lam,Ming-HueiChen,etal.CirculatingInsulin-LikeGrowthFactor-1anditsBindingProtein-3:MetabolicandGeneticCorrelatesintheCommunity[J].ArteriosclerosisThrombosis&VascularBiology,2010,30(7):1479.[36]NussbaumT,SamarinJ,EhemannV,etal.Autocrineinsulin-likegrowthfactor-IIstimulationoftumorcellmigrationisaprogressionstepinhumanhepatocarcinogenesis.[J].Hepatology,2008,48(1):146–156.[37]MathieuB,EléonoreB,DominiqueW,etal.Overexpressionofinsulinreceptorsubstrate-2inhumanandmurinehepatocellularcarcinoma.[J].AmericanJournalofPathology,2005,167(3):869-77.24 遵义医学院硕士学位论文吉才华[38]BugianesiE,McculloughAJ,MarchesiniG.Insulinresistance:ametabolicpathwaytochronicliverdisease[J].Hepatology,2005,42(5):987-1000.[39]MehmetA,MehmetH,FusunB,etal.IncreasedoxidativestressassociatedwiththeseverityoftheliverdiseaseinvariousformsofhepatitisBvirusinfection[J].BMCInfectiousDiseases,2005,5(1):95.[40]TessariP,CoracinaA,CosmaA,etal.Hepaticlipidmetabolismandnon-alcoholicfattyliverdisease[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseases,2009,19(4):291.[41]MohanV,FarooqS,DeepaM,etal.Prevalenceofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinurbansouthIndiansinrelationtodifferentgradesofglucoseintoleranceandmetabolicsyndrome[J].DiabetesResearch&ClinicalPractice,2009,84(1):84-91.[42]KimSK,KimHJ,AhnCW,etal.Hyperleptinemiaasarobustriskfactorofcoronaryarterydiseaseandmetabolicsyndromeintype2diabeticpatients.[J].2008,55(6):1085-1092.[43]ErtleJ,DechêneA,SowaJP,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseprogressestohepatocellularcarcinomaintheabsenceofapparentcirrhosis[J].InternationalJournalofCancerJournalInternationalDuCancer,2011,128(10):2436-2443.[44]LueddeT,BerazaN,KotsikorisV,etal.DeletionofNEMO/IKKgammainliverparenchymalcellscausessteatohepatitisandhepatocellularcarcinoma[J].CancerCell,2007,11(2):119.[45]BanerjeeS,SaitoK,AitgoughoulteM,etal.HepatitisCVirusCoreProteinUpregulatesSerinePhosphorylationofInsulinReceptorSubstrate-1andImpairstheDownstreamAkt/ProteinKinaseBSignalingPathwayforInsulinResistance[J].JournalofVirology,2008,82(6):2606-12.[46]李黎,崔丁鹿,李哲.糖尿病与肿瘤的相关性机制[J].中国中医基础医学杂志,2013(11):1372-1374.[47]GoldsteinBJ,MahadevK,WuX,etal.Roleofinsulin-inducedreactiveoxygenspeciesintheinsulinsignalingpathway[J].Antioxidants&RedoxSignaling,2005,7(7-8):1021.[48]PetersenKF,ShulmanGI.EtiologyofInsulinResistance[J].AmericanJournalofMedicine,2006,119(5):S10.[49]Xiu-JieWang,Shu-LanYuan,QingLu,etal.Potentialinvolvementofleptinincarcinogenesisofhepatocellularcarcinoma[J].WorldJournalofGastroenterologyWjg,2004,10(17):2478.[50]SuceveanuAI,MaziluL,CatrinoiuD,etal.DiabetesMellitus,ObesityandUnderlyingNon25 遵义医学院硕士学位论文吉才华AlcoholicFattyLiverDisease-IndependentRiskFactorsforHepatocellularCarcinoma[J].RomanianJournalofDiabetesNutrition&MetabolicDiseases,2013,20(2):117-122.[51]島俊英,岡上武..Clinicalfeaturesofliverinjuryinpatientswithtype2diabetesmellitusandthosewithNASH-HCC[J].医学のあゆみ,2014,251:561-565.