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－－？－密级ｉ硕±学位论文鸟：―＇、：；輯子．：Ｖｒ；；一■一一＇二一：．＊－．Ｘ／Ｓｐ．一’户一乃户：屯…＇——’户＂一？１＇－。二、一Ｖ一苗Ｖ斋中７．中－甘、？一：Ｔ玉，己－己一／－—一？、－？Ｌ？？八．？，—７、＇；＇－鳴ｒ；鑛■＇－－１＊ｓ■？－＊—一＇．＇＇－－Ｖｒ；：／；■；｝－－＇＇－－－ｔ：，：基于胆道造影和病理特点诊齡胆道发育不良：：＇听－片：忘舉巧１；：；知二二．；：张碌作者妓為？＇？．Ｖ：．ｒ，．＾；＿指导教师：…．侧＿＿：’＇軍＾－胃学科专业：ｉｌｉｉａｉ墨厅請：祭；麗養画囊一＾气；董—巧為替＂＾，记大连医稱大学＾攀＇－’貧觀罵丫Ｉ暴擢豁（戀－，京．筹錢―．：議：讚１；為監聞梦．顧通＾１線詔 中图分类号密级基于胆道造影和病理特点诊断胆道发育不良ＤｉａｎｏｓｉｓＯｆＢｉｌｉａｒＨｏｐｌａｓｉａＢＬａａｒｏｓｃｏｉｃｇｙｙｐｙｐｐＣｈｏｌａｎｉｏｒａｈａｎｄＨｅａｔｉｃＨｉｓｔｏａ化ｏｌｏｇｇｐｙｐｐｇｙ张環计：学位论文：４７页表格：２个插图：６幅指导教师：黄柳明教授申请学位级别：硕±学位学科（专业）：外科学培养单位；大连医科大学完成时间：二０—六年二月（北京军区总医院）答辩委员会主席： 目录一、摘要……………………………………………………………………1（一）中文摘要…………………………………………………………1（二）英文摘要…………………………………………………………4二、正文……………………………………………………………………7（一）前言………………………………………………………………7（二）材料和方法………………………………………………………9（三）结果………………………………………………………………11（四）讨论………………………………………………………………17（五）结论………………………………………………………………23（六）不足和展望………………………………………………………24（七）参考文献…………………………………………………………26三、综述…………………………………………………………………30（一）综述……………………………………………………………30（二）参考文献…………………………………………………………40四、攻读硕士期间发表的文章……………………………………………46五、致谢…………………………………………………………………47 大连医科大学硕士学位论文基于胆道造影和病理特点诊断胆道发育不良摘要目的：从临床、影像学和病理学角度探讨胆道发育不良的疾病特点，从而阐述胆道发育不良作为一类独立疾病的诊断方法。材料和方法：回顾性分析2009年04月至2016年01月，在我院因梗阻性黄疸疑为胆道闭锁进行腹腔镜下胆道探查造影及肝活检术的77例患儿的病历资料。其中，诊断胆道发育不良患儿11例、胆道闭锁患儿50例、胆汁淤积症患儿16例。将这3组患儿术前7天内的总胆红素、直接胆红素结果进行方差分析，并将3组患儿术中的胆道造影情况、肝脏组织病理学结果以及术后随访其自体肝存活的情况进行比较，总结胆道发育不良患儿的疾病特点。结果：1.血生化结果：(1)术前7天内谷丙转氨酶：胆道发育不良组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围80U/L-380U/L，平均值为154.75U/L；胆道闭锁组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围44U/L-630U/L，平均值为143.6U/L；胆汁淤积症组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围56U/L-1238U/L，平均值为225.8U/L。(2)术前7天内总胆红素和直接胆红素：1)胆道发育不良组患儿总胆红素范围121.5µmol/L-214.7µmol/L,平均值为153.1µmol/L；直接胆红素范围78.2µmol/L-155.1µmol/L，平均值为111.8µmol/L。2)胆汁淤积症组患儿总胆红素范围120.2µmol/L-286.8µmol/L,平均值为189.0µmol/L；直接胆红素范围68.8µmol/L-152.6µmol/L，平均值为103.1µmol/L。3)胆道闭锁组患儿总胆红素范围127.1µmol/L-310.2µmol/L,平均值为201.6µmol/L；直接胆红素范围75.7µmol/L-236.8µmol/L，平均值为128.2µmol/L。1 大连医科大学硕士学位论文胆道发育不良组、胆道闭锁组和胆汁淤积症组患儿术前的总胆红素P0.060，直接胆红素P0.418，无明显统计学意义。2.胆道造影结果：(1)胆道发育不良组患儿术中胆道造影结果提示胆囊、左右肝管及胆总管纤细，肝内胆管可见显影，但缺乏胆道树枝状影像，十二指肠显影。