2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的临床特征研究

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中图分类号：Ｒ７４ＳＯＵＴＨＷＥＳＴＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ硕士学位论文２型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的临床特征研究院（系）、所临床医学院研究生姓名王娟学科、专业神经病学导师姓名陈秀教授学位类型专业学位二〇一八年五月 西南医科大学毕业硕士研究生学位论文独创性声明及发表承诺书本人声明所呈交的学位论文（己整理成发表形式）是我个人在西南医科大学导师指导一下，由导师及西南医科大学提供切科研条件的情况下进行的研宄工作及取得的研宄成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构己经发表或撰写过的研宄成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。在即将毕业离校之际，本人郑重承诺：该论文将以西南医科大学的名义发表（论文作者为研宄生及导师，作者所在单位为西南医科大学），并在发表后立即将发表论文原件（期刊）寄与导师１册。学位论文作者签名：±４导师签名；Ｉ日期：圳ｆ年１月Ｍ日日期：＞丨／年１月以日西南医科大学硕士学位论文版权使用授权书本人完全了解西南医科大学有关保留、使用学位论文的规定．即：西南医科大学有权保留并向有关部门或机构送交本人学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，允许有关部门或机构以电子出版物形式出版发行，并对外进行全文内容服务《本人授权西南医科大学可以将本人学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，进行数字化处、理汇编通过网络或其它途径进行交流传播，可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采、、，用影印缩印扫描或其他复制手段保存和汇编学位论文即西南医科大学具有本人学位、汇编权６录《论文的数化制品复制权信息网络传播权和同时授权将本学位论文收到中国字＊学位论文全文数据库》和《据库》，并通过络社公提供息服务万方数网向会众信保密□，在年解密后适用本授权书。本人提交的学位论文属不保密－（请在以上方框内打ｖａ者签：学位论文名：导签名作师４：》年丨日：日期月％导师签章｜－日期年月ｊ 西南医科大学硕士学位论文目录12型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的临床特征研究……11.1中文摘要………………………………………………………11.2英文摘要………………………………………………………41.3前言……………………………………………………………71.4材料与方法……………………………………………………101.5结果……………………………………………………………181.6讨论……………………………………………………………291.7结论……………………………………………………………431.8参考文献………………………………………………………441.9英汉缩略词对照表……………………………………………562致谢……………………………………………………………5732型糖尿病轻度认知障碍研究现状（综述）………………58 西南医科大学硕士学位论文2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的临床特征研究摘要目的：1.观察2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍（T2DM-aMCI）患者的临床特点并分析T2DM-aMCI的相关危险因素；2.探讨T2DM-aMCI与非2型糖尿病遗忘型轻度认知功能障碍（nonT2DM-aMCI）间认知功能损害的差异。方法：1.本课题先采用横断面研究，收集2016.01-2017.12就诊于西南医科大学附属医院神经内科、内分泌科且满足本研究纳入标准的T2DM患者共112例,所有病例均符合WHO1999年的糖尿病诊断和分类标准，aMCI诊断参考1999年Petersen临床诊断标准，采用了蒙特利尔认知评估量表（MoCA），日常生活评定量表（ADL），痴呆评定量表（CDR），总体衰退量表（GDS）进行客观认知功能评定，将纳入的112例患者分为：2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍组（T2DM-aMCI，n=57例）；2型糖尿病正常认知组（T2DM-NMCI，n=55例）,分析T2DM-aMCI患者认知功能损害的临床特点；同时对可能影响T2DM-aMCI的相关危险因素，包括基本资料、血管危险因素、糖尿病相关指标进行分析，对上述结果中存在差异的进行多因素分析，校正混杂因素后，探讨影响T2DM-aMCI主要的危险因素。2.采用病例对照研究，收集西南医科大学附属医院神经内科、内分泌科2016.01-2017.12期间收治T2DM-aMCI患者（n=57例）为病例组、nonT2DM-aMCI患者（n=55例）作为对照组，两组患者年龄、性别、教育程度匹配，探讨两组间认知功能损害的差异。结果：1.在视空间/执行功能、注意力、语言、1 西南医科大学硕士学位论文抽象思维、延迟记忆、计算力认知领域受损，T2DM-aMCI组所占比例分别为：98.2%、64.9%、24.6%、89.5%、100%、49.1%较T2DM-NMCI组（51.1%、14.5%、5.5%、20.0%、18.2%、18.2%）高，差异有统计学意义（P＜0.05）。T2DM-aMCI组MoCA总分22.71±1.31，T2DM-NMCI组MoCA总分为28.49±1.24，T2DM-aMCI组在视空间/执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟记忆、计算力亚项得分分别为（2.84±0.77、2.35±0.48、2.75±0.43、0.57±0.58、3.15±0.52、2.36±0.72）低于T2DM-NMCI组（4.41±0.76、2.83±0.42、2.94±0.22、1.78±0.45、4.81±0.38、2.78±0.49），差异有统计学意义（P＜0.05）。T2DM-aMCI的相关危险因素分析显示：年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应，差异有统计学意义（P＜0.05），运用Logistic回归模型校正混杂因素的作用后，提示年龄与T2DM-aMCI显著相关，是T2DM-aMCI独立的危险因素，其OR（95.0%CI）为1.159（1.051-1.278）。2.T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组比较，T2DM-aMCI组在注意力、抽象思维及计算力三个认知领域受损所占比例为：64.9%、89.5%、49.1%，较nonT2DM-aMCI组（25.5%、54.5%、23.6%）高，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组延迟记忆受损比例均为100%，T2DM-aMCI组MoCA得分（22.71±1.31），nonT2DM-aMCI组MoCA得分（23.83±1.16），T2DM-aMCI组在注意力(2.35±0.48)、抽象思维(0.57±0.58)、计算力（2.36±0.72）三个亚项得分均低于nonT2DM-aMCI组(2.72±0.48、1.23±0.79、2.70±0.56)，差异有统计学2 西南医科大学硕士学位论文意义（P＜0.05），表明T2DM-aMCI组抽象思维、注意力及计算力受损更严重。结论：1.T2DM-aMCI患者的认知损害主要在延迟记忆、视空间/执行能力、注意力、语言、抽象思维及计算力。2.年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应与T2DM-aMCI相关，且年龄是T2DM-aMCI独立的危险因素。3.除外延迟记忆，T2DM-aMCI患者与nonT2DM-aMCI患者认知损害不同在于抽象思维、注意力、计算力受损更严重。关键词：2型糖尿病；遗忘型轻度认知障碍；危险因素3 西南医科大学硕士学位论文TheClinicalCharacteristicsofAmnesticMildCognitiveImpairmentAssociatedWithType2DiabetesMellitusAbstractObjective:1.Toobservetheclinicalcharacteristicsofamnesticmildcognitiveimpairmentinpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM-aMCI)andtoanalysetherelatedriskfactorsofT2DM-aMCI.2.ToexplorethediffenerceofcognitiveimpairmentbetweenT2DM-aMCIandnonT2DM-aMCI.Methods:1.Thisisacross-sectionalstudy.Atotalof112patientswithtype2diabetesmellituswerecollectedbydiagnosisandclassificationcriteriaofdiabetesmellitusinWHO1999andinclusioncriteria.TheycamefromthedepartmentofneurologyandendocrineintheHospitalofSouthwestMedicalUniversityfrom2016.1to2017.12.Theyweredividedintotwogroups:T2DM-aMCIgroup(n=57)andT2DM-NMCIgroup(n=55)byPetersenclinicaldiagnosticcriteriain1999.ThenanalysingtheclinicalcharacteristicsofT2DM-aMCI.RiskfactorswhichmayassociatewithT2DM-aMCIwereanalyzed,includingbasicdata,vascularriskfactorsanddiabetesrelatedindexes.Multivariateanalysiswascarriedoutontheriskfactorswhichexisteddifferencebetweentwogroups.ThenfindingtheindependentriskfactorsforT2DM-aMCIaftercorrectingconfoundingfactors.2.Acase-controlstudywasappliedtoexplorethedifferenceofcognitivedefictsbetweenT2DM-aMCIgroupandnonT2DM-aMCIgroup.Comparedcasegroup(57casesofT2DM-aMCI)withcontrolgroup(554 