[52]PoleselJ,ZucchettoA,MontellaM,etal.Theimpactofobesityanddiabetesmellitusontheriskofhepatocellularcarcinoma.[J].AnnalsofOncology,2009,20(2):353-357.[53]AllaireM,DupontB,NahonP,etal.HepatocellularCarcinoma:theImpactofNAFLD[J].CurrentHepatologyReports,2016,15:1-9.[54]SuceveanuAI,MaziluL,VoineaF,etal.Obesity,anindependentriskfactorforhepatocellularcarcinoma(HCC)inNAFLDnon-cirrhoticpatients[J].ArsMedicaTomitana,2013,19(1):51-56.[55]AlzahraniB,IseliTJ,HebbardLW.Non-viralcausesoflivercancer:Doesobesityledinflammationplayarole?[J].CancerLetters,2014,345(2):223-229.[56]DysonJ,JaquesB,ChattopadyhayD,etal.Hepatocellularcancer:theimpactofobesity,type2diabetesandamultidisciplinaryteam[J].JournalofHepatology,2013,60(1):110-7.[57]李洪波,李龙,张书明,等.糖尿病与肝癌的相关性研究进展[J].中华临床医师杂志:电子版,2013,7(15):134-135.[58]YangJD,NakamuraI,RobertsLR.Thetumormicroenvironmentinhepatocellularcarcinoma:currentstatusandtherapeutictargets.[J].SeminarsinCancerBiology,2011,21(1):35-43.[59]蒋恒,万圣云,侯辉,等.肝癌复发后再次肝切除与射频消融疗效的Meta分析[J].中华普通外科杂志,2015,30(2):146-149.[60]KomuraT,MizukoshiE,KitaY,etal.ImpactofDiabetesonRecurrenceofHepatocellularCarcinomaafterSurgicalTreatmentinPatientsWithViralHepatitis[J].AmericanJournalofGastroenterology,2007,102(9):1939-1946.[61]ShauWY,ShaoYY,YehYC,etal.DiabetesMellitusIsAssociatedwithIncreasedMortalityinPatientsReceivingCurativeTherapyforHepatocellularCarcinoma[J].Oncologist,2012,17(6):856-62.[62]WangYG,WangP,WangB,etal.Diabetesmellitusandpoorerprognosisinhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].PlosOne,2014,9(5):e95485.[63]ShragerB,JibaraG,SchwartzM,etal.Resectionofhepatocellularcarcinomawithout26 遵义医学院硕士学位论文吉才华cirrhosis[J].AnnalsofSurgery,2012,255(6):1135-1143.[64]RosasLE,GrievesJL,ZaraspeK,etal.PatternsofscAAVVectorInsertionAssociatedWithOncogenicEventsinaMouseModelforGenotoxicity[J].MolecularTherapytheJournaloftheAmericanSocietyofGeneTherapy,2012,20(11):2098-110.[65]李洪波,李龙,张书明,等.糖尿病与肝癌的相关性研究进展[J].中华临床医师杂志:电子版,2013,7(15):134-135.[66]HosokawaT,KurosakiM,TsuchiyaK,etal.Hyperglycemiaisasignificantprognosticfactorofhepatocellularcarcinomaaftercurativetherapy[J].WorldJGastroenterol,2013,19(2):249-257.[67]BhatM,ChaiteerakijR,HarmsenWS,etal.Metformindoesnotimprovesurvivalinpatientswithhepatocellularcarcinoma[J].WorldJGastroenterol,2014,20(42):15750.27 遵义医学院硕士学位论文吉才华综述糖尿病是原发性肝癌的重要因素吗？1.糖尿病与肝癌的流行病学据国际糖尿病联盟报道，中国成年人中患有糖尿病的人数至少9240万，约占全世界糖尿病人数的25%[1]。上个世纪80年代[2-3]糖尿病患病率处于较低水平，仅有0.67%；1994年糖尿病的患病率开始明显上升至2.28%[4]；1996年我国进行的糖尿病流行病学调查显示糖尿病患病率为3.62%[5]；2002年我国对糖尿病进行的流行病学调查结果显示，我国糖尿病患病率不仅存在时间上的差异，还存在空间上的差异，城市地区可能由于经济发展以及生活水平的提高，城市的糖尿病患病率（4.5%）高于农村的糖尿病患病率（1.8%）[6]；2010年时糖尿病患病率呈现明显上升态势，糖尿病患病率已经高达9.65%[7]。2013年，宁光教授团队[8]在我国成人中进行糖尿病流行病学调查中显示糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为11.6%和50.1%。据另一份研究报告显示，预计到2035年，我国糖尿病患病率将达到13%，超过印度，糖尿病的患病率将高居世界第一[9]。根据我国对糖尿病进行的多次流行病学调查结果，由此推断我国糖尿病患病率表现为逐年上升。糖尿病及其慢性并发症对人类生命健康产生重大的影响，致死率高居第5位[10]。据2010年一份研究报道，世界上每年死亡的病人中因为DM或其并发症引起的人数就有将近400万人[11]。全世界每年因DM死亡的人数不仅数量巨大，DM所占用的社会医疗卫生资源更是巨大，其占比较心梗、脑卒中、高血压等疾病所占用社会卫生资源的总数还多，这可能与影响血糖控制因素较多、难度大、并发症多且预后不良等有相关。