(2)胆道闭锁患儿组胆道造影结果提示胆囊细瘪或呈条索状:1)Ⅰ型胆道闭锁胆道造影可见胆囊、胆囊管、左右肝管及肝内胆管显影，胆总管及十二指肠不显影。2)Ⅱ型胆道闭锁为胆道造影可见胆囊、胆总管及十二指肠显影，左右肝管及肝内胆管不显影。3)Ⅲ型胆道闭锁胆道造影仅有胆囊显影。（3）胆汁淤积症组患儿胆囊充盈良好，肝内、肝外胆道显影良好。3.肝脏组织病理学结果：所有患儿均存在肝内淤胆表现,但这3组患儿的肝脏病理结果又有明显的不同。（1）胆道发育不良组患儿：肝脏病理结果提示汇管区及小叶间胆管减少或消失。（2）胆道闭锁组患儿：肝脏病理结果提示汇管区和小叶周围纤维组织增生，小胆管增生明显。（3）胆汁淤积症组患儿：肝脏病理结果则为汇管区慢性炎细胞浸润，有或无小胆管增生。4.随访：(1)胆道发育不良组:11例胆道发育不良患儿术后随访时间为6个月至4年，其中2例于6-8月龄死亡，1例于7岁死亡（等待肝移植期间），至今仍存活的8例患儿黄疸逐渐2 大连医科大学硕士学位论文加重或无明显改善，伴有生长发育迟滞、腹胀等，其中1例行胆囊结肠吻合术，另1例术后2年行肝移植术。(2)胆道闭锁组：50例患儿术后随访1个月至6年，4例术后因并发症死亡；7例仅于我院行腹腔镜下胆道探查造影及肝活检术，因家属个人原因放弃行肝门肠吻合术，于8月龄至12月龄死亡；余38例中35例行肝门肠吻合术后黄疸明显消退，3例行肝门肠吻合术后黄疸仍不褪，且出现肝硬化；1例直接行肝移植术。(3)胆汁淤积症组：16例胆汁淤积症患儿术后随访3个月至4年,14例黄疸完全消退；2例出现肝硬化需行肝移植术。结论：儿童胆道发育不良类疾病从临床特点、影像学、病理特点有一定的共性，治疗方法及预后不同于其他梗阻性黄疸，对其早期进行确诊有重要临床意义。其诊断依据可包括：1.临床特征：生后早期出现梗阻性黄疸并持续加重。2.胆道造影：肝外胆管纤细≤2mm，肠道有造影剂进入，肝内胆管可有细微显影但不清晰。3.肝脏组织病理：肝内淤胆表现，伴有肝内小胆管减少或消失。4.胆囊造瘘可有少量胆汁排出。关键词：胆道发育不良胆道闭锁胆汁淤积症胆道造影胆管消失3 大连医科大学硕士学位论文DiagnosisOfBiliaryHypoplasiaByLaparoscopicCholangiographyandHepaticHistopathologyAbstractObjectives:Todiscussthesignificanceofdiagnosisofbiliaryhypoplasiabyclinicalfeature,laparoscopiccholangiographyandhepatichistopathology,andconcludethediagnosticcriteria.MaterialsandMethods:AretrospectivereviewwascarriedoutbetweenApril2009andJanuary2016.77consecutivepatientswithobstructivejaundicewhosuspectedbiliaryatresiawereunderwentlaparoscopiccholecystocholangiographyandliverbiopsy.ThesepatientswereadmittedintoNeonatalSurgicalIntensiveCareUnitandGeneralSurgeryDpartmentofBaYiChildren’sHospitalaffiliatedtoClinicalMedicalCollegeinBeijingMilitaryGeneralHospitalofPeople’sLiberationArmy.Amongthem,11caseswerediagnosedinbiliaryhypoplasia(BH),50caseswerediagnosedinbiliaryatresia(BA),16caseswerediagnosedincholestasis.Varianceanalysisthebiochemicalresultsofthesegroupspreoperativewithin7days,comparisonofthethreegroups’intraoperativecholangiography,liverhistopathologyresultsandthelongtimesurvivalwithnativeliver.Concludethecharacteristicsofbiliaryhypoplasiadisease.Results:1.Biochemicalresults:（1）Alanineaminotransferase(ALT)preoperativewithin7days:BHgroupALTrangefrom80U/Lto380U/L,withanaverageof154.75U/L;BAgroupALTrangefrom44U/Lto630U/L，withanaverageof146.3U/L;CholestasisgroupALTrangefrom56U/Lto1238U/L,withanaverageof225.8U/L.