西南医科大学硕士学位论文casesofnonT2DM-aMCI),age,genderandlevelofeducationwerematched.Results:1.TheproportionofT2DM-aMCIwereimpairedinvisual-spatial/executivefunction,attention,language,abstraction,delayedmemoryandcalculation(98.2%,64.9%,24.6%,89.5%,100%,49.1%)wererespectivelyhigherthanthoseofT2DM-NMCIgroup(51.1%,14.5%,5.5%,20.0%,18.2%,18.2%)andwithstatisticsignificance(P<0.05).Thescoresofvisual-spatial/executivefunction,attention,language,abstraction,delayedmemoryandcalculationinT2DM-aMCIgroupwere2.84±0.77,2.35±0.48,2.75±0.43,0.57±0.58,3.15±0.52,2.36±0.72,whichwererespectivelylowerthanthoseofT2DM-NMCIgroup(4.41±0.76,2.83±0.42,2.94±0.22,1.78±0.45,4.81±0.38,2.78±0.49),therewassignificantdifferenceintwogroups(P<0.05).T2DM-aMCIgroupcomparedwithT2DM-NMCIgroup,theriskfactorshowedage,hyperlipidemia,courseofdiabetes,bloodglucosecontrollevel,diabeticmicrovascularcomplications(diabeticretinopathy)andhypoglycemiaweresignificantlydifferent(P<0.05).Toadjustconfoundingfactorsbythelogisticregression,theresultrevealedagewasindependentriskfatorinT2DM-aMCI,theOR(95.0%CI)were1.159(1.051-1.278).2.TheproportionofT2DM-aMCIwereimpairedinattention(64.9%),abstraction(89.5%)andcalculation(49.1%)wererespectivelyhigherthanthoseinnonT2DM-aMCIgroup(25.5%,54.5%,23.6%),thedifferencewasconspicuouslysignificant(P<0.05),andthe5 西南医科大学硕士学位论文proportionofdelayedmemoryimpairmentintwogroupswere100%.Thescoresofattention,abstractionandcalculation(2.35±0.48,0.57±0.58,2.36±0.72)inT2DM-aMCIgroupwererespectivelylowerthannonT2DM-aMCIgroup(2.72±0.48,1.23±0.79,2.70±0.56).Attention,abstractionandcalculationwereimpairedmoreseverelyinT2DM-aMCI(P<0.05).Conclusions:1.Thevisual-spatial/executivefunction,attention,language,abstraction,delayedmemoryandcalculationwereimpairedinT2DM-aMCI.2.Age,hyperlipidemia,courseofdiabetes,bloodglucosecontrollevel,diabeticmicrovascularcomplications(diabeticretinopathy)andhypoglycemiawereassociatedwithT2DM-aMCI.AgewasindependentriskfactorofT2DM-aMCI.3.Exceptfordelayedmemory,thedifferenceofcognitivedefictsbetweenT2DM-aMCIandnonT2DM-aMCIwasinabstraction,attentionandcalculation.Attention,abstractionandcalculationwereimpairedmoreseverelyinT2DM-aMCI.KeyWords:Type2DiabetesMellitus/AmnesticMildCognitiveImpairment/RiskFactor6 西南医科大学硕士学位论文前言目前中国乃至世界范围，糖尿病（DiabetesMellitus,DM）和痴呆（Dementia）已成为威胁人类健康的两大疾病，二者的发病率逐年攀升，其中全球DM患者从1999年的100百万到2013年达到了382百万，估计到2035年糖尿病患者将超过592百万[1]，其中2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus,T2DM）占到85%以上；随着社会经济的发展，人口老龄化日益明显，认知障碍发病率也不容小觑，统计显示在65岁以上的人群中痴呆发病率超过5%[2]，而aMCI作为痴呆的前期，自然受到更多的关注。OharaT等研究结果提示,与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者发生痴呆的相对风险比(hazardratio,HR)为1.74(95%CL1.19-2.53),其中发生阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD）的HR为2.05(95%CL1.18-3.57),发生血管性痴呆（vasculardementia，VaD）的HR为1.82(95%CL0.89-3.71)[3]。针对T2DM，以往我们多关注糖尿病引起的动脉粥样硬化、视网膜病变、肾脏疾病、脑卒中、周围神经病等，近年来越来越多的研究发现，糖尿病会增加认知功能障碍的发病风险。有研究结果显示糖尿病是阿尔茨海默病发病的独立危险因素,且增加AD和VaD发病风险2倍以上，增加轻度认知障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）的发病风险1.5倍左右[4-5]。新近研究提示DM很可能是血管功能异常的结果[6]，认为血管功能异常是T2DM发生至关重要的促进因子；尽管到目前为止认知障碍的发病机制尚不清楚，但相当多的证据提示AD的发病归因于慢性血管病变[7]，此强烈提示AD与DM可能有共同的发病7 西南医科大学硕士学位论文机制和相似的病因[7-9]。近年来,一种新兴的假说认为：认知障碍可能与神经内分泌有关，一部分实验结果显示，阿尔兹海默病患者脑内显示出胰岛素抵抗的表现，大脑中胰岛素和胰岛素样生长因子及其相关的信号传导通路与2型糖尿病和阿尔茨海默氏病的发生进展有密切的关系[10]。2型糖尿病是认知功能障碍的强烈危险因子，其机制还不清楚，可能与糖代谢，血管异常，胰岛素信号转导，β淀粉样蛋白和tau蛋白代谢改变[11-13]有关。虽然相关的机制及因素还未明确，但相关研究结果足以说明DM与认知功能障碍或痴呆关联性。对于如何改善2型糖尿病患者的认知功能，目前尚无明确的治疗方案。有研究表明糖化血红蛋白越高，认知功能评分量表分数越低，认知功能越差[14]，而控制血糖对改善认知功能有益以及降脂治疗也有类似效果[15-16]。Oviedo等[17]荟萃研究发现：强化降糖治疗，T2DM认知功能障碍患者的某些认知域功能可得到改善如执行功能和信息处理速度，而记忆和注意力认知域无明显改善，仍会继续恶化。综上所述，AD与T2DM二者间的关联性不言而喻,痴呆一旦诊断，治疗效果不佳。因此，介于正常衰老和痴呆的中间状态—MCI，也被认为是痴呆的临床前期成为关注点，根据受累及的认知领域可将MCI分为2类[18]：遗忘型MCI（amnesticMCI,aMCI）和非遗忘型MCI(non-amnesticMCI,naMCI),前者以记忆力损害为主，是MCI最常见的类型；后者则无明显的记忆力损害，主要表现为其他认知领域损害，如注意力、定向力等。MCI根据受累及认知领域的多少，可进一步分为遗忘型单认知领域损害MCI：几乎只有记忆损害，其他认知8 西南医科大学硕士学位论文领域无明显损害，相对保留完整；遗忘型多认知领域损害MCI：以记忆损害为主，同时有其他多个认知领域损害；非遗忘型单认知领域损害MCI：无记忆损害，仅为一个除记忆损害外的其他认知领域损害，如单纯的语言障碍；非遗忘型多认知领域损害MCI：无记忆损害，但有其他多个认知领域损害，如语言障碍合并定向力障碍。而aMCI一直是临床关注的焦点、研究的重点，也是目前MCI研究中最重要的内容。aMCI患者的突出表现是情节记忆障碍，与AD的神经心理学特征一致。研究发现部分MCI是AD的前期，与正常人群相比，AD转化率更高。因此，从疾病的防治角度来看，如何早期发现aMCI、预防其向AD转化成为临床和基础研究的重点。然而，临床上糖尿病患者的MCI常常被忽略；与此同时，伴有T2DM轻度认知障碍的发病机制及相关影响因素尚不明确，如年龄、性别、血管危险因素、肥胖、糖尿病病程、血糖控制程度、并发症等，其中何者是糖尿病患者认知功能障碍独立的危险因素，目前尚无定论。据此本研究主要探讨2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的神经心理学变化特点，可能的危险因素，以及与非2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者的认知损害差异，也希望通过临床研究能获得一些T2DM相关认知功能障碍的预防措施和治疗途径。9 西南医科大学硕士学位论文材料与方法1研究对象1.12型糖尿病遗忘型轻度认知障碍组（T2DM-aMCI组）收集西南医科大学附属医院神经内科、内分泌科2016年1月～2017年12月期间收治的2型糖尿病合并遗忘型轻度认知功能障碍患者57例，其中男性32例，女性25例。1.22型糖尿病认知正常组（T2DM-NMCI组）收集西南医科大学附属医院神经内科、内分泌科2016年1月～2017年12月期间收治的2型糖尿病患者55例，其中男性31例，女性24例。1.3非2型糖尿病遗忘型轻度认知功能障碍组（nonT2DM-aMCI组）收集西南医科大学附属医院神经内科、内分泌科2016年1月～2017年12月期间收治的遗忘型轻度认知功能障碍患者55例，其中男性30例，女性25例。以上三组，除具有遗忘型轻度认知功能障碍、2型糖尿病差别外，纳入标准及排除标准一致。1.4纳入标准1）年龄55～80岁；2）至少有6年教育经历，能完成各项神经心理测试；3）无神经系统与精神疾病史；4）维生素B12与叶酸水平、甲状腺功能均正常；5）无脑血管疾病史；Hachinski缺血评分≤4；10 西南医科大学硕士学位论文6）糖尿病诊断标准依照WHO1999年的糖尿病诊断和分类标准；7）遗忘型轻度认知功能障碍诊断标准参照1999年Petersen临床标准；8)知情同意、愿意接受相关神经心理学检查。