据世界卫生组织预测，预计到2025年我国糖尿病数量将高达1亿3千万人，而到时候用于管理治疗糖尿病及其相关并发症的费用将占到全社会总医疗费用的2/5[12-13]。原发性肝癌（肝癌）属于恶性肿瘤疾病。目前根据不同的细胞来源将肝癌分为肝细胞癌、胆管细胞癌和混合性肝癌，其中肝细胞癌占了肝癌的绝大部分。据一份研究报道，依据目前全球成年人的恶性肿瘤排名，肝癌总发病率位位列前6位，而且预后极差，死亡率极高，目前已经超过胃癌，其死亡率位于肺癌之后处于第２位[14]。在全球范围内的男性肿瘤患者中，男性肝癌患病率处于第5位，男性肝癌的死亡率居于28 遵义医学院硕士学位论文吉才华第2位；女性肝癌患者位于女性肿瘤的前7位，死亡率处于前6位[15]。目前据中国最新的一份研究报告显示：目前肝癌的患病率在我国恶性肿瘤中高居第4位，肝癌的死亡率处于第2位，居于肺癌之后。肝癌的早期症状不明显甚至无症状，极易被大多数的病人忽视，导致大多数病人就诊时大多数肝癌均处于中晚期，因肝癌属于恶性肿瘤，恶性程度高，病情进展迅速，预后极差，5年平均死亡率甚至超过93%[16]。目前全世界上每年约有75万左右的患者因肝癌死亡，而我国因肝癌死亡的人数比重超过世界肝癌死亡人数的一半以上，每年约有38.3万人死于肝癌[17]。我国近几十年的改革开放，使社会经济飞速发展，人民生活水平日益提高以及老龄化社会的出现，肝癌和糖尿病的发病率呈现逐年上升的态势。近年来，越来越多关于糖尿病和肝癌关系的研究显示，肝癌的独立危险因素较多，而糖尿病属于其中之一。据报道肝癌在糖尿病的发病率是非糖尿病患者的1.3-3倍。瑞典一项纳入15万余人的队列研究显示，糖尿病发生肝癌的风险增加4倍，即使除外其他因素，发生肝癌的风险仍然高达3倍。据Meta分析显示，糖尿病不仅可增加患肝癌的风险，其降糖药如磺脲类和胰岛素也能增加肝癌的风险，分别增加62%和161%[18]。另据一份Meta分析也表明糖尿病病人患肝癌是非糖尿病病人的2.31倍，其死亡率高达2.43倍[19]。Huang等[20]通过队列研究丙肝合并糖尿病病人、丙肝非糖尿病人，发现丙肝合并糖尿病发生肝癌的相关危险度为1.5。Fu等[21]对慢性乙肝的队列进行研究，通过对糖尿病组和非糖尿病组的资料进行统计分析，结果发现糖尿病组的肝癌累积发病率较非糖尿病组更高，危险度达到1.63，在校正其他因素后显示，糖尿病是原发性肝癌的危险因素，乙肝糖尿病组发生肝癌的优势比是2倍。Li等[22]进行一项以慢性乙肝病例的对照研究结果显示，在校正相关的因素后发现女性合并糖尿病发生肝癌风险较高，风险为1.9倍。Lai等[23]进行的一项共54979例患者前瞻性队列研究显示，糖尿病合并高胆固醇血症的病人发生肝癌风险较正常者为2.81倍；Polesel等[24]进行的共185例PLC病例对照研究表明，糖尿病和肥胖与肝癌发生时紧密联系，二者发生肝癌的风险比各为3.5，但糖尿病合并有肥胖，发生肝癌的风险比明显增加，达到11.8。Setiawan等[25]进行一项共纳入16万人由不同种族人群组成的前瞻性队列研究，最后的结果显示糖尿病增加肝癌发生风险为2.62倍，在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、教育程度、BMI等因素后，不同种群的肝癌归因于DM分别是拉丁美洲人（27%）、土著夏威夷人（18%）、非洲裔美国人（13%）、日本裔美国人（12%）、白人（6%）。29 遵义医学院硕士学位论文吉才华2.糖尿病引起肝癌的机制目前关于糖尿病引起原发性肝癌的发病机制目前仍不清楚，目前倾向于考虑如下的可能。2.1胰岛素抵抗胰岛素抵抗（IR）是机体一种病理生理现象，其本质是胰岛素介导的是机体细胞进行糖代谢能力减弱，使正常剂量的胰岛素产生的生物学效应低于正常情况下的一种现象。即为单位剂量的胰岛素导致细胞生物学效应下降，机体组织对胰岛素的敏感性减弱，引起胰岛细胞每日分泌胰岛素代偿性增加，导致高胰岛素血症的一种生物学现象。IR能激活胰岛素受体底物-1（IRS-1），其可加快细胞进行有丝分裂,促进肿瘤细胞的增殖分化以及转移[26-27]。El-Serag等[28]通过对糖尿病小鼠进行胰岛细胞抑制继而建立起肝癌的内分泌模型，研究结果显示胰岛素是肝细胞发生癌前病变甚至发生肝癌的驱动因素之一。IR可造成胰岛素样生长因子-1与胰岛素样生长因子-1受体过度表达并激活IRS-1[29-31],IRS-1是细胞转化与癌变的调节因子，从而激活磷酸激酶和张力蛋白同源磷酸酶/磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B的信号通路以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路,加快细胞进入有丝分裂周期，促进细胞有丝分裂,诱导细胞增生、转化与抗凋亡,进而提高肿瘤细胞增殖与转移能力[32,33]。IR可产生过量活性氧簇(ROS)。ROS能促进肿瘤细胞的增殖分化以及机体细胞遗传物质的突变从而导致癌变。IR还可通过多元醇与蛋白糖基化途径，诱发DM患者的血浆中产生过多ROS[34,35]。IR还可使肝脏发生非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），进一步进展为肝硬化最终导致肝癌的发生。NAFLD发生的关键环节是IR的出现,IR可导致机体内的胰岛素对脂质代谢的调节能力下降[36,37]，血浆游离脂肪酸增加导致肝脏合成甘油三酯增加,过多的甘油三酯异常集聚在肝脏组织，导致肝细胞溶酶体稳定性降低，进而引起肝细胞发生脂肪样变性[38]。血浆游离脂肪酸还可引起促炎性细胞因子过度表达，如白介素-6、白介素-8、TGF-α，加重了脂肪性肝炎的程度，而脂肪性肝炎又可损伤线粒体，造成机体进一步产生氧化应激，氧化应激导致ROS增加，进一步促使肝脏向炎症、纤维化和肝硬化与肝癌的方向发展[39,40]。30 遵义医学院硕士学位论文吉才华2.2活性氧簇(ROS)的作用脂质代谢紊乱是大多数糖尿病患者常见的临床表现形式。脂质代谢紊乱常常表现为脂肪组织异常聚集于肝脏和肌肉等内脏器官，异常分布的脂肪组织可引起机体细胞膜中线粒体的功能障碍。ROS的主要来源场所就是线粒体，任何能导致线粒体功能破坏的原因均可引起大量的ROS泄漏[41]。而糖尿病的高血糖状态可引起线粒体的功能障碍，故糖尿病患者血浆中有过多的ROS存在。过多的ROS对机体是有害的。其一方面ROS直接作用于肝脏非实质细胞如肝星状细胞，直接导致肝硬化；ROS可通过自分泌和旁分泌形式激活肝星状细胞，肝星状细胞可增加肝细胞胶原间质沉积以及导致肝细胞出现炎性坏死，进而形成肝小叶；对细胞的DNA产生甲基化，引起机体细胞生物遗传的突变，进而导致细胞癌变[42]。另一方面不饱和脂肪酸的氧化反应可以通过ROS启动，脂质过氧化过程中可产生丙二醛和与羟基乙酸，丙二醛和与羟基乙酸又可与机体内的蛋白质通过化学键结合，产生异常的蛋白质，引起机体自身免疫系统对肝脏组织的过度防御保护，导致自身免疫性肝炎的发生。