（2）TotalBilirubinanddirectbiirubinpreoperativewithin7days:1）BHgrouptotalbilirubinrangefrom121.5µmol/Lto214.7µmol/L,withanaverageof153.1µmol/L;directbilirubinrangefrom78.2µmol/Lto155.1µmol/L,withanaverageof111.8µmol/L.2）Cholestasisgrouptotalbilirubinrangefrom120.2µmol/Lto286.8µmol/L,withanaverageof189.0µmol/L;directbilirubinrangefrom68.8µmol/Lto152.6µmol/L,4 大连医科大学硕士学位论文withanaverageof103.1µmol/L.3）BAgrouptotalbilirubinrangefrom127.1µmol/Lto310.2µmol/L,withanaverageof201.6µmol/L;directbilirubinrangefrom75.7µmol/Lto236.8µmol/L,anaverageof128.2µmol/L。TheBHgroup,BAgroupandCholestasisgroupTotalBilirubin(P0,060)anddirectbiirubin(0.418)preoperativewithin7days.Therewasnostatisticallysignificantdifference.2.Cholangiography:（1）BHgroup:Thecholangiographyshowsthatthegallbladder,righthepaticduct,lefthepaticductandcommonbileductwerevisiblebutextremelythin.intrahepticbileductswerealsovisible,buttherewasnostructureof‘biliarytree’.duodenumwasvisible.（2）BAgroup:Atrophicgallbladder.1)ⅠtypeBA:Thecholangiographyshowsthatthegallbladder,cysticduct,righthepaticduct,lefthepaticductandintrahepaticbileductswerevisible,butcommombileductandduodenumweredisappered.2)ⅡtypeBA:Thecholangiographyshowsthatthegallbladder,commonbileductandduodenumwerevisible,butrighthepaticduct,lefthepaticductandintrahepaticbileductsweredisappered.3)ⅢtypeBA:Thecholangiographyshowsthatonlythegallbladderwasvisible,othersweredisappered.（3）Cholestasisgroup:16caseshadgoodsizedgallbladders,bothintrahepaticandextrahepaticbileductswerevisible.3.Hepatichistopathologyresults:Allpatients’liverhadintrahepaticcholestasis,buttherehassignificantdifferenceinthethreegroups.(1)BHgroup:Theliverhistopathologyshowsthatportalandinterlobularbileductsreduceorloss.(2)BAgroup:Theliverhistopathologyshowsthatfibroustissuehyperplasiaatportalandaroundtheinterlobular,proliferatingbileductules.