1.5排除标准1）诊断为痴呆者；2）有明确的中枢神经系统疾病史，如帕金森病、感染中毒、脑血管疾病；3）有严重的精神疾病症状，HAMD得分≥17分；4）甲状腺功能、维生素B12与叶酸水平异常；5）心、肾、肝、肺等具有严重的疾病；6）存在交流障碍，无法正常完成认知功能评价者，如视听障碍者。2调查资料根据研究目的设计信息调查表，所有研究对象的相关信息采用统一的调查表进行收集，具体内容包括如下：2.1基本资料详细记录姓名，性别，年龄，婚姻状态（老伴健在/无老伴者），受教育年限，家庭住址，饮酒史，吸烟史。2.2血管危险因素高血压，冠心病，体重指数，高脂血症（总胆固醇、甘油三脂）。11 西南医科大学硕士学位论文2.32型糖尿病相关指标病程，控制方式（口服药物、胰岛素、口服药物加胰岛素、一般控制），血糖控制水平（糖化血红蛋白），糖尿病微血管并发症（视网膜病变、肾病、周围神经病变），低血糖反应，糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗昏迷。2.4神经心理量表蒙特利尔认知评估表（MontrealCognitiveAssessmentMoCA)[19]：是一个认知功能评定工具，能快速筛查轻度认知障碍患者。它评定多个不同的认知领域，包括：记忆，视空间/执行功能，注意力，语言，抽象思维，计算力和定向力。为校正教育程度对评分结果的影响，将受教育年限≤12年者，在所得总分上加１分作为最终得分。量表最高分为30分，总分≥26分者为正常者。日常生活能力量表（ActivityofdailylivingscaleADL）包括工具性日常生活能力和躯体生活自理，该表主要反映受试者日常生活能力。具体评分标准：1分表示完全可以自己完成；2分表示能独立完成，但稍有困难；3分表示无法独立完成，需要通过帮助完成；4分表示不能完成。以下情况下需要注意：若患者能完成，但从来不做则评定为1分；若患者能稍有困难地独立完成，但从来不做则评定为2分；若患者能在帮助下完成，但从来不做则评定为3分；若患者无法完成，也从来不做则评定为4分。该量表得分在20-80分之间，分界值为26分，本研究纳入对象ADL＜26分。总体衰退量表（GlobaldeteriorationscaleGDS）通过对各认知领12 西南医科大学硕士学位论文域及社会生活功能的评定，进行总体认知功能严重程度的分级。评定范围共分为7级，从1级到7级认知损害逐渐加重。1级表示正常，2级开始出现认知功能损害，2~3级表示处于轻度认知功能损害水平，分级越高，认知功能损害越重，本研究排除GDS＞3者。临床痴呆量表（ClinicaldementiaratingCDR）主要通过评估患者的总体认知功能和社会生活功能，对认知障碍的严重程度进行临床分级。该量表共6个功能领域，包括：记忆、定向、社会事务、判断及解决问题、家庭及业余爱好及个人自理能力。CDR分级范围为0~3，其中0表示健康，0.5可疑痴呆，1~3表示已经进入痴呆阶段，本研究排除CDR≥1者。Hachinski缺血记分表：用于筛查研究对象，排除血管性痴呆。具体评分如下：总分大于7考虑血管性痴呆，总分小于4为阿尔兹海默病型老年性痴呆，总分介于两者之间为混合性痴呆，本研究纳入对象为≤4分者。汉密顿抑郁量表（HamiltondepressionscaleHAMD）用于筛查研究对象，排除抑郁症。具体评分如下：总分＜7分表示正常，7-17分表示可能抑郁，17分以上表示已患抑郁症，本研究排除总分大于等于17分者。2.5相关诊断及定义标准2型糖尿病（Type2DiabetesMellitusT2DM）：参照WHO（1999年）糖尿病诊断及分类标准[20]，即：（1）患者有“三多一少”的症状且随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L；（2）患者空腹血浆葡萄糖（FPG）13 西南医科大学硕士学位论文水平≥7.0mmol/L；（3）采用OGTT试验，患者2h血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L；（4）既往明确诊断为糖尿病，并长期服用降糖药物及胰岛素控制血糖者；符合上述任一标准者且在次日复诊仍符合上述标准之一即可诊断。2型糖尿病的主要特征是由于胰岛素抵抗或/和胰岛素分泌不足引起代谢紊乱，并不是胰岛素的绝对缺乏，以此鉴别1型糖尿病。遗忘型轻度认知功能障碍（amnesticMildCognitiveImpairmentaMCI）：参照1999年Petersen临床诊断标准[21]：（1）患者以记忆减退为主诉，且被知情人证实记忆障碍是基本和主要的主诉；（2）客观记忆损害的检查证据；（3）其他一般认知功能正常；（4）日常生活能力正常，本研究采用ADL＜26分；（5）认知损害程度还未达到痴呆。本研究依据认知功能损害评定标准分组如下：1）正常认知功能组：MoCA≥26分，CDR=0，GDS=1，ADL＜26，以上四项同时成立。2）遗忘型轻度认知障碍组：MoCA＜26分，CDR=0.5或/且GDS=2-3，ADL＜26，以记忆损害为主且以上四项同时成立。吸烟史：定义为每天吸烟数量大于等于10支，至少持续6个月，评定为阳性。饮酒史：定义为每天饮酒量（乙醇量）≥30g或每周210g，至少持续6个月，评定为阳性。高血压[22]：根据《中国高血压防治指南》2010年修订版诊断标准,（1）在未使用降压药物的情况下，在安静状态下，非同日三次进行血压测量,收缩压≥140mmHg或/和舒张压≥90mmHg者；（2）既14 西南医科大学硕士学位论文往有高血压病史并正在进行的降压治疗者；上述条件满足一项及以上诊断为高血压。冠心病：（1）典型心绞痛等临床症状及心电图检查提示ST-T段动态变化；（2）无临床症状但冠状动脉造影明确诊断为冠心病者；（3）既往明确诊断为冠心病者；上述条件满足一项及以上即诊断为冠心病。体重指数[23]（bodymassindex，BMI）：体重（kg）/[身高（m）]2。高脂血症[24]：血总胆固醇≥6.22mmol/L；血甘油三酯≥2.26mmol/L；以上任何一项异常视为高脂血症。血糖控制方式：口服药物：长期使用一种及以上口服降糖药物，如促胰岛素分泌剂，双胍类，葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂；胰岛素：长期使用一种及以上任何规格的胰岛素控制血糖；一般控制：未使用胰岛素及药物控制，而是进行单纯的饮食控制和/或运动锻炼。血糖控制水平：糖化血红蛋白反应最近8-12周总的血糖水平，2010年美国糖尿病协会推荐控制糖化血红蛋白≤7%可降低2型糖尿病微血管及神经并发症发生，在诊断糖尿病后迅速控制血糖，使糖化血蛋白≤7%可减少2型糖尿病所致的大血管并发症。据此将糖化血红蛋白≤7%定义为血糖控制良好，将糖化血红蛋白≥7%定义为血糖控制欠佳。糖尿病微血管并发症：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变，以上任意一种及以上诊断明确则评定为糖尿病微血管病变阳性。低血糖反应：既往发生过一次及以上的低血糖反应，则评为阳性，15 西南医科大学硕士学位论文即2型糖尿病患者血浆葡萄糖水平低于3.9mmol/L，伴有心慌、面色苍白、出汗等低血糖表现。糖尿病酮症酸中毒：于各级医院明确诊断过糖尿病酮症酸中毒（实验室提示：血糖升高，血酮大于3mmol/L），即评为阳性。糖尿病高渗昏迷：于各级医院明确诊断过糖尿病昏迷者，且实验室检查结果提示：血浆葡萄糖水平达到甚至超过33.3mmol/L，有效血浆渗透压达到或超过320mOsm/L，即评为阳性。3研究方法3.1本研究采用横断面研究，将符合WHO1999年的糖尿病诊断和分类标准、同时满足本研究入组条件T2DM患者共112例,aMCI依据1999年Petersen临床标准诊断，采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA），日常生活评定量表（ADL），痴呆评定量表（CDR），总体衰退量表（GDS）进行客观认知功能评定,将上述患者划分为T2DM-aMCI组、T2DM-NMCI组。通过比较两组认知功能损害情况，分析T2DM-aMCI患者认知功能损害特点。对可能影响T2DM-aMCI的危险因素，包括基本资料、血管危险因素、糖尿病相关指标，进行分析比较，对两组比较存在差异的因素再进行多因素分析，校正混杂因素后，探讨影响T2DM-aMCI患者认知功能的危险因素。3.2采用病例对照研究的方法，将T2DM-aMCI患者作为标准病例组，nonT2DM-aMCI患者作为对照组。按照前述标准病例组入选T2DM-aMCI患者57人，对照组入选nonT2DM-aMCI患者55人，病例组与对照组在年龄、性别、文化程度上匹配，且无严重躯体疾病能16 西南医科大学硕士学位论文完成神经心理测验，分别对两组进行认知功能分析，探讨两组认知功能损害的差异。3.3采用Excel2010软件进行数据的录入和管理，采用SPSS17.0版统计软件包进行数据的分析和处理，以P＜0.05，为差异有统计学意义。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布的定量资料均数的比较应用t检验，不符合正态分布的定量资料应用秩和检验。计数资料以率或构成比（%）描述，比较采用2检验（包括Fisher确切概率法）。等级资料比较应用秩和检验。相关危险因素应用多因素Logistic回归分析，计算比值比（Oddsratio，OR）及其95%置信区间（Confidenceinterval，CI）。各自变量及赋值见表1。表1各自变量赋值及赋值说明Tab.1Theassignmentoftheindependentvariablesandthedescriptionofthevalue自变量赋值性别男=1，女=2婚姻状态老伴健在=1，丧偶或未婚=0血糖控制情况良好=1，欠佳=2血糖控制方式一般控制=1，药物治疗=2，药物+胰岛素治疗=3，胰岛素治疗=4其他二分类变量是=1，否=017 西南医科大学硕士学位论文结果1T2DM-aMCI患者认知功能障碍损害的临床特点1.1T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组认知领域损害情况本研究纳入2型糖尿病患者共112人，其中T2DM-aMCI组57人，T2DM-NMCI组55人，两组比较，T2DM-aMCI组在各认知领域受损人数所占比例均比认知正常组高。在视空间/执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟记忆、计算力所占比例分别为98.2%、64.9%、24.6%、89.5%、100%、49.1%，较T2DM-NMCI组（51.1%、14.5%、5.5%、20.0%、18.2%、18.2%）高，且差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组在命名、定向力受损情况无统计学意义（P＞0.05）。根据表2及图1结果显示T2DM-aMCI患者认知领域的损害主要表现为在视空间/执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟记忆、计算力。