脂质过氧化产物造成促炎性细胞因子(如TGF-α、白介素-6、白介素-8等)产生增加，而上述促炎性细胞因子可对肝脏细胞产生攻击，导致肝脏细胞变性坏死，甚至导致肝癌的发生[43]。丝氨酸-苏氨酸激酶级联反应可在持续大量的ROS的状态时被激活，上述级联反应产生的大量活化激酶并作用于相应的靶点，通过直接提高IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化水平或是间接通过核转录因子(NF-κB)介导的转录事件，引起机体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素抵抗，后又影响血浆中的ROS水平，增强ROS本身的致癌效应。2.3高血糖的作用高血糖可影响细胞的新陈代谢。机体细胞进行能量转换的主要物质是葡萄糖。据研究发现，人体正常细胞的主要能量来源是细胞的有氧呼吸产生的能量，对于无氧酵解能力较强的肿瘤细胞而言，其不仅能利用葡萄糖通过有氧呼吸为新陈代谢提供能量，还能利用血浆中游离的脂肪酸进行无氧酵解产生的能量进行新陈代谢。较早的动物基础实验就已经发现，DM可升高血浆中葡萄糖与游离脂肪酸的浓度，而两者均可作为能源物质提供能量供给肿瘤细胞进行新陈代谢；高血糖状态的持续存在可引起毛细血管基底膜增厚，其导致血管通透性下降，进而引起有氧代谢酶系障碍，导致细胞无氧酵解增强。为适应持续的高血糖状态，机体正常细胞通过适应性选择并逐渐转化为糖酵解能力较强的肿瘤细胞。生物遗传物质的主要载体是DNA。机体在高血糖状31 遵义医学院硕士学位论文吉才华态时可产生大量自由基，通过损伤细胞的遗传物质导致突变；同时高浓度血糖导致ROS的大量产生，其主要是通过激活蛋白激酶C、多元醇通路、晚期糖化终产物和己糖胺等多种途径，对机体产生氧化应激，从而导致生物遗传物质的损伤以及产生基因突变，出现肿瘤细胞，最终导致肿瘤的出现[44]。2.4瘦素与肝癌Wang等[43]研究发现，正常肝细胞和肝癌细胞都有瘦素表达，瘦素可对正常肝细胞分裂增殖产生抑制作用。据一份研究报告显示，瘦素能促进肝癌细胞系分裂增殖，其还能增加肝癌细胞的侵袭能力和转移能力，其还能阻断络氨酸蛋白激酶/转录激因子-3和胞外信号调节激酶以及P13信号转导通路的抑制作用，这说明瘦素可以通过[45，46]活化转录激因子-3、蛋白激酶B与胞外信号调节激酶等信号通路诱发肝癌。Lacobellis等[47]通过分别测定15例糖尿病合并肝癌患者和15例非糖尿病肝癌患者的胰岛素和瘦素水平，研究结果提示肝癌合并糖尿病组的胰岛素和瘦素水平均明显高于非糖尿病组的水平，且有统计学差异。3.降糖药物对肝癌的影响治疗糖尿病，临床上有不同种类的药物可进行治疗，目前临床上常用的降糖药物有胰岛素与胰岛素类似物、胰岛素促泌剂、双胍类药物、噻唑烷二酮类、肠促胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖转运体-2抑制剂等药物，但不同的降糖药对肝癌发生可产生促进或抑制的作用。其中胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促泌剂均能导致发生肝癌的风险增加，可能上述药物均可导致机体处于胰岛素抵抗、高血糖状态有关，上述药物可使肝脏发生癌变的风险达7倍。而能减少肝脏发生癌变风险的降糖药物，目前主要有双胍类（如二甲双胍）、噻唑烷二酮类等降糖药物。研究结果显示，上述两种药物均能不同程度的减少肝癌的发生，甚至可降低7成[48-50]。Donadon等[51]进行的一项回顾性研究结果表明，使用二甲双胍进行降糖治疗的糖尿病患者和使用胰岛素或磺脲类降糖治疗的糖尿病患者相比，双胍类药物能降低肝癌的发生(OR=0.15；95%CI0.04~0.50；P＜0.005)。Hassan等[52]对1524例患者进行回顾性病例对照研究发现，糖尿病患者进行双胍类药物降糖亦能减少肝癌的风险。据一份对共纳入100名HCV感染伴糖尿病的肝硬化病人进行长达5.7年的前瞻性研究[53]，结果显示进行双胍药物治疗可以降低肝癌的发生率(HR=0.19；P＜0.005)。Lai等人[54]进行的一项队列32 遵义医学院硕士学位论文吉才华回顾性研究结果表明双胍类药物较其他降糖药物（如胰岛素）相比，其能减少肝癌的发生(HR=0.49P＜0.005)。Zhang等[55]对10万例2型糖尿病患者的相关数据进行分析后发现未服用二甲双胍患者肝癌患病率明显高于服用二甲双胍患者(OR=0.38；P<0.001)。2014年，Lin等[56]研究发现，使用噻唑烷二酮类的糖尿病患者肝癌的发病率明显低于未使用噻唑烷二酮类的患者(OR=0.31；95%CI0.20~0.47；P<0.001)。Kao等[57]研究发现未服用噻唑烷二酮类的糖尿病患者PLC的发病率明显高于服用噻唑烷二酮类的糖尿病患者（OR=0.62,P<0.001)。ChunChihChiu等[58]一项回顾性的队列研究表明，未服用噻唑烷二酮类的糖尿病患者PLC患病率亦明显高于使用噻唑烷二酮类降糖药物治疗的患者(OR=0.46；95%CI0.29~0.73；P<0.001)。此外，大多数的糖尿病患者还可能存在脂代谢的紊乱，有研究显示，降脂类药物（如他汀类药物）对肝癌的患病率亦有影响。Yang等[59]进行一项共纳入1319例糖尿病合并血脂异常的患者的回顾性研究发现，糖尿病合并乙型病毒性肝使用他汀类药物进行降脂治疗后，可以使肝癌的发生风险比由64.94降至16.99。El-Serag等[60]研究结果表明，通过对合并血脂异常的糖尿病患者进行他汀类药物降脂治疗，他汀类药物明显减少降低肝癌发生风险，其优势比为0.74。4.糖尿病对肝癌的预后糖尿病是肝癌的独立危险因素目前已经被证实。糖尿病不仅能增加肝癌的患病率，还能对肝癌患者手术治疗或化疗及总体生存时间等产生重大的影响。目前的研究表明，糖尿病对肝癌患者预后及复发存在着非常密切的联系，进行过手术切除治疗的肝癌合并糖尿病的病人，死亡率和术后肝癌复发率均明显高于肝癌非糖尿病的病人[61]。Raffetti等[62]对共纳入552例肝癌的病例回顾性研究发现，患者糖尿病的肝癌组死亡率明显高于非糖尿病组，其风险比为1.25。Chiang等[63]一项纳入50080例参与者的前瞻性队列研究，结果表明DM是肝癌的独立危险因素，经校正其他因素后，肝癌合并糖尿病比肝癌非糖尿病病人死亡率风险比是3.38倍。Shau等[64]通过对接受根治手术或局部消融手术治疗的共931例肝癌患者的研究发现，糖尿病是肝癌患者术后独立危险因素，经校正后，合并糖尿病的肝癌患者总生存时间的风险比1.69倍。Tsai等[65]对2962例肝癌合并糖尿病并进行肝脏切除术治疗的病人进行队列研究，结果显示糖尿病组术后1月内的死亡率经过校正后风险比是1.17倍。Ikeda等[66]通过对进行33 遵义医学院硕士学位论文吉才华过肝癌手术共342例患者进行研究分析，结果发现非糖尿病组肝癌死亡率以及复发率均均明显低于糖尿病组。