(3)Cholestasisgroup:Theliverhistopathologyshowsthattheportalareahadchronicinflammatorycellinfiltration,withorwithoutinterlobularbileductshyperplasia.5 大连医科大学硕士学位论文4.Follow-up:(1)BHgroup:11caseswerefollowedupfor6monthsto4yearspostoperative,2casesdiedattheageof6to8months,1casediedattheageof7yearsoldduringwaitingforlivertransplantation.8casesstillsurvivalbutaccompaniedbyprogressivejaundice,growthretardation,abdominaldistensionventosity,andsoon.Amongthe8cases,1caseswasunderwentgallbladder-colonicanastomosis,1casewasunderwentlivertransplantationafter2yearspostoperative.(2)BAgroup:50caseswerefollowedupfor1monthto6yearspostoperative,4casesdeathduetothesurgerycomplications,7casesdiedattheageof8monthsto12months,thesepatientswasonlyunderwentlaparoscopiccholecystocholangiographyandliverbiopsy,butrefusetoacceptedkasaioperation.38caseswereunderwentlaparoscopiccholecystocholangiography,liverbiopsyandkasaioperationinonesurgery,35casesthejaundicedisapperedsoon,3casesstillhadjaundiceandaccompaniedbylivercirrhosis.1caseswasonlyunderwentlaparoscopiccholecystocholangiographyandliverbiopsy,andthenacceptedlivertransplantation.(3)Cholestasisgroup:16caseswerefollowedupfor3monthto4yearspostoperative,14caseshavenojaundice,2caseshadlivercirrhosiswouldneedtoacceptlivertransplantation.Conclusions:Biliaryhypoplasiadiseasesinchildrenaresimilarinclinicalfeature,cholangiographyandpathology.Thetreatmentandprognosisaredifferentfromotherobstructivejaundicediseases.Itissignificanttomakedefinitediagnosisasearlyaspossible.Diagnosticcriteria:1.Clinicalfeature:obstructivejaundiceoccursintheearlystageafterbirthandprogressively;2.Cholangiography:extrahepaticbileductsextremelythin,thediameterlessthanorequalto2mm,duodenumwasvisible,intrahepticbileductswerevisiblebutnotclearly;3.Hepatichistopathology:intrahepaticcholestasis,portalandinterlobularbileductsreduceorloss;4.Therewerelittlebiledrainagedaftergallbladderfistulation.Keywords:BiliaryhypoplasiaBiliaryatresiaCholestasisCholangiographybileductsloss.6 大连医科大学硕士学位论文基于胆道造影和病理特点诊断胆道发育不良前言在新生儿期胆道发育不良（Biliaryhypoplasia）是否是一种独立的疾病一直存在争议。目前已有的关于胆道发育不良的文献都是以病理学检查为基础的报道，并且其采用的表述极为混乱。