18 西南医科大学硕士学位论文表2T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组各认知领域受损情况比较Tab.2ThecomparisonofcognitiveimpairmentbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup2认知领域T2DM-aMCI组T2DM-NMCI组值P值n(%)n(%)**视空间/执行功能56(98.2)23(51.1)9.3480.000命名9(15.8)5(9.1)1.1480.284**注意力37(64.9)8(14.5)29.5430.000*语言14(24.6)3(5.5)6.5220.011**抽象51(89.5)11(20.0)54.6680.000**延迟记忆57(100)10(18.2)-0.000定向力7(12.3)4(7.3)0.3280.567**计算力28(49.1)10(18.2)11.9540.001注：“-”表示Fisher确切概率法，两组比较，*P＜0.05，**P＜0.01图1T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组各认知领域受损情况比较Fig.1ThecomparisonofcognitiveimpairmentbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup注：两组比较，*P＜0.05，**P＜0.0119 西南医科大学硕士学位论文1.2T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组各领域评分比较本研究结果显示T2DM-aMCI组MoCA总分为22.71±1.31，T2DM-NMCI组总分为28.49±1.24。T2DM-aMCI组在视空间/执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟记忆、计算力亚项得分分别为（2.84±0.77、2.35±0.48、2.75±0.43、0.57±0.58、3.15±0.52、2.36±0.72）低于T2DM-NMCI组（4.41±0.76、2.83±0.42、2.94±0.22、1.78±0.45、4.81±0.38、2.78±0.49），差异有统计学意义（P＜0.05）。两组命名和定向力得分比较，P＞0.05，无明显统计学差异。（见表3）表3T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组MoCA各领域评分比较Tab.3ThecomparisonofscoresinMoCAbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup认知领域T2DM-aMCI组T2DM-NMCI组t/Z值P值（n=57）（n=55）**总分22.71±1.3128.49±1.24-1.1920.000**视空间/执行功能2.84±0.774.41±0.76-7.7710.000命名2.84±0.362.90±0.29-1.0670.286**注意力2.35±0.482.83±0.42-5.2690.000**语言2.75±0.432.94±0.22-2.8050.005**抽象思维0.57±0.581.78±0.45-7.6710.000**延迟记忆3.15±0.524.81±0.38-9.3170.000定向力5.84±0.455.90±0.34-0.8910.373**计算力2.36±0.722.78±0.49-3.4690.001注：两组比较，**P＜0.0120 西南医科大学硕士学位论文2影响T2DM-aMCI的危险因素分析2.1T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组各项因素比较2.1.1T2DM-aMCI患者与T2DM-NMCI患者基本资料比较将两组患者的基本资料包括性别、年龄、受教育程度、婚姻状态、吸烟史、饮酒史，进行比较，结果显示T2DM-aMCI组年龄平均（69.80±5.47）岁，T2DM-NMCI组年龄平均（65.21±4.89）岁，T2DM-aMCI组年龄更大，且差异有统计学意义（P＜0.05），其余基本信息均无统计学差异，见表4。表4T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组基本资料比较Tab.4ThecomparisonofgeneralconditionsbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup分组T2DM-aMCI组T2DM-NMCI组t/2/Z值P值（n=57）（n=55）性别（男%）56.156.40.0010.981**年龄（岁）69.80±5.4765.21±4.894.6690.000受教育程度（年）8.75±2.459.56±2.54-1.6730.094婚姻状态（无%）22.812.71.9390.164吸烟史（%）42.136.30.3870.534饮酒史（%）40.440.00.0010.970注：两组比较，**P＜0.012.1.2T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组血管危险因素的比较比较两组患者血管危险因素，包括高血压、冠心病、高脂血症、体重指数，结果如表5所示，T2DM-aMCI组高脂血症患者所占比例（33.3%），较T2DM-NMCI组高脂血症患者所占比例（16.4%）高，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）,其余血管危险因素均无统计学差异。21 西南医科大学硕士学位论文表5T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组血管危险因素的比较Tab.5ThecomparisonofvascularriskfactorsbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup分组T2DM-aMCI组T2DM-aMCI组Z/2P值（n=57）（n=55）高血压（%）28.125.50.0980.755冠心病（%）14.09.10.6670.414*高脂血症（%）33.316.44.2990.038体重指数23.40±1.9422.83±1.81-1.6900.091注：两组比较，*表示P＜0.052.1.3T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组糖尿病各项指标的比较比较T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组糖尿病各项指标，包括糖尿病病程、血糖控制方式、血糖控制水平、微血管并发症、低血糖反应、酮症酸中毒、高渗昏迷，结果显示糖尿病病程、血糖控制水平、微血管并发症（糖尿病视网膜病变）、低血糖反应在两组中存在差异，且差异有统计学意义（P＜0.05），其余糖尿病指标，两组之间差异无统计学意义。（P＞0.05）详见表6。22 西南医科大学硕士学位论文表6T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组糖尿病相关指标的比较Tab.6ThecomparisonofdiabetesrelatedindexesbetweenT2DM-aMCIgroupandT2DM-NMCIgroup2分组T2DM-aMCI组T2DM-NMCI组t/值P值（n=57）（n=55）**糖尿病病程11.73±5.188.54±4.733.5160.001血糖控制方式0.9290.818一般控制（%）5.39.1药物（%）40.443.6胰岛素+药物（%）19.316.4胰岛素（%）35.130.9*血糖控制水平9.0890.003良好（例）2943欠佳（例）2812*并发症(%)57.938.24.3560.037糖尿病肾病（%）26.720.00.7100.399*糖尿病视网膜病变（%）54.432.75.3360.021糖尿病周围神经病变（%）17.512.70.5040.478*低血糖反应（%）26.310.94.3160.037酮症酸中毒（%）8.87.30.0001.000高渗昏迷（%）3.55.50.0020.967注：两组比较，*P＜0.05，**P＜0.01综上分析，T2DM-aMCI组与T2DM-NMCI组之间有6项变量的差异有统计学意义（P＜0.05），分别为年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖23 西南医科大学硕士学位论文反应。2.2T2DM-aMCI患者的危险因素分析对影响T2DM-aMCI患者认知功能的因素进行相关性分析：采用二分类Logistic回归模型对上述分析中存在差异的影响因素，包括年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应，以及在两组之间比较时P值＜0.10的受教育年限、体重指数，共8项变量作为协变量，进行多因素分析，将T2DM-aMCI组和T2DM-NMCI组分别赋值为1和0作为因变量，结果显示：仅年龄有统计学意义，OR（95.0%CI）为1.159（1.051-1.278），见表7。表7T2DM-aMCI患者认知功能损害的多因素分析Tab.7MultivariateanalysisofriskfatorsofamnesticMildCognitiveImpairmentinpatientswithT2DM相关因素BS.E.WaldPOR95.0%CI年龄0.1470.0508.7330.0031.1591.051-1.278受教育年限-0.0180.0910.0380.8450.9820.822-1.173高脂血症0.1840.6620.0770.7811.2020.328-4.398体重指数0.1060.1420.5640.4531.1120.843-1.468糖尿病病程0.0820.0681.4420.2301.0860.949-1.241血糖控制水平0.3870.5930.4270.5131.4730.461-4.709微血管并发症-0.8960.6511.8940.1690.4080.114-1.462低血糖反应0.9250.7051.7190.1902.5210.633-10.043Constant-13.3054.8657.4810.0060.000注：B：回归系数；SE：标准误；OR：比值比；CI：可信区间24 西南医科大学硕士学位论文3有无2型糖尿病的aMCI患者认知功能损害差异本研究纳入T2DM-aMCI组57人作为病例组，nonT2DM-aMCI组55人作为对照组，结果见表8所示，T2DM-aMCI组年龄（69.80±5.47）、男性性别构成比（56.1%）、受教育年限（8.75±2.45）与nonT2DM-aMCI组年龄（69.80±5.35）岁、男性性别构成比（54.5%）、受教育年限（89.10±2.57）年相匹配，且两组比较，吸烟、饮酒、血管危险因素无明显差异（P＞0.05）。