KawamuraY等[67]进行的一项研究结果表明糖尿病会增加肝癌患者根治术后的肝癌复发率。Feng等[68]通过对合并糖尿病肝细胞癌病人的化疗或放疗效果的进行研究，发现合并糖尿病肝细胞患者的放化疗效果较非糖尿病组的放化疗效果差。5.总结糖尿病是肝癌的独立危险因素，目前已经得到证实。现阶段主要的研究大多关于糖尿病中关于肝癌发生率、预后的影响等方面，但关于糖尿病如何引起肝癌的确切机制，目前仍不清楚。我国是肝癌大国，如何对存在高危因素的患者进行筛查以及如何提高肝癌的早期诊断，缺乏相关研究及报道。糖尿病是肝癌病人预后、总体生存时间的重要的危险因素，对已进行手术切除或化疗的病人，应当加强随访，提高生存率。此外，对于糖尿病和肝癌患者，可进行降糖药物的指导，但目前关于降糖药物如何增加肝癌发生或减少的具体机制有待进一步研究。34 遵义医学院硕士学位论文吉才华参考文献：[1]廖涌.中国糖尿病的流行病学现状及展望[J].重庆医科大学学报,2015(7):1042-1045.[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华糖尿病杂志,2014,30(8):26-89.[3]全国糖尿病防治协作组调查研究组.全国14省市30万人口中糖尿病调查报告[J].中华内科杂志,1981,20(11):678-683.[4]全国糖尿病防治协作组.1994年中国糖尿病患病率及其危险因素[J].中华内科杂志,1997,36(6):384-389.[5]王克安,李天麟,向丁红,等.中国糖尿病流行特点研究糖尿病和糖耐量减低患病率调查[J].中华流行病学杂志,1998,19(5):282-285.[6]王陇德.中国居民营养与健康状况调查报告之一,2002年综合报告[M].北京:人民卫生出版社.[7]康继宏,宁光,吴家睿,等.中国糖尿病防治研究的现状和挑战[J].转化医学研究,2012,2(3):1-24.[8]XuY,WangLM,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(90):948-959.[9]GuariguataL,WhitingDR,HambletonI,etal.Globalestimatesofdiabetesprevalencefor2013andprojectionsfor2035[J].diabetesResClinPract,2014,103(2):137-149.[10]LiaoYong.EpidemiologyandresearchadvancesindiabetesmellitusinChina[J].JournalofChongqingMedicalUniversity,2015,40(7):1042-1044.[11]RoglicG,UnwinN.Mortalityattributabletodiabetes:estimatesfortheyear2010[J].DiabetesResClinPract,2010,80(1):15-19.[12]FaragYM,GaballaMR.Diabesity:anoverviewofarisingepidemic[J].NephrolDialTransplant,2011,26(1):28-35.[13]GazianoTA,BittonA,AnandS,etal.Theglobalcostofnonoptimalbloodpressure[J].JHypertens,2009,27(7):1472-1477.[14]WallaceMC,PreenD,JeffreyGP,etal.Theevolvingepidemiologyofhepatocellularcarcinoma:aglobalperspective[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2015,9(6):765-79.[15]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatics[J].CACancerJClin,2011,61(2):69-90.[16]赵荣荣,邓永东,袁宏.236例原发性肝癌患者流行病学及临床特点分析[J].临床肝胆病杂志,2016,32(8):1538-1542.[17]WangFS,FanJG,ZhangZ,etal.TheGlobalBurdenofLiverDisease:TheMajorImpactofChina[J].Hepatology,2014,60(6):2099.[18]李良平.非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌[J].临床肝胆病杂志,2016,32(3):432-436.[19]WangP,KangD,CaoW,etal.Diabetesmellitusandriskofhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Diabetes/metabolismResearch&Reviews,2012,28(2):109–122.[20]HuangYW,WangTC,FuSC,etal.IncreasedriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisCpatientswithnew-onsetdiabetes:Anationwidecohortstudy[J].AlimentPharmacolTher,2015,42(7):902-911.[21]FuSC,HuangYW,WangTC,etal.IncreasedriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisBpatientswithnewonsetdiabetes:anationwidecohortstudy[J].AlimentaryPharmacology&Therapeutics,2015,41(11):1200.[22]LiQ,LiWW,YangX,etal.Type2diabetesandhepatocellularcarcinoma:acase-controlstudy35 遵义医学院硕士学位论文吉才华inpatientswithchronichepatitisB[J].InternationalJournalofCancer,2012,131(5):1197–1202.[23]LaiMS,HsiehMS,ChiuYH,etal.Type2diabetesandhepatocellularcarcinoma:Acohortstudyinhighprevalenceareaofhepatitisvirusinfection[J].Hepatology,2006,43(6):1295.