能够检索到的与胆道发育不良相关的英文表述包括“Biliary[1]hypoplasia”、Biliarydysplasia、neonatesclerosingcholangitis，ductopeniadisease，[2]Bileductpaucity,arteriohepaticdysplasia,Syndromicpaucityofinterlobularbile[3][4][5]ducts，paucityofinterhepaticbileduct，Vanishingbileductsyndrome，idiopathic[6]paucity，Thesyndromeofdisappearingintrahepaticbileducts，destructiveinterhepatic[7]bileductdiseases等，其病理特点以肝内小叶间胆管消失为特征。单纯依靠病理诊断存在的问题在于肝内小叶间胆管消失涵盖很多类疾病，如Alagille综合征、α-抗胰蛋白酶缺乏、晚期的胆道闭锁、先天性胆道发育不良等。由于缺乏诊断特异性，对于临床诊断和治疗帮助存在局限性。随着新生儿期对梗阻性黄疸患儿胆道造影的积累，我们发现胆道发育不良的病例尽管少见，但其胆道造影和病理特点与包括胆道闭锁、婴儿肝炎综合征、胆汁淤积等临床表现类似的疾病存在差异，有助于对此类罕见疾病的诊断，以避免误诊为胆道闭锁而选择错误的治疗。[8、9]新生儿期和婴儿期以直接胆红素升高的疾病有很多，包括梗阻性疾病（胆道扩张症、胆道闭锁等）、感染性疾病（各种嗜肝性病毒感染，婴儿肝炎综合征等）、药物性肝损伤（药物性肝病、肠外营养相关胆汁淤积PNAC等）、遗传代谢病（α-抗胰蛋白酶缺乏、Citron等）综合征性疾病（Alagille综合征等）特发性疾病（胆[10]道发育不良等）等因上述疾病存在相似的临床表现（如延迟性黄疸，即生理性黄疸消褪后黄疸复现，或为黄疸持续不褪且逐渐加重，同时伴有陶土色大便，但在疾病早期或病情严重时大便可为黄色便；尿色初为深黄色，随疾病进展尿色逐渐加深；腹部查体可及肿大的肝脏），相近的实验室检查结果（血清总胆红素和直接胆红素均升高，以直接胆红素升高为主）及影像学表现，做出正确的诊断非常困难。[11]患儿因得不到正确的诊断和及时合适的治疗使得死亡率升高。其中，对于胆7 大连医科大学硕士学位论文道发育不良、胆道闭锁和胆汁淤积症的鉴别诊断甚为困难，曾将腹腔镜下胆道造影术作为鉴别诊断的金标准。然而，因胆道造影拍摄时相、胆道造影技术等问题，使得诊断并不精确，依然存在误诊几率。由于文献中尚缺少对于胆道发育不良的疾病特点描述，依据我们的病例，我们尝试从临床表现、实验室检查、胆道造影的影像学表现、肝脏组织病理特点以及治疗和预后等方面对该病进行总结，提出对该病的诊断方法，以指导临床治疗。8 大连医科大学硕士学位论文材料和方法一、病例来源2009年4月至2016年1月在中国人民解放军北京军区总医院附属八一儿童医院新生儿外科重症监护病房和儿童基础外科因梗阻性黄疸住院的患儿。二、纳入标准（一）病历资料完整、准确；（二）术前7天内完善了血生化检查；（三）术后3-10天内复查血生化结果；（四）于我院行腹腔镜下胆道探查造影及肝活检术，术中获取了肝脏组织病理标本。三、排除标准未满足上述任意一条纳入标准者均排除。四、研究对象经过筛选，77例患儿纳入研究范围。其中男48例，女29例。手术日龄最小23d，最大6岁5个月，中位日龄71d。五、胆道造影方法全部患儿均采用腹腔镜下胆道探查造影术，即全麻满意后，患儿仰卧位，常规消毒、铺无菌单。于脐部做小切口，置入5mmTrocar，缓慢冲入二氧化碳气体建立气腹，压力为6-8mmHg。于胆囊体表投影点做小切口，长约1.0cm，置入5mmTrocar及胆囊抓钳，抓取胆囊底，放出气腹，将胆囊底提出腹腔外，9 大连医科大学硕士学位论文纹氏钳固定。于胆囊底做小切口，经该切口置入6#或8#硅胶引流管并明确其位于胆囊内，丝线将其与胆囊底固定并证实引流管通畅后，经引流管注入复方泛影葡胺注射液5-15ml，30s后行卧位腹平片了解胆道显影情况[12]。六、肝脏组织获取方法本研究所获取的肝脏病理标本均取自肝左叶侧缘，术中取得的肝脏组织病理标本统一用10%甲醛溶液固定，于中国人民解放军北京军区总医院病理科行石蜡包埋、切片，并做HE、CK19、Mason染色。10 大连医科大学硕士学位论文结果一、一般资料77例梗阻性黄疸患儿依据临床特点、胆道造影结果及肝脏组织病理结果，其中11例诊断为胆道发育不良，50例诊断为胆道闭锁，16例诊断为胆汁淤积。表1-1:11例诊断为胆道发育不良患儿的术前资料发病手术病毒学病人性别主要症状术前检查术前治疗时间年龄检验*皮肤巩膜黄染；2月时超声：胆囊发育不良；6岁多年中医药、1女20天大便浅黄；常发（—）4岁超声：肝脾大，轻度5月内科保守治疗热、呕吐、腹胀肝硬化巩膜皮肤黄染；2男生后86天（—）超声、CT：胆囊显示不清利胆药物大便浅黄；皮肤黄染；大便超声：胆囊显示不清，肝脾3男7天56天（—）利胆药物颜色浅黄无异常皮肤黄染；大便巨细胞病利胆药物；4男3天65天胆囊无充盈；肝、脾无异常浅黄；毒IgM(+)更昔洛韦；皮肤黄染；大便抗感染；脂肪5男4天23天（—）超声：胆囊无充盈陶土色；乳；利胆药物；皮肤黄染；间断巨细胞病超声胆囊大小正常，肝大，静脉营养；抗感6男30天164天陶土便毒IgM(+)实质回声均匀增强染、利胆药物皮肤巩膜黄染；7女生后60天（—）超声、CT：胆囊显示不清利胆药物大便浅黄皮肤巩膜黄染；静脉营养，利胆8男生后52天（—）超声、CT：胆囊显示不清间断陶土便药物11 