表8T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI一般情况及血管危险因素比较Tab.8ThecomparisonofgeneralconditionsandvascularriskfactorsbetweenT2DM-aMCIgroupandnonT2DM-aMCIgroup分组T2DM-aMCI组nonT2DM-aMCI组t/2/Z值P值（n=57）（n=55）年龄（岁）69.80±5.4769.80±5.350.7430.995性别（男%）56.154.50.0290.865受教育年限（年）8.75±2.459.10±2.57-0.8620.389婚姻状态（无%）22.821.80.0160.900吸烟史（%）42.143.60.0270.870饮酒史（%）40.441.80.0250.875冠心病（%）14.020.00.7070.400高血压（%）28.125.50.0980.755高脂血症（%）33.336.30.1130.736体重指数23.40±1.9423.20±2.360.8220.411T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组各认知领域受损情况比较见表9及图2，T2DM-aMCI组患者中注意力受损37例（64.9%）、抽象思维受损51例（89.5%）、计算力受损28例（49.1%），nonT2DM-aMCI25 西南医科大学硕士学位论文组中注意力受损14例（25.5%）、抽象思维受损30例（54.5%）、计算力受损13例（23.6%），T2DM-aMCI组在注意力、抽象思维、计算力受损比例均高于nonT2DM-aMCI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余认知领域损害无明显差异,P＞0.05。表9T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组各认知领域受损情况比较Tab.9ThecomparisonofCognitiveimpairmentbetweenT2DM-aMCIgroupandnonT2DM-aMCIgroup认知领域T2DM-aMCI组nonT2DM-aMCI组2值P值n（%）n（%）视空间/执行功能56（98.2）53（96.4）0.0010.975命名9（15.8）9（16.4）0.0070.934**注意力37（64.9）14（25.5）17.5720.000语言14（24.6）16（29.1）0.2930.588**抽象思维51（89.5）30（54.5）17.0590.000延迟记忆57（100）55（100）定向力7（12.3）5（9.1）0.2980.585**计算力28（49.1）13（23.6）7.8350.005注：两组比较，**P＜0.0126 西南医科大学硕士学位论文图2T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组各认知领域受损情况的比较Fig.2ThecomparisonofcognitiveimpairmentbetweenT2DM-aMCIgroupandnonT2DM-aMCIgroup注：两组比较，**P＜0.01T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组各认知领域得分比较见表10，两组患者MoCA总分均低于26分，T2DM-aMCI组MoCA总分为（22.71±1.31）分，nonT2DM-aMCI组MoCA总分为（23.83±1.16）分。T2DM-aMCI组中注意力分数为2.35±0.48、抽象思维分数为0.57±0.58、计算力分数为2.36±0.72；nonT2DM-aMCI组注意力分数为2.72±0.48、抽象思维分数为1.23±0.79、计算力分数为2.70±0.56，两组比较T2DM-aMCI组得分低于nonT2DM-aMCI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组在视空间/执行功能、命名、语言、延迟记忆、定向力得分无明显差异，P＞0.05。27 西南医科大学硕士学位论文表10T2DM-aMCI组与nonT2DM-aMCI组MoCA各领域评分比较Tab.10ThecomparisonofscoresinMoCAbetweenT2DM-aMCIgroupandnonT2DM-aMCIgroup认知领域T2DM-aMCI组nonT2DM-aMCI组t/Z值P值（n=57）（n=55）**总分22.71±1.3123.83±1.16-4.5620.000视空间/执行功能2.84±0.772.74±1.09-0.1170.907命名2.84±0.362.83±0.37-0.0820.934**注意力2.35±0.482.72±0.48-5.1980.000语言2.75±0.432.70±0.45-0.5390.590**抽象思维0.57±0.581.23±0.79-4.2810.000延迟记忆3.15±0.523.03±0.60-0.9980.318定向力5.84±0.455.87±0.38-0.2510.801**计算力2.36±0.722.70±0.56-2.7990.005注：两组比较，**P＜0.0128 西南医科大学硕士学位论文讨论1T2DM-aMCI患者认知功能障碍损害的临床特点糖尿病（DiabetesMellitus,DM）作为一种慢性疾病，其发病率在全球范围内呈上升趋势，目前已成为影响我国居民身心健康的重大疾病之一。糖尿病及相关并发症严重影响患者生存质量，因此对糖尿病的认识就变得至关重要。痴呆（Dementia）是一种渐进性疾病，其病程具有不可逆转的特点，给社会和家庭带来严重的负担，且痴呆的发病率逐年增加，已成为不可忽视的社会问题。有证据显示，2型糖尿病患者与轻度认知功能障碍关系密切，合并有2型糖尿病的轻度认知障碍者更易发展为痴呆[25,26]。随着糖尿病的发病率的增加及人口老龄化日益明显，有认知功能障碍或痴呆的2型糖尿病患者将不断增加，有临床研究显示遗忘性轻度认知障碍患者每年以10%-15%的比例进展为痴呆[27]，而认知功能正常的老年人每年进展为痴呆的比例仅为1%-2%[21]。严重的认知障碍可以被设想为糖尿病一种“新”的慢性并发症，对患者及其家庭将产生巨大的影响，因此早期识别2型糖尿病患者认知功能障碍变得尤为重要。目前有关国外对2型糖尿病患者发生认知功能损害比例的调查显示糖尿病患者中有9.4%-60%患者存在轻、中度认知功能障碍，而Allen等提出糖尿病患者中约有60%-70%存在轻、中度认知功能障碍[28-31]。本研究2型糖尿病中发生认知功能障碍的患者比例为50.9%（57例），29 西南医科大学硕士学位论文与上述研究基本一致。上述各研究结果跨度较大，分析其可能原因有以下几点：1.研究方法不同，有采用前瞻性研究的，也有采用横断面研究的，本研究采用的横断面研究。2.研究对象不同，部分研究对象来自国外，部分研究来自国内不同地方，且入选年龄、文化程度等存在差异，本研究研究对象主要来自神经内科及内分泌科住院病人。3.采用不同的诊断标准进行诊断及不同的量表进行总体认知功能及各认知领域的评定，本研究中对痴呆及糖尿病的诊断标准分别采用的是1999年的Petersen临床标准和1999年的WHO糖尿病诊断标准，而对认知功能评定的方法我们采用的采用MoCA、CDR、ADL、GDS量表。认知功能（cognitivefunction）即高级脑功能，是指对外界信息进行获取、编码、操作、提取、使用的过程，它包括注意、记忆、视空间、执行能力、语言、抽象思维、定向力等方面。认知障碍（cognitivedeficit）是指在对外界事物认识的过程中，上述一项或者几项受到损害导致整个过程的效率降低或者功能受损，包括记忆障碍、注意障碍、执行功能下降等。认知障碍是高级神经功能紊乱的核心症候群，目前其发病机制不清以及早期容易被忽视。不同原因导致的认知功能损害特点不同，可能出现其中一项或者多项功能受损。认知功能损害的评定大多通过量表的测定，常用的量表包括简易精神状态量表(mini-mentalstateexamination,MMSE)及蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveas-sessment,MoCA)。MMSE是目前应用最广泛的量表，但越来越多的研究提示该量表在诊断遗忘型轻度认30 西南医科大学硕士学位论文知障碍中敏感性低[32-33]，对于早期筛查认知功能损害容易出现漏诊,因此本研究未选择使用该量表进行认知功能测定。MoCA由Nasreddine等[32]根据临床经验制定，主要参考MMSE的认知项目设置和评分标准,并在临床应用中不断修改,对于早期筛查认知障碍有重大的意义。MoCA量表主要包括视空间/执行能力、命名、注意力、抽象思维、语言流畅性、延迟记忆、定向力等多个方面,同时具有较高的敏感性及特异性[34]，能更全面的对糖尿病认知功能损害领域进行筛查。目前糖尿病患者认知功能损害没有统一的量表测定标准。高中宝[35]等研究显示，MoCA中文版能够较为敏感地反映出轻度认知障碍患者认知功能受损的特点，对轻度认知障碍的诊断较高的符合Petersen诊断标准，适于老年轻度认知障碍患者的筛查和早期诊断。故本研究采用MoCA量表对糖尿病认知障碍患者进行认知功能的分析。本研究中采用MoCA得分的差异及各个认知领域受损人数所占比例来表示T2DM-aMCI患者与T2DM-NMCI患者认知领域受损情况，结果显示T2DM-aMCI组MoCA总分及多个认知领域得分均低于T2DM-NMCI组，且T2DM-aMCI组在多个认知领域受损人数所占比例较T2DM-NMCI组高，表明2型糖尿病遗忘型轻度认知功能障碍患者多个认知领域受到损害，包括：视空间/执行功能、注意力、语言、抽象思维、延迟记忆、计算力。在定向力及命名领域上，无明显的损害，这与Lu,Stewart,Awad[36-38]等研究结果基本一致。视空间执行功能是通过视觉辨认及空间识别，把所知觉到的信息31 西南医科大学硕士学位论文进行整合后，协同进行操作的能力。视空间执行功能的检查主要包括交替连线试验、视结构技能（立方体）、画钟试验，包含了受试者对空间关系、定位关系以及方位关系判断的敏感性，主要通过复制或者绘制视觉所感知的物体，较单独的画钟试验及连线试验更加全面。本研究结果显示，在视空间执行功能领域，T2DM-aMCI组受损比例较T2DM-NMCI组高，且在该领域MoCA得分较T2DM-NMCI组低，提示2型糖尿病患者视空间执行功能受损明显。多项研究[39-44]结果显示，糖尿病轻度认知功能障碍患者的视空间执行功能明显受损。有研究表明，血管性痴呆患者执行功能明显受到损害，在影像学表现上发现额叶皮质环路损害广泛[45]，2型糖尿病认知障碍患者在影像学上也发现额叶皮质环路的破坏，这提示在2型糖尿病损害机制中可能同时有血管因素作用其中。注意力指人把自己的感知和思维等心理活动集中于某一事物的能力。本研究注意力领域采用MoCA量表通过数字顺背广度、数字倒背广度、警觉性来评定，更好、更全面的评价注意力。在本研究中，T2DM-aMCI患者注意力损害者所占比例高于T2DM-NMCI组，且注意力评分T2DM-aMCI组得分明显低于T2DM-NMCI组，提示2型糖尿病患者注意力容易受到损害。这与Manschot[39-40]等研究结果一致，2型糖尿病患者注意力易受到损害。语言表达包括语言的复述及语言的流畅性，语言的流畅性是人在进行信息传递时语言的流利程度。在本研究中，T2DM-aMCI组在语言领域受损患者所占比例较T2DM-NMCI组更高；T2DM-aMCI组在语言32 西南医科大学硕士学位论文领域得分较T2DM-NMCI组低，结果表明T2DM-aMCI患者语言功能受到一定程度的损害。Bangen[46]等研究结果显示糖尿病患者存在一定程度的语言功能受损。Cooray[47]等研究表明2型糖尿病患者在听觉语言学习测试(AVLT)中与对照组相比表现较差,认知功能有所下降。抽象思维的评定是让受试者对两对词语进行分析，解释每一对词语的相似点，或者说出他们的共性，即抛开其非本质属性，对事物的本质进行分析、综合，使感性的认识进入抽象的认知，最终形成概念。本研究结果显示，T2DM-aMCI组抽象思维受损者所占比例较T2DM-NMCI组高，且T2DM-aMCI组患者抽象思维得分明显低于T2DM-NMCI组，提示T2DM-aMCI患者存在一定程度的抽象思维受损。