[24]PoleselJ,ZucchettoA,MontellaM,etal.Theimpactofobesityanddiabetesmellitusontheriskofhepatocellularcarcinoma[J].AnnalsofOncology,2009,20(2):353.[25]SetiawanVW,HernandezBY,LuSC,etal.DiabetesandRacial/EthnicDifferencesinHepatocellularCarcinomaRisk:TheMultiethnicCohort[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,2014,106(12).[26]MorssAS,EdelmanER.Glucosemodulatesbasementmembranefibroblastgrowthfactor-2viaalterationsinendothelialcellpermeability[J].JournalofBiologicalChemistry,2007,282(19):14635-44.[27]ChenC,YangH,YangW,etal.MetabolicFactorsandRiskofHepatocellularCarcinomabyChronicHepatitisB/CInfection:AFollow-upStudyinTaiwan[J].Gastroenterology,2008,135(1):111.[28]ElseragHB,HampelH,JavadiF.Theassociationbetweendiabetesandhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewofepidemiologicevidence[J].ClinicalGastroenterology&Hepatology,2006,4(3):369.[29]KajiK,YoshijiH,KitadeM,etal.Impactofinsulinresistanceontheprogressionofchronicliverdiseases[J].InternationalJournalofMolecularMedicine,2008,22(22):801-808.[30]CarolynS,PLam,Ming-HueiChen,etal.CirculatingInsulin-LikeGrowthFactor-1anditsBindingProtein-3:MetabolicandGeneticCorrelatesintheCommunity[J].ArteriosclerosisThrombosis&VascularBiology,2010,30(7):1479.[31]NussbaumT,SamarinJ,EhemannV,etal.Autocrineinsulin-likegrowthfactor-IIstimulationoftumorcellmigrationisaprogressionstepinhumanhepatocarcinogenesis[J].Hepatology,2008,48(1):146–156.[32]MathieuB,EléonoreB,DominiqueW,etal.Overexpressionofinsulinreceptorsubstrate-2inhumanandmurinehepatocellularcarcinoma[J].AmericanJournalofPathology,2005,167(3):869-77.[33]BugianesiE,McculloughAJ,MarchesiniG.Insulinresistance:ametabolicpathwaytochronicliverdisease[J].Hepatology,2005,42(5):987-1000.[34]MehmetA,MehmetH,FusunB,etal.IncreasedoxidativestressassociatedwiththeseverityoftheliverdiseaseinvariousformsofhepatitisBvirusinfection[J].BMCInfectiousDiseases,2005,5(1):95.[35]TessariP,CoracinaA,CosmaA,etal.Hepaticlipidmetabolismandnon-alcoholicfattyliverdisease[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseases,2009,19(4):291.[36]MohanV,FarooqS,DeepaM,etal.Prevalenceofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinurbansouthIndiansinrelationtodifferentgradesofglucoseintoleranceandmetabolicsyndrome[J].DiabetesResearch&ClinicalPractice,2009,84(1):84-91.[37]KimSK,KimHJ,AhnCW,etal.Hyperleptinemiaasarobustriskfactorofcoronaryarterydiseaseandmetabolicsyndromeintype2diabeticpatients[J].2008,55(6):1085-1092.[38]ErtleJ,DechêneA,SowaJP,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseprogressestohepatocellularcarcinomaintheabsenceofapparentcirrhosis[J].InternationalJournalofCancerJournalInternationalDuCancer,2011,128(10):2436-2443.36 遵义医学院硕士学位论文吉才华[39]LueddeT,BerazaN,KotsikorisV,etal.DeletionofNEMO/IKKgammainliverparenchymalcellscausessteatohepatitisandhepatocellularcarcinoma[J].CancerCell,2007,11(2):119.