大连医科大学硕士学位论文皮肤黄染；大便超声胆囊大小正常，肝大，9男2天26天（—）利胆药物浅黄色实质回声均匀增强皮肤黄染；大便抗感染、利胆药10男30天57天（—）超声：胆囊显示不清浅黄色物皮肤黄染；大便超声：胆囊未充盈11男3天105天（—）利胆药物浅黄；心脏：法洛四联症二、血生化结果：(一)3组疾病术前7天内谷丙转氨酶：胆道发育不良组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围80U/L-380U/L，平均值为154.75U/L；胆道闭锁组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围44U/L-630U/L，平均值为143.6U/L；胆汁淤积症组患儿术前7天内谷丙转氨酶范围56U/L-1238U/L，平均值为225.8U/L。(二)3组疾病术前7天内总胆红素和直接胆红素：1、胆道发育不良组患儿总胆红素范围121.5µmol/L-214.7µmol/L,平均值为153.1µmol/L；直接胆红素范围78.2µmol/L-155.1µmol/L，平均值为111.8µmol/L。2、胆汁淤积症组患儿总胆红素范围120.2µmol/L-286.8µmol/L,平均值为189.0µmol/L；直接胆红素范围68.8µmol/L-152.6µmol/L，平均值为103.1µmol/L。3、胆道闭锁组患儿总胆红素范围127.1µmol/L-310.2µmol/L,平均值为201.6µmol/L；直接胆红素范围75.7µmol/L-236.8µmol/L，平均值为128.2µmol/L。表1-23组疾病术前7天内总胆红素值与直接胆红素值比较(,µmol/L)胆道发育不良胆汁淤积胆道闭锁P值总胆红素153.12±28.29188.97±54.19201.64±49.750.060直接胆红素111.81±25.66103.05±28.18128.18±35.580.418¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯12 大连医科大学硕士学位论文胆道发育不良组、胆道闭锁组和胆汁淤积症组患儿术前的总胆红素P0.060，直接胆红素P0.418，无明显统计学意义。三、腹腔镜下胆道造影结果（一）胆道发育不良胆道造影结果图1-1、1-2所示图1-1胆道发育不良图1-2胆道发育不良13 大连医科大学硕士学位论文（二）胆道闭锁胆道造影结果如图1-3、1-4、1-5所示图1-3Ⅰ型胆道闭锁图1-4Ⅱ型胆道闭锁14 大连医科大学硕士学位论文图1-5Ⅲ型胆道闭锁（三）胆汁淤积胆道造影结果如图1-6所示图1-6胆汁淤积（四）胆道造影特点：1、胆道发育不良组患儿术中胆道造影结果提示胆囊、左右肝管及胆总管纤细，肝内15 大连医科大学硕士学位论文胆管可见显影，但缺乏胆道树枝状影像，十二指肠显影。2、胆道闭锁患儿组胆道造影结果提示胆囊细瘪或呈条索状:（1）Ⅰ型胆道闭锁胆道造影可见胆囊、胆囊管、左右肝管及肝内胆管显影，胆总管及十二指肠不显影。（2）Ⅱ型胆道闭锁为胆道造影可见胆囊、胆总管及十二指肠显影，左右肝管及肝内胆管不显影。（3）Ⅲ型胆道闭锁胆道造影仅有胆囊显影。3、胆汁淤积症组患儿胆囊充盈良好，肝内、肝外胆道显影良好。四、肝脏组织病理学结果：所有患儿均存在肝内淤胆表现,但这3组患儿的肝脏病理结果又有明显的不同。（一）胆道发育不良组患儿：肝脏病理结果提示汇管区及小叶间胆管减少或消失。（二）胆道闭锁组患儿：肝脏病理结果提示汇管区和小叶周围纤维组织增生，小胆管增生明显。（三）胆汁淤积症组患儿：肝脏病理结果则为汇管区慢性炎细胞浸润，有或无小胆管增生。五、治疗及随访1）11例胆道发育不良患儿，术后留置胆囊引流管每日予10-20ml生理盐水进行胆道冲洗，平均1月后拔除。同时配合口服熊去氧胆酸、复方甘草酸苷片治疗。术后随访时间为6个月至4年，其中2例于6-8月龄死亡，1例于7岁死亡（等待肝移植期间），至今仍存活的8例患儿黄疸逐渐加重或无明显改善，伴有生长发育迟滞、腹胀等，其中1例行胆囊结肠吻合术，另1例术后2年行肝移植术。2）50例胆道闭锁患儿，术后随访1月至6年，4例术后因并发症死亡；7例仅于我院行腹腔镜下胆道探查造影及肝活检术，因家属个人原因放弃行肝门肠吻合术，于8月龄至12月龄死亡；余38例中35例行肝门肠吻合术后黄疸明显消退，3例行肝门肠吻合术后黄疸仍不褪，且出现肝硬化；1例直接行肝移植术。3）16例胆汁淤积患儿，术后随访3月至4年均留置胆囊引流管每日10-20ml冲洗胆道，平均1月后拔除。14例黄疸完全消退；2例出现肝硬化需行肝移植术。16 大连医科大学硕士学位论文讨论新生儿期和小婴儿期以梗阻性黄疸为临床表现的疾病很多。