陶燕[48]等研究也发现糖尿病MCI患者存在一定程度的抽象思维受损，且得分较正常组低，与本研究结果类似。记忆障碍是指不能记住或回忆信息的一种状态，记忆与神经心理功能密切相关，包括识记、保持、再现三个过程。记忆力按照记忆时间可分为瞬时记忆和延迟记忆，瞬时记忆指人的感知器官接触到外界的信息，使大脑对这些信息进行暂时的存贮。而延迟记忆[49]是指贮存在大脑中信息，在需要运用的时候能进行提取，从神经解剖学角度来讲，延时记忆的机制与神经突触的的可塑性有着密切的关系。对于记忆力测定则是要求患者记忆3-10个相互之间无关联的词语，数分钟后让患者回忆并复述所记忆的词语。MoCA记忆领域的评定包括即时记和延迟记忆，即时记忆是指立即对所记忆5个词语进行回忆，不计分；延迟记忆则是指5分钟后在无提示的情况下对上述5个词语进行33 西南医科大学硕士学位论文回忆并复述，进行分值计入，由于文化的差异，本研究将记忆领域中的天鹅绒和教堂改为中国人所常见的树木和寺庙。对于延迟自由回忆未能回忆起来的词语，鼓励患者尽可能地回忆，可通过提供线索帮助患者回忆，但线索回忆不计分，用于分析患者记忆障碍的机制。通过线索提示可提高提取障碍患者的回忆成绩；线索提示对于存在编码障碍的患者无明显作用。本研究结果显示，T2DM-aMCI组中全部患者均有记忆障碍，且主要表现为延迟记忆受损，T2DM-NMCI组中有18.2%患者存在记忆障碍；T2DM-aMCI组记忆力得分较T2DM-NMCI组记忆得分低,结果表明T2DM-aMCI患者记忆损害明显，且以延迟记忆损害为主。记忆的减退是遗忘型认知功能障碍的最主要的表现。海马结构与记忆力密切相关，有研究表明糖尿病患者可出现NAA/Cr下降，其下降可能与海马神经元或轴突的缺失损坏、神经元密度的减少有关[50]。海马神经元及其轴突缺失到一定的程度可引起海马形态学的改变，从而引起海马体积改变。通过神经影像学对海马体积、结构的测定，可反映实际组织学损伤及神经元丢失状况[51]。多项研究均表明，2型糖尿病轻度认知障碍患者，海马及杏仁核的体积明显下降，该类患者引起的记忆力损害以延迟记忆损害更突出[52]。本研究计算力领域采用MoCA7来评定，计算力综合体现了患者记忆、注意及执行能力，T2DM-aMCI组在计算力领域评分低于T2DM-NMCI组；且T2DM-aMCI组计算力受损人数所占比例也高于T2DM-NMCI组，结果表明T2DM-aMCI患者计算力存在一定程度的损害。34 西南医科大学硕士学位论文定向力包括时间定向和空间定向。命名是对事物进行确定后用一种名称或者符号加以表示。MoCA命名领域的评定是通过让患者识别并准确说出3种动物的名称。本研究结果显示，2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍患者无明显的命名及定向力损害。2影响T2DM-aMCI的危险因素分析目前对于2型糖尿病认知功能损害的机制及影响因素尚不清楚，有研究[6,53]认为血管功能异常是导致2型糖尿病发生认知功能障碍的重要因素，糖尿病慢性并发症容易引起大动脉病变及微小血管病变，这些病变可导致颅脑血管发生动脉粥样硬化样改变,从而引起血管性认知功能障碍。另一方面，2型糖尿病可能与阿尔兹海默病和遗忘型轻度认知功能障碍直接相关，是一种神经内分泌疾病；有研究证据显示，大脑中的胰岛素、胰岛素样生长因子以及与之相关的信号转导通路都与阿尔兹海默病有着密切的关系，长期胰岛素抵抗、胰岛素缺乏导致β淀粉样蛋白降解受到影响及增加tau蛋白的磷酸化，进而促进了神经退行性变[54-55]。由此可见，2型糖尿病遗忘型认知功能障碍机制还不明确，可能既与血管因素中的冠心病、高血压、高脂血症、肥胖等有关；也可能与非血管因素中的患者一般情况、糖尿病相关指标有关，如年龄、性别、受教育程度、糖尿病病程、血糖控制水平、血糖控制方式、糖尿病并发症等。本研究分别从2型糖尿病患者基本资料（性别、年龄、受教育程度、婚姻状态、吸烟史、饮酒史）、血管危险因素（冠心病、高血压、高脂血症、体重指数）及2型糖尿病相关指标（糖尿病病程、35 西南医科大学硕士学位论文血糖控制方式、血糖控制水平、微血管并发症、低血糖反应、酮症酸中毒、高渗昏迷）进行分析，发现2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍可能与年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应有关。运用二分类Logistic回归分析对年龄、受教育年限、高脂血症、体重指数、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应等因素进行校正后，发现年龄是2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍独立的危险因素。2.1基本资料随着年龄的增长，人体的器官及功能都在逐渐退化，神经系统退行性改变也不能例外，当与认知功能相关的区域发生退化时可能出现认知功能障碍。目前痴呆的发病率不断增加，尤其在老年人口中[56]。有研究结果表明[57]，2型糖尿病患者随着年龄的增长，除可加速脑萎缩外，引起的微小血管闭塞导致腔隙性脑梗塞及灌注不足，进一步导致氧化应激、脑白质病变引起认知功能损害。同时有研究结果显示2型糖尿病患者因衰老而导致的认知下降率增加了1.5倍至2.0倍，高龄是2型糖尿病认知功能障碍的危险因素[58]。Liu[59]等研究结果显示2型糖尿病认知功能障碍患者年龄较2型糖尿病正常认知患者高。本研究发现，T2DM-aMCI组年龄较T2DM-NMCI组年龄大，年龄是2型糖尿病遗忘型认知功能障碍的独立的危险因素，其OR（95.0%CI）为1.159（1.051-1.278）。肖雪灵研究结果显示年龄与2型糖尿病轻度认知障碍显著相关，其OR（95.0%CI）为1.310(1.045-1.645)[60]，与36 西南医科大学硕士学位论文本研究结果基本一致。本研究发现T2DM-NMCI组受教育年限较T2DM-aMCI组长，但两者之间的差异不具有统计学意义，表明受教育年限不是影响2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍的危险因素。目前关于受教育年限能否引起糖尿病认知功能障碍尚无统一定论：有研究结果显示受教育年限对糖尿病认知功能损害不明显[60]；但另有多项[59,61,62]研究结果显示，受教育年限长的老年人受到认知功能损害的比例较低教育程度的患者低，其原因可能与教育程度高的人群主要以脑力活动为主有关，通过对大脑的不断刺激，保持大脑神经细胞的活跃性，从而减少认知功能损伤，据此他们认为受教育年限是2型糖尿病认知功能损害的独立的危险因素，高文化水平对认知功能损害具有一定的保护作用。以上研究的结果存在差异，分析其可能原因为各研究纳入研究对象的标准不同，而本研究纳入对象主要来源于城市周围及农村人口，受教育年限普遍较低，大多数只接受小学、初中教育。对于性别、婚姻状态、吸烟、饮酒与认知功能的关系，目前各研究结论各不相同：有研究[63-65]认为性别、婚姻状态、吸烟、饮酒与轻度认知障碍有关，女性、独身者、吸烟者、饮酒者更容易出现认知功能损害；但也有大部分研究结果[60,66]显示，性别、婚姻状态及吸烟饮酒对认知功能影响不大。本研究也未发现性别、婚姻状态、吸烟及饮酒与2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍有明显相关性。对于以上研究结论不一致，我们分析其可能与研究对象、研究方法存在差异及对吸烟、饮酒定义不同有关。37 西南医科大学硕士学位论文2.2血管危险因素肥胖是导致2型糖尿病的常见诱因，大多糖尿病患者伴有脂代谢紊乱。脂联素[67-68]是脂肪细胞分泌的一种激素，脂联素水平的下降很容易导致2型糖尿病、肥胖的发展。脂联素不仅可调节脑代谢、胰岛素敏感性、认知功能，还可调节轻度认知障碍和阿尔兹海默病引起的严重炎症反应，在阿尔兹海默病中，脂联素的平衡有助于调节糖代谢和线粒体功能，因此高脂血症与糖尿病认知功能损害密切相关。有研究报道，高胆固醇血症、高甘油三酯与认知功能密切相关，尤其在记忆力方面[69-70]。本研究结果显示高脂血症是2型糖尿病遗忘型轻度认知功能障碍的危险因素，但较正其他混杂因素后，发现高脂血症对糖尿病认知障碍影响不明显，表明高脂血症可能不是糖尿病遗忘型轻度认知障碍的独立危险因素。关于冠心病、高血压及体重指数与糖尿病认知功能的关系，国内外研究结果不一，本研究未发现冠心病、高血压及体重指数与2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍相关。可通过扩大样本量及队列研究进一步分析上述因素与2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍之间的关系。2.32型糖尿病相关指标随糖尿病病程的发展，血管病变引起低灌注、氧化应激加重及糖尿病终末产物的沉积逐渐增多，导致神经系统变性改变，从而可能引起糖尿病认知功能损害。有研究结果显示2型糖尿病程与糖尿病认知功能损害呈正相关，病程越长则认知功能损害越重[71-72]。本研究结果显示T2DM-aMCI组糖尿病病程较T2DM-NMCI组长，表明糖尿病38 西南医科大学硕士学位论文病程为2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍的危险因素，病程越长，认知功能下降越明显。校正其他混杂因素后，提示糖尿病病程与认知功能损害无明显的相关性，认为糖尿病病程不是2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍损害独立的危险因素。国内外大量研究结果显示血糖控制不佳与糖尿病认知功能损害有关。糖化血红蛋白可以反映近2-3月来血糖水平，可评估患者近期血糖控制情况，其值越高，表明血糖控制越不理想。Greenwood[73]等研究发现,糖化血红蛋白越高，认知功能损害越明显，两者呈负相关。同时也有研究表明长期高血糖，其糖基化终产物沉积及氧化应激会导致神经损伤，再者高渗透压使血脑屏障被破坏，有毒物质进入颅内引起神经损害[74]。本研究中结果显示血糖控制水平（糖化血红蛋白）与认知功能损害有关，血糖控制不佳者更容易出现认知功能损害，这与Kanaya[75]等研究结果一致。糖尿病微血管并发症（糖尿病性视网膜病变）引起的微血管病变可以累及颅内血管，引起颅血管粥样硬化、斑块形成进而导致缺血缺氧性改变。视网膜的解剖（如微血管床）和生理（如血液-组织屏障）与大脑有着共同的特征，因此在视网膜中的变化可预示着大脑病理生理流程。大多数研究结果表明糖尿病视网膜病变与认知功能障碍及痴呆的发生有关，出现视网膜病变的患者更容易出现认知功能损害[76-77]。本研究结果显示糖尿病微血管病变（视网膜病变）与2型糖尿病遗忘型认知功能损害有关，但不是其独立的危险因素，同时本研究未发现糖尿病肾病及糖尿病周围神经病变与认知功能有明显的关系。39 西南医科大学硕士学位论文反复发作的低血糖可能会导致大脑皮层、基底节及海马损伤，引起亚临床脑损伤或永久的认知功能损害[78]。反复发作的严重的低血糖对认知功能有潜在的有害影响,且存在认知功能损害的糖尿病患者，血糖管理也欠佳，容易发生低血糖[79]。低血糖反应与糖尿病认知功能损害形成恶性循环，相互影响。本研究结果显示T2DM-aMCI组中出现低血糖反应所占比例较T2DM-NMCI组高，表明低血糖反应与T2DM-aMCI患者认知功能损害有关，与大多数研究结果一致。通过多因素分析，结果提示低血糖反应不是T2DM-aMCI独立的危险因素，可通过队列研究进一步分析低血糖反应与T2DM-aMCI之间的关系。本研究未发现血糖控制方式及糖尿病急性并发症（糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷）有关。