[40]BanerjeeS,SaitoK,AitgoughoulteM,etal.HepatitisCVirusCoreProteinUpregulatesSerinePhosphorylationofInsulinReceptorSubstrate-1andImpairstheDownstreamAkt/ProteinKinaseBSignalingPathwayforInsulinResistance[J].JournalofVirology,2008,82(6):2606-12.[41]GoldsteinBJ,MahadevK,WuX,etal.Roleofinsulin-inducedreactiveoxygenspeciesintheinsulinsignalingpathway[J].Antioxidants&RedoxSignaling,2005,7(7-8):1021.[42]PetersenKF,ShulmanGI.EtiologyofInsulinResistance[J].AmericanJournalofMedicine,2006,119(5):S10.[43]Xiu-JieWang,Shu-LanYuan,QingLu,etal.Potentialinvolvementofleptinincarcinogenesisofhepatocellularcarcinoma[J].WorldJournalofGastroenterologyWjg,2004,10(17):2478.[44]李黎,崔丁鹿,李哲.糖尿病与肿瘤的相关性机制[J].中国中医基础医学杂志,2013(11):1372-1374.[45]SaxenaNK,SharmaD,DingX,etal.ConcomitantActivationoftheJAK/STAT,PI3K/AKT,andERKSignalingIsInvolvedinLeptin-MediatedPromotionofInvasionandMigrationofHepatocellularCarcinomaCells[J].CancerResearch,2007,67(6):2497-2507.[46]RamaniK,YangH,XiaM,etal.Leptin'smitogeniceffectinhumanlivercancercellsrequiresinductionofbothmethionineadenosyltransferase2Aand2beta.[J].Hepatology,2008,47(2):521-31.[47]IacobellisG,DiazS,MendezA,etal.Increasedepicardialfatandplasmaleptinintype1diabetesindependentlyofobesity[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseases,2014,24(7):725-729.[48]HassanMM,,CurleySA,LiD,etal.Associationofdiabetesdurationanddiabetestreatmentwiththeriskofhepatocellularcarcinoma[J].Cancer,2010,116(8):1938–1946.[49]SchlesingerS,AleksandrovaK,PischonT,etal.Diabetesmellitus,insulintreatment,diabetesduration,andriskofbiliarytractcancerandhepatocellularcarcinomainaEuropeancohort[J].AnnalsofOncology,2013,24(9):2449-2455.[50]LaiSW,ChenPC,LiaoKF,etal.RiskofHepatocellularCarcinomainDiabeticPatientsandRiskReductionAssociatedWithAnti-DiabeticTherapy:APopulation-BasedCohortStudy[J].AmericanJournalofGastroenterology,2011,107(1):46.[51]DonadonV,BalbiM,MasMD,etal.Metforminandreducedriskofhepatocellularcarcinomaindiabeticpatientswithchronicliverdisease.[J].LiverInternationalOfficialJournaloftheInternationalAssociationfortheStudyoftheLiver,2010,30(5):750.[52]HassanMM,CurleySA,LiD,etal.Associationofdiabetesdurationanddiabetestreatmentwiththeriskofhepatocellularcarcinoma[J].Cancer,2010,116(8):1938–1946.[53]NkontchouG,CossonE,AoutM,etal.ImpactofmetforminontheprognosisofcirrhosisinducedbyviralhepatitisCindiabeticpatients[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2011,96(8):2601.[54]LaiSW,ChenPC,LiaoKF,etal.RiskofHepatocellularCarcinomainDiabeticPatientsandRiskReductionAssociatedWithAnti-DiabeticTherapy:APopulation-BasedCohortStudy[J].AmericanJournalofGastroenterology,2011,107(1):46.[55]ZhangZJ,ZhengZJ,ShiR,etal.Metforminforlivercancerpreventioninpatientswithtype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofClinicalEndocrinology&37 遵义医学院硕士学位论文吉才华Metabolism,2012,97(7):2347-2353.[56]LinHC,HsuYT,KachingweBH,etal.Doseeffectofthiazolidinedioneoncancerriskintype2diabetesmellituspatients:asix-yearpopulation-basedcohortstudy[J].JournalofClinicalPharmacy&Therapeutics,2014,39(4):354-360.