胆道梗阻性疾病如胆道闭锁，先天性胆管扩张症；感染性疾病如细菌感染，病毒感染，新生儿梅毒；药物性损伤如药物性肝病，静脉营养相关性胆汁淤积；遗传代谢病如21-三体综合征，a1-抗胰蛋白酶缺乏，Alagille综合征，家族性进展性肝内胆汁淤积症，新生儿血色素沉着病，Zellweger综合征，特发或先天性疾病如胆道发育不良等。患儿多因延迟性黄疸就诊，多数经过内科保守治疗，如停止母乳喂养、应用褪黄药物等，黄疸仍不消褪且逐渐加重，伴有肝脏肿大、陶土色大便等情况，实验室检查总胆红素升高，以直接胆红素升高为主。临床鉴别诊断困难，需要综合病史、家族史、实验室检查、无创影像学检查、手术胆道造影、病理学检查及基因学检查等。尽管结合多种检查方法，一些病例仍存在诊断困难。腹腔镜胆道造影为鉴别婴幼儿梗阻性黄疸提供了直接诊断依据，尤其对胆道闭锁的早期确诊带来很大帮助，所以在临床上应用越来越普及。与此同时，在造影中发现一部分少见的情况，即所谓的“胆道发育不良”。我们观察总结其临床特点、影像学、病理及预后，发现与胆道闭锁有明显不同。一、总胆红素、直接胆红素在鉴别婴幼儿梗阻性黄疸方面的价值有学者分析了2月龄内胆道闭锁患儿、婴儿肝炎综合征患儿以及非肝脏疾病行胆红素检查的患儿血清胆红素水平，结果认为年龄小于2个月的婴儿，直接胆红素占总[13]胆红素的水平超过0．7可以作为诊断胆道闭锁的线索。实际上，从胆红素水平是无法鉴别具体疾病的，即无法从总胆红素、直接胆红素数值指向某一疾病，仅可区分梗阻性黄疸和非梗阻性黄疸，这从我们将胆道发育不良组患儿、胆道闭锁组患儿和胆汁淤积症组患儿术前7天内总胆红素和直接胆红素的比较中可以得出差异无明显统计学意义。17 大连医科大学硕士学位论文二、腹部超声、MRCP、HBS、HBSSPECT、ERCP在婴幼儿梗阻性黄疸中的应用价值腹部超声（US，Ultrasonography）、磁共振胆道水成像（MRCP，Magneticresonancecholangiography），HBS（hepatobiliaryscintigraphy），HBSSPECT（hepatobiliaryscintigraphysingle-photonemissioncomputertomography）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP，endoscopicretrogradecholangiopancreatography）等均可应用于婴幼儿梗阻性黄疸的鉴别诊断，但因敏感性、特异性等因素方面的差异，均未能成为诊断的金[14]标准。(一)腹部超声：目前腹部超声因其简单、无创性和安全性广泛用于鉴别胆道闭锁性[15]黄疸和非胆道闭锁性黄疸，根据肝门三角条索征、胆囊长度及胆囊收缩性等指标[16]进行观察，若为胆道闭锁，超声无法探及肝外胆道或肝外胆道呈条索状，胆囊不显示或呈小胆囊图像，同时肝门部存在梭状纤维块。近来高频超声能够更为清晰的显示肝门部结构和胆囊情况，使得诊断胆道闭锁的敏感性、特异性和精确性均明显[17.18][19]提高。但并不能做为诊断的金标准，因超声仪固有分辨率的限制，<0.5cm*0.5cm的纤维块难以显示，且因患儿年龄小不配合或禁食水时间较长，胆囊收缩不显著等原因，容易误诊。（二）磁共振胆道水成像（MRCP）：非损伤性成像技术，不需对比剂，不受胆红[20]素水平的影响，多方位成像可直观的显示胆道树状结构。胆道闭锁MRCP影像表现为肝外胆道不连续或不显示，肝门区门静脉及左右分支旁出现片状或呈三角形的高信号区，表面肝门部纤维块内有残存扩张的胆道。MRCP在鉴别胆道闭锁和婴儿肝炎[21、22]综合征时较为敏感。但对于年龄小于3月龄患儿则难以完整的显示胆道系统[23].MRCP对液体成分结构具有较高的敏感性，需胆道内水分子达到一定程度才能清晰显像，故容易受到胆汁分泌和肠道内液体的干扰，若胆汁分泌不足或胆囊较小时，容易误诊为胆道闭锁。（三）放射性核素肝胆动态显像（HBS、HBSSPECT）：可动态、无创的观察肝胆系统功能和胆道系统是否通畅。99mTc-乙酰苯胺亚氨二醋酸衍生物类化合物可作为示踪剂，肝细胞摄取后将其分泌到毛细胆管内，然后随胆汁一起经胆道系统排出至18 大连医科大学硕士学位论文十二指肠内，从而使得整个胆道系统显影。但若肝细胞受损不能摄取示踪剂、或胆囊收缩功能障碍，则胆道系统不能完整显影，造成假阳性。万宏等报道核素肝胆显[24]像对先天性胆道闭锁诊断的灵敏度为68.3％,特异度为85.7％,准确度为71.0％（四）内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：在纤维十二指肠镜直视下通过十二指肠乳头将导管插入胆管,通过造影显示胆道系统的解剖及病变。胆管不显影或仅部分显影则考虑为胆道闭锁.但因其创伤性及需要有经验的医师进行操作，应用范围受到限制。三、胆道造影近年来腹腔镜下胆道造影术因具有准确、可靠、创伤小等特点广泛应用于婴幼[25、26]儿梗阻性黄疸的诊断和治疗，亦成为诊断胆道闭锁的金标准。