由于血糖控制方式主要了解患者最近的控制方式，且未具体到药物类型及剂量，可能导致获得的信息存在偏倚，同时样本量小也可能影响研究结果，关于血糖控制方式对认知功能的影响需要进一步研究分析。3有无2型糖尿病的aMCI患者认知功能损害差异随着2型糖尿病及痴呆发病率逐渐增高，越来越多的学者开始关注2型糖尿病与认知功能障碍之间的关系。多项研究表明[3,80]，与无2型糖尿病的人群相比，2型糖尿病患者发生痴呆（包括阿尔兹海默病、血管性痴呆）的风险明显更高。Luchsinger[5]等研究结果表明，糖尿病患者轻度认知障碍及遗忘型轻度认知障碍的发生风险均比无2型糖尿病人群高，因此早期发现，及时识别2型糖尿病认知功能障碍显得特别重要。本研究结果显示T2DM-aMCI组注意力、抽象思维、40 西南医科大学硕士学位论文及计算力得分明显低于nonT2DM-aMCI组；T2DM-aMCI组注意力、抽象思维及计算力损害所占比例较nonT2DM-aMCI组高。结果表明T2DM-aMCI患者与nonT2DM-aMCI在注意力、抽象思维及计算力上有差异，T2DM-aMCI患者注意力、抽象思维及计算力损害更明显。关于T2DM-aMCI与nonT2DM-aMCI认知功能损害的差异，目前国内外没有统一的研究结果。赵燕[81]等通过对2型糖尿病和无糖尿病患者进行认知功能比较，发现2型糖尿病患者注意力及抽象思维下降，得分明显低于对照组。Fontbonne[82]等通过一项长约4年的研究，对正常人、血糖受损组、糖尿病组认知功能损害特点进行比较，发现糖尿病与注意力受损明显相关。孙增荣[83]等通过对2型糖尿病患者和无糖尿病患者进行认知功能评定，发现2型糖尿病患者的抽象思维较无糖尿病者更差。Bangen，Cooray[46-47]等研究结果发现与无2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者在语言和视空间执行功能方面表现更差。赵立华[84]等研究结果显示，伴2型糖尿病患者与不伴有2型糖尿病患者在注意力、抽象思维领域无明显差异。这些研究与本研究结论存在差异，可能与入组对象的年龄、受教育程度及评估量表不同有关，本研究入选对象都在55岁以上，受教育年限不长，主要通过MoCA对各认知领域进行分析。不同的认知功能由不同的大脑功能区支配，研究发现[85-86]注意力受基底节区和内囊区控制，该区域受到损害时可导致注意力分散。额叶与抽象思维、高级神经活动有关，当额叶受到损害可出现抽象思维受到损害及视空间执行能力受损,视空间执行能力同时也受基底节区41 西南医科大学硕士学位论文控制，基底节区受损时也可出现视空间执行功能的损害[40,45,87]。记忆力的下降与海马及海马周围的皮质有密切关系[52]。据此推测2型糖尿病遗忘型轻度认知功能损害的发病机制可能与上述神经解剖的受到损伤有关,可通过影像学的差异进一步分析T2DM-aMCI患者与nonT2DM-aMCI认知功能损害的差异。本研究具有以下优势:（1）相关诊断标准及定义均采用国际通用标准，同时采用国际认可的量表对患者进行认知功能分析，确保结果的准确性。（2）研究对象的纳入与排除标准参照国内外多数研究的标准，便于对各研究结果进行比较。（3）本研究研究对象主要来自我院神经内科及内分泌科的住院病人，病人来源于一定区域内，具有较好的区域代表性。（4）本研究结果与国内外研究结果既有相同点，也有不同点，可提示该区域2型糖尿病遗忘型认知功能损害的临床特点。然而，本研究也存在一定的局限性，主要有以下几点：（1）本研究的样本量小，无法对2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍的影响因素进行更具体、更全面的分层分析。（2）本研究主要通过MoCA对患者认知功能进行分析，缺乏更深入的量表分析2型糖尿病患者的认知功能损害特点。（3）本研究存在的一定的选择偏倚，研究对象大多为城市周围及农村患者，且多为住院病人，住院病人一般存在明显的症状或病情已经发展至某种程度，因此可能会影响研究结果。（4）本研究采用横断面研究及病例对照研究，无法研究2型糖尿病遗忘型轻度认知障碍向痴呆的转化率。42 西南医科大学硕士学位论文结论1.T2DM-aMCI患者的认知损害主要在延迟记忆、视空间/执行能力、注意力、语言、抽象思维及计算力。2.年龄、高脂血症、糖尿病病程、血糖控制水平、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变）和低血糖反应与T2DM-aMCI相关，且年龄是T2DM-aMCI独立的危险因素。3.除外延迟记忆，T2DM-aMCI患者与nonT2DM-aMCI患者认知损害不同在于抽象思维、注意力、计算力受损更严重。43 西南医科大学硕士学位论文参考文献1.AmericanDiabetesAssociation.FastFacts:DataandStatisticsaboutDiabetes.20132.KalariaRN，MaestreGE，ArizagaR，etal．Alzheimer′sdiseaseandvasculardementiaindevelopingcountries：prevalence，management，andriskfactors[J].LancetNeurol,2008,7（9）：812-826．3.OharaT.Glucosetolerancestatusandriskofdementiainthecommunity:theHisayamastudy[J].Seishinshinkeigakuzasshi，2013,115(1):90-97.4.ChengG,HuangC,DengH.Diabetesasariskfactorfordementiaandmildcognitiveimpairment:ameta-analysisoflongitudinalstudies[J].InternMedJ,2012,42(5):484-491.5.LuchsingerJA,ReitzC,PatelB,etal.Relationofdiabetestomildcognitiveimpairment[J].Archivesofneurology,2007,64(4):570-575.6.OngKL,BarterPJ.Cardiovasculardrugsthatincreasetheriskofnew-onsetdiabetes[J].Americanheartjournal,2014,167(4):421-428.7.delaTorreJC,StefanoGB.EvidencethatAlzheimer'sdiseaseisamicrovasculardisorder:theroleofconstitutivenitricoxide[J].BrainResBrainResRev,2000,34(3):119-136.8.StefanoGB,GoumonY,BilfingerTV,etal.Basalnitricoxidelimitsimmune,nervousandcardiovascularexcitation:humanendotheliaexpressamuopiatereceptor[J].Progressinneurobiology,2000,6044 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西南医科大学硕士学位论文英汉缩略词对照表缩略词英文全称中文全称ADalzheimer’sdisease阿尔兹海默病MCImildcognitiveimpairment轻度认知障碍aMCIamnesticmildcognitiveimpairment遗忘型轻度认知障碍naMCInon-amnesticmildcognitive非遗忘型轻度认知障碍impairmentVaDvasculardementia血管性痴呆DMdiabetesmellitus糖尿病T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验BMIbodymassinmdex体重指数MoCAmontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知评估表ADLactivityofdailylivingscale日常生活能力量表GDSglobaldeteriorationscale总体衰退量表CDRclinicaldementiarating临床痴呆量表MIDmulti-infarctdementia多发性梗死性痴呆SDATseniledementiaofthealzheimer阿尔兹海默型老年性痴呆typeHAMDhamiltondepressionscale汉密顿抑郁量表FPGfastingplasmaglucose空腹血浆葡萄糖56 西南医科大学硕士学位论文致谢首先由衷地感谢我的导师陈秀教授，您在工作、学习和生活中给予我的极大帮助，尤其是本研究自选题、立题到撰写都倾注了您的心血，您严谨的治学作风、精益求精的工作态度时刻激励着我不断进步，我非常珍惜这一段难忘的学习经历。衷心感谢西南医科大学附属医院神经内科李小刚及李作孝主任等神经内科全体工作人员在课题实施过程总给予我无私的帮助和指导。感谢西南医科大学附属医院内分泌科蒋岚等老师对本实验的支持。感谢统计教研室老师对本实验统计方法的指导。感谢参与论文答辩及论文评阅的各位专家教授。感谢所有给予我帮助、支持、关心和鼓励的朋友们。57 西南医科大学硕士学位论文2型糖尿病轻度认知障碍研究现状综述近年研究发现：糖尿病（diabetesmellitus，DM）是阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）发病的独立危险因素,且不同程度增加AD、血管性痴呆（vasculardementia,VaD）和轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）发病风险，二者间的关联性不言而喻。随着糖尿病和痴呆的发病率逐年上升，2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）相关性痴呆越来越受到关注，而介于正常衰老和痴呆的中间状态—MCI[1]常常被忽略，一般进入认知功能损害严重或达到痴呆阶段才被发现，因此尽早进行糖尿病患者的认知功能筛查，明确影响认知功能的相关机制及因素，尽早干预尤为重要。在此背景下，2型糖尿病与轻度认知障碍已成为痴呆邻域的研究热点。1.2型糖尿病定义糖尿病(DM)是一种以胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，常伴有糖、脂肪和蛋白质代谢异常，分为1型糖尿病和2型糖尿病。WHO1999年认为2型糖尿病得主要特征是：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，并无胰岛素的绝对缺乏。该病在临床上的主要表现为“三多一少”症状，即多饮、多食、多尿及体重减轻；该病的发病年龄多在35-40岁之后，且占糖尿病患者大多数。随着社会经济的发展和人们生活方式的变化，糖尿病的发病率和患病率在全球范围内均呈明显的上升趋势，其中绝大多数为2型糖尿病,已成为影响我国居58 西南医科大学硕士学位论文民身心健康的重大疾病之一。2.轻度认知障碍定义及分型轻度认知功能障碍（MCI）指患者有记忆或认知损害，但对日常生活能力无明显影响，还未达到痴呆的程度，是介于正常衰老和痴呆的中间状态。MCI是痴呆的高危人群，发展成为痴呆的危险性是正常老人的10倍[2]。