[57]KaoCH,SunLM,ChenPC,etal.Apopulation-basedcohortstudyinTaiwan--useofinsulinsensitizerscandecreasecancerriskindiabeticpatients?[J].AnnalsofOncology,2013,24(2):523.[58]ChiuCC,HuangCC,ChenYC,etal.Increasedriskofgastrointestinalmalignancyinpatientswithdiabetesmellitusandcorrelationswithanti-diabetesdrugs:anationwidepopulation-basedstudyinTaiwan[J].InternalMedicine,2013,52(9):939-946.[59]YangX,WangY,LukAO,etal.EnhancersandattenuatorsofriskassociationsofchronichepatitisBvirusinfectionwithhepatocellularcarcinomaintype2diabetes[J].Endocrine-relatedcancer,2013,20(2):161.[60]El–SeragHB,JohnsonML,HachemC,etal.StatinsAreAssociatedWithaReducedRiskofHepatocellularCarcinomainaLargeCohortofPatientsWithDiabetes[J].Gastroenterology,2009,136(5):1601.[61]ZhangJ,LuoJ,DongmeiWU,etal.MechanismofChemotacticFactorCCL5/RANTESinDiabeticPatientswithHepaticCarcinoma[J].CancerResearchonPrevention&Treatment,2014,41(8):879-883.[62]RaffettiE,PortolaniN,MolfinoS,etal.Roleofaetiology,diabetes,tobaccosmokingandhypertensioninhepatocellularcarcinomasurvival[J].Digestive&LiverDisease,2015,47(11):950-956.[63]ChiangCH,LeeLT,HungSH,etal.Oppositeassociationbetweendiabetes,dyslipidemia,andhepatocellularcarcinomamortalityinthemiddle-agedandelderly[J].Hepatology,2014,59(6):2207–2215.[64]ShauWY,ShaoYY,YehYC,etal.DiabetesMellitusIsAssociatedwithIncreasedMortalityinPatientsReceivingCurativeTherapyforHepatocellularCarcinoma[J].Oncologist,2012,17(6):856.[65]TsaiMS,LinCL,ChangSN,etal.DiabetesMellitusandIncreasedPostoperativeRiskofAcuteRenalFailureAfterHepatectomyforHepatocellularCarcinoma:ANationwidePopulation-BasedStudy[J].AnnalsofSurgicalOncology,2014,21(12):3810.[66]IkedaY,ShimadaM,HasegawaH,etal.Prognosisofhepatocellularcarcinomawithdiabetesmellitusafterhepaticresection[J].Hepatology,1998,27(6):1567-71.[67]KawamuraY,IkedaK,AraseY,etal.Diabetesmellitusworsenstherecurrencerateafterpotentiallycurativetherapyinpatientswithhepatocellularcarcinomaassociatedwithnonviralhepatitis[J].JournalofGastroenterologyandHepatology,2008,23(11):1739–1746.[68]FengYH,LinCY,HuangWT,etal.Diabetesmellitusimpairstheresponsetointra-arterialchemotherapyinhepatocellularcarcinoma[J].MedicalOncology,2011,28(4):1080-1088.38 遵义医学院硕士学位论文吉才华致谢岁月如梭，光阴似箭，三年的研究生求学生活即将画上圆满的句号，临近毕业之际，回忆往昔，奋斗和辛劳成为丝丝的记忆，一切美好与欢笑终将尘埃落定。值此毕业论文答辩之时，我衷心向所有爱护、关心、帮助我的人表示最真挚的感谢与最美好的祝愿。此论文是在我的导师李良平教授的悉心指导下完成的。三年来，导师渊博的专业知识和严谨的治学态度，以及精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，还有朴实无华、平易近人的人格魅力等都对我有着深远的影响。李老师不仅教授我知识，亦教我做人，虽短短三载，却使我受益终生。本论文从选题开始，到后期完成，几经修改，每一环节都是在李老师的指导下完成的，其中倾注了她大量的心血和时间，在此我向我的导师李良平教授表示真挚的感激与祝福!本论文的完成也离不开各位老师、同学和朋友的帮助。在此，我要感谢消化内科全体老师的帮助，在论文开题和预答辩期间给我提出了不少宝贵的意见；感谢张初民主任、李贞茂主任、刘晓岗主任、周超副主任不辞劳苦的临床带教；感谢师姐、师弟、师妹们平日给予的协助，愿我们友谊长存!在此还要感谢我的父母在我求学之路上给我无微不至的关心和照顾，并且一直支持我、鼓励我。最后，对于在座的评委老师，以及在场的各位，牺牲自己宝贵的时间来参加我的毕业答辩会，在此我要衷心的表示感谢!39 遵义医学院硕士学位论文吉才华作者简介姓名：吉才华性别：男出生日期：1990-03-09籍贯：海南省东方市最后学历（学位）：临床医学本科（医学学士学位）毕业院校：青海大学教育工作学习经历：2009-09至2014-07青海大学医学院临床医学系临床医学专业（本科）2014-09至2017-07遵义医学院消化内科硕士研究生（专业型硕士）2014-07至2017-07四川省人民医院内科住院医师规范化培训40