根据受累及的认知领域可将MCI分为2类：遗忘型MCI（amnesticMCI,aMCI）和非遗忘型MCI(non-amnesticMCI,naMCI),前者存在记忆力认知损害；后者表现为除记忆力外的其他认知领域损害。根据累及认知域的多少，可进一步分为遗忘型单认知领域损害MCI：以记忆损害为主，其他认知领域保持相对完善；遗忘型多认知领域损害MCI：包括记忆损害的多个认知领域损害；非遗忘型单认知领域损害MCI：如单纯的语言障碍、执行功能障碍等；非遗忘型多认知领域损害MCI：不包括记忆损害的其他多个认知领域损害[3]。3.2型糖尿病与轻度认知障碍的关系糖尿病（DM）和痴呆（Dementia）已成为威胁人类健康的两大疾患，二者的发病率均逐年攀升。全球DM患者从1999年的100百万到2013年达到了382百万，据世界糖尿病协会估计到2035年糖尿病患者将超过592百万，其中2型糖尿病（T2DM）占到85%以上[4]；同时随着人口老龄化日益明显，痴呆发病率也不容小觑，统计显示在65岁以上的人群中痴呆发病率超过5%[5]。OharaT等研究结果提示,与不伴有糖尿病的人群相比，T2DM者发生痴呆的相对风险比(hazardratio,HR)59 西南医科大学硕士学位论文为1.74(95%CL1.19-2.53)，其中发生阿尔兹海默病的HR为2.05(95%CL1.18-3.57)，发生血管性痴呆的HR为1.82(0.89-3.71)[6]。2型糖尿病患者认知功能损害特点，各研究结果不一，但多数研究提示糖尿病患者常常表现为多个认知领域受损,如注意力[7-9],执行[7-11],信息处理速度[7,9,11-13]及记忆力[14-16]。有研究[17-18]报道2型糖尿病患者与不伴有2型糖尿病患者相比，在语言和视觉空间这两个认知领域受损更明显。2型糖尿病患者认知功能障碍发生的机制及相关因素还未明确，其病理机制及相关因素国内外文献多有报道，主要包括年龄、受教育程度、慢性血管病变、胰岛素抵抗、海马体积改变、氧化应激、炎性介质以及糖基化终末产物的沉积、糖尿病病程、血糖控制情况等等。3.1可能的机制近年来越来越多的研究发现，DM能增加认知功能障碍风险，DM是AD发病的独立危险因素,且2倍以上增加AD和血管性痴呆（VaD）发病风险，增加MCI的发病风险1.5倍左右[19-20]。新近研究结果提示DM很可能是血管功能异常的结果[21]，认为血管功能异常是促使T2DM发生至关重要因素；同时长期糖尿病患者可出现大小血管并发症，这些病变可使脑部血管发生动脉粥样硬化,形成斑块或狭窄,引起脑组织灌注不足进一步导致脑缺血缺氧发生，提示动脉粥样硬化及微血管病变是2型糖尿病发生痴呆的重要因素[22]。尽管到目前为止AD的发病机制尚不明确，但相当多的证据提示AD的发病归因于慢性血管病变[23]，此强烈提示AD与DM可能有共同的发病机制和相似的病因60 西南医科大学硕士学位论文[23-25]。近年来，一种新兴假说认为：AD可能是一种神经内分泌疾病，因为来自于临床和动物实验的证据表明，AD患者脑部显示出胰岛素抵抗的表现，大脑中产生的胰岛素及胰岛素样生长因子及与其相关的信号转导通路与AD有着密切的联系[26]。胰岛素和胰岛素样生长因子能维持大脑蛋白质含量的稳定，他们的存在可以防止大脑蛋白质丧失、细胞变性及髓鞘脱失,胰岛素样生长因子和胰岛素的缺乏可能导致年龄相关性脑萎缩和认知功能下降，提示胰岛素和胰岛素样生长因子的缺乏是2型糖尿病和阿尔茨海默氏病的发病机制[27]。糖尿病患者早期易发生高胰岛素血症,胰岛素透过血脑屏障，引起脑内胰岛素水平升高，而胰岛素水平过度升高会过度激活胰岛素降解酶，进而造成胰岛素过度降解，引起脑内胰岛素缺乏。同时胰岛素降解酶对β淀粉样蛋白的降解减慢，逐渐造成β淀粉样蛋白的沉积，导致胰岛素受体的信号转导通路受到损害，发生胰岛素抵抗。另外，大脑低浓度的胰岛素也可能会增加tau蛋白的磷酸化，促使认知功能障碍的发生。Craftrt认为胰岛素缺乏及胰岛素抵抗是2型糖尿病神经退行性病变的可能的机制之一[28]。海马与认知功能密切相关，是AD最早受累的结构之一，海马体积的变化可反映海马正常生理状态和病理变化。海马神经元或轴突的缺失损坏、神经元密度的减少可能引起NAA/Cr下降，在糖尿病患者中可出现NAA/Cr下降[29]；海马神经元及其轴突缺失到一定的程度又会引起海马形态学的改变，进而引起海马体积改变，通过影像学检查61 西南医科大学硕士学位论文是否存在海马结构的变化，反映实际损伤及神经元丢失情况[30]。Reijmer等[31]研究发现，T2DM患者认知功能减退与脑室容积显著增大有关。从海马体积的改变可以确定T2DM对脑体积的影响，而功能磁共振可以确定微结构异常[32]。多项研究均表明[33]在核磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）上，2型糖尿病患者与不伴有糖尿病的患者比较，海马及杏仁核的体积下降，且海马-内侧颞叶萎缩的风险是正常人的三倍。同时有研究发现[34]，MCI患者和轻度AD患者的海马体积显著小于对照组，结果显示MCI患者和轻度AD患者存在海马区神经元的变性、死亡，通过海马体积的测量能有效区分MCI、AD和正常老化。海马和杏仁核是记忆和行为功能区域，它们的萎缩可能是引起认知障碍的原因之一。高水平炎症介质白细胞介素-6（IL-6），C-反应蛋白和1-抗胰凝乳蛋白酶与胰岛素抵抗具有相关性[35-37]。有研究表明[38]，C-反应蛋白是与AD发生的风险有关。有研究发现过氧化物酶体增殖因子活化受体C(peroxisomeproli-ferator-activatedreceptorC,PPAR-C)激动剂类既有减少炎症介质的作用[39]，也能改善胰岛素抵抗作用，同时能减少β淀粉样蛋白的沉积及tau蛋白的过度磷酸化[40]，逆转AD中海马的糖皮质激素受体下调[41]，从而减少认知功能障碍的发生。T2DM是认知功能障碍的强烈危险因子，其机制还不清楚，可能与血管异常、胰岛素信号转导、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、β淀粉样蛋白和tau蛋白代谢改变[42-44]、海马体积改变及高水平炎症介质等有关。62 西南医科大学硕士学位论文3.2相关的因素糖化血红蛋白可以反映近2-3月来血糖的平均水平，能够更好地反映糖尿病患者血糖的控制的情况，大量研究证实了血糖控制水平与糖尿病认知功能有关。Greenwood[45]等研究发现,糖化血红蛋白与糖尿病认知功能呈负相关。糖化血红蛋白越高的患者认知功能评分量表分数越低[46-47]。有研究发现糖化血红蛋白过高会增加注意力、执行功能的损害[48]。一些研究证实长期慢性高血糖，其糖基化终产物及氧化应激会导致神经损伤，同时渗透压过高会破坏血脑屏障，导致有毒物质进入脑内，进一步引起神经损害[49]。部分临床研究提示：反复发作的低血糖可能会引起亚临床脑损伤或永久的认知功能损害[50]。人体解剖学研究显示，低血糖的反复发生，大脑皮层会出现弥漫性坏死以及神经节细胞发生溶解，进而引起大脑皮层的损伤。据此可见严重的低血糖与2型糖尿病认知功能障碍及痴呆的发生有关，在糖尿病和心血管疾病行动研究（theactioninDiabetesandVascularDisease,ADVANCE），糖尿病严重认知功能障碍患者发生低血糖的风险较糖尿病认知功能正常患者超过两倍[51]。低血糖引起的颅脑损伤往往不可逆，与认知功能障碍的发生密切相关。有研究表明糖尿病并发症，如微血管改变：糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病与认知的缺陷有关[52-53]。这两个靶器官的小血管因有相似的胚胎发育过程，故结构相似，因此有着共同的损伤机制及通路（例如增加多元醇通路活性及肌醇代谢障碍）导致认知功能减退[45]。同时糖尿病性视网膜病变和糖尿病性肾病引起的血管改变，它们可能会引63 西南医科大学硕士学位论文起血管性痴呆。目视网膜与大脑许多方面具有共同特征，在视网膜中，无论是发育、解剖和生理的变化都预示着大脑中的变化。视神经和视网膜微血管的变化可能与认知功能障碍和阿尔茨海默病有关[54]。有报道控制血糖和减少糖尿病并发症对改善认知功能有益，降脂治疗也有类似效果[55-56]。Oviedo等荟萃研究发现：强化降糖治疗，T2DM认知功能障碍患者的某些认知域功能可得到改善，如：执行功能和信息处理速度[57]。同时部分研究提示血脂异常是糖尿病患者胰岛素或血糖代谢异常的一个特点[58],而ApoEε4基因在2型糖尿病患者的脂质处理中起着关键作用[59]。在其他亚型的载脂蛋白E的比较，ε4等位基因显示能增强β淀粉样蛋白沉积，有助于减少斑块清除能力，减少对于氧化应激和胆碱能功能障碍的保护作用[60]。因此，血脂异常及具有ApoEε4等位基因的2型糖尿病患者更容易发展为AD[61]。4.小结随着中国社会老龄化发展趋势，越来越多的老年患者出现认知障碍，而认知能力下降常涉及到日常生活和活动受损，导致患者生活质量下降，家庭负担及社会负担加重。临床上合并2型糖尿病患者的轻度认知障碍患者常常被忽略，一般进入认知功能损害严重或达到痴呆阶段才被发现，因此进行糖尿病患者的认知功能筛查作为常规检查，明确影响认知功能的相关因素，尽早干预尤为重要。目前T2DM与轻度认知障碍之间发病机制尚不明确，以及T2DM病程、血糖控制64 西南医科大学硕士学位论文程度、并发症及诸多血糖参数中，何者与糖尿病患者认知功能下降有更加密切的关系，目前尚无定论。今后可多方面探索T2DM患者的认知障碍病理过程中相关因子的可能作用，获得一些T2DM相关认知功能障碍的预防措施和治疗途径。参考文献：1.WinbladB,PalmerK,KivipeltoM,etal.Mildcognitiveimpairmentbeyondcontroversies,towardsaconsensus:reportoftheInternationalWorkingGrouponMildCognitiveImpairment[J].InternMed,2004,256(3):240-246.2.BozokiA,GiordaniB,HeidebrinkJL,etal.Mildcognitiveimpairentspredictdementiainnondementedelderlypatientswithmemoryloss[J].Archivesofneurology,2001,58(3):411-416.3.PetersenRC,Mildcognitiveimpairmentasadiagnosticentity[J].InternMed,2004,256:183-1944.AmericanDiabetesAssociation.FastFacts:DataandStatisticsaboutDiabetes.2013.5.KalariaRN,MaestreGE,ArizagaR,etal.Alzheimer'sdiseaseandvasculardementiaindevelopingcountries:prevalence,management,andriskfactors[J].LancetNeurol,2008,7(9):812-826.6.OharaT,DoiY,NinomiyaT,etal.Glucosetolerancestatusandriskofdementiainthecommunity:theHisayamastudy[J].Neurology,2011,77(12):1126-1134.7.ManschotSM,BrandsAM,vanderGrondJ,etal.Brainmagnetic65 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