在本组病例中，50例胆道闭锁患儿胆道造影结果提示胆囊细瘪或呈条索状，Ⅰ型胆道闭锁为胆总管闭锁，故造影可见胆囊、胆囊管、左右肝管及肝内胆管显影，胆总管及肠道不显影；Ⅱ型胆道闭锁为肝总管闭锁，故造影可见胆囊、胆总管及肠道显影，左右肝管及肝内胆管不显影；Ⅲ型胆道闭锁为整个肝外胆道至肝门处闭锁，故仅有胆囊显影。16例胆汁淤积症患儿胆囊充盈良好，肝内、肝外胆道显影良好，留置胆道引流管可及黄绿色黏稠胆汁引出；11例胆道发育不良患儿术中胆道造影结果提示胆囊、左右肝管及胆总管纤细，肝内胆管可见显影，但缺乏胆道树枝状影像，十二指肠显影。将胆道发育不良、胆道闭锁和胆汁淤积症患儿术中胆道造影结果进行比较，了解到胆道发育不良患儿胆道造影特点为肝外胆道纤细≤2mm，肠道显影，肝内胆管可[27]有显影但不清晰。四、肝脏病理[28]肝脏组织病理结果在婴幼儿梗阻性黄疸的鉴别诊断中具非常高的可靠性。从肝脏组织病理学角度HE染色了解到本研究范围内所有患儿肝组织活检病理结果均存19 大连医科大学硕士学位论文在胆汁淤积性肝损害，但各有不同。（一）胆道发育不良患儿除存在胆汁淤积性肝损害外，CK19染色见汇管区及小叶间胆管明显减少或消失。即伴有某些肝内胆管的进行性炎症性破坏，导致肝小叶内胆管的数量减少或者胆管缺乏。（二）胆道闭锁患儿存在胆汁淤积性肝损害，但汇管区和小叶间纤维组织增生，且小胆管增生显著，这与胆道发育不良患儿的肝脏病理结果相反。（三）胆汁淤积症患儿亦存在胆汁淤积性肝损害，但其汇管区多为慢性炎细胞浸润，有或无小胆管增生。综上所述，肝脏组织病理学结果对于鉴别诊断极为重要，尤其需关注汇管区和小叶间胆管的情况。本研究所有患儿肝脏组织均为术后石蜡包埋固定，有学者采用[29]术中肝组织冰冻切片亦能准确判断肝脏纤维化以及小胆管增生程度。五、治疗从随访结果可以看出，胆道发育不良患儿虽未行肝门空肠吻合术或胆囊空肠吻合术，且逐渐出现肝脏纤维化情况，但仍能长期存活，且状态良好。而胆道闭锁患儿若不行肝门空肠吻合术，多数因肝硬化、门脉高压并发症、肝功能衰竭于1-2岁死亡；若行肝门空肠吻合术，大部分患儿可明显缓解肝脏纤维化进展，为提高肝移植术后存活率创造了良好条件，但部分患儿却因出现手术并发症死亡。胆汁淤积患儿经过留置胆囊引流管进行胆道冲洗和口服保肝、褪黄药物后，大部分患儿痊愈，少数患儿因未能较早引流胆汁而出现不可逆的肝损害。胆道发育不良患儿不宜行胆囊空肠吻合术或肝门空肠吻合术的原因分析如下：（一）首先，胆道发育不良患儿无肝门纤维化及肝外胆道闭锁，而胆囊空肠吻合术或肝门空肠吻合术仅能解决肝外胆道阻塞问题，虽可一定程度上开放肝外胆道减轻胆汁淤积性肝损害，但无法解决肝内汇管区及小叶间胆道减少或消失的问题，故无法从根本上解决问题。（二）其次，胆道发育不良患儿肝脏纤维化进展缓慢，即使不行胆道置管引流术，仅口服保肝、褪黄药物自体肝存活状态良好，而胆囊空肠吻合术或肝门空肠吻合术20 大连医科大学硕士学位论文本身的手术风险和相关并发症如感染、吻合口瘘、胆瘘等情况可导致患儿死亡。（三）最后，胆囊空肠吻合术或肝门空肠吻合术不仅对患儿造成损伤，亦对患儿家属造成较大的心理负担，同时因手术本身和术后大量药物的应用，如抗生素、静脉营养支持，以及术后的相关检查亦带来较高的经济负担。综上所述，胆道发育不良患儿胆道系统虽纤细，但究其根本为肝内胆管减少或消失，故治疗上可采取留置胆囊引流管冲洗胆道，和/或配合口服熊去氧胆酸等药物促进胆汁排泄以尽量减轻胆汁淤积性肝损害。上述处理仅为尽可能减慢肝脏纤维化进展，但患儿仍可逐渐出现肝硬化相应表现，最终需进行肝移植术。而肝移植术后的生存率与年龄相关，年龄较大患儿肝移植术后的存活率较婴幼儿期肝移植存活率高，故胆道发育不良患儿在肝功能良好情况下尽量较晚进行肝移植术。六、临床诊断的意义：文献中对于小婴儿的“胆管发育不良”性疾病的报道很少，且都是基于肝脏病理进行分析，缺少胆道造影资料。本组资料是首次结合胆道造影和肝脏病理进行分析。本组11例患儿，术前临床表现为典型梗阻性黄疸。其造影特点：1．胆囊发育多偏小，充盈差。2．切开胆囊时可见黄色胆汁，偶见结石。3．肝外胆道可显影，纤细（<2mm）。4．左右肝管可见显影，但肝内小胆管多显影不清晰。其病理呈现肝内小胆管减少或消失，纤维化程度无或者轻，伴有肝内胆汁淤积表现。明显有别于胆道闭锁的小胆管增生性改变。从病理学来的角度来看，此类疾病符合胆管消失性病变。即淤胆性肝疾病且伴有某些特殊管径大小的肝内胆管进行性炎症性破坏，导致小叶内胆管的数量减少，[30]或者胆管缺乏。小叶间胆管缺乏或缺失有定义为小叶间胆管数量与汇管区数量的比例小于0.5（正常儿童及成人中，该比例为0.9及1.8）。在成人中，常见的一系列不同胆管消失性疾病已有明确的分类、定义及诊断标准，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎（PSC）等。而在儿童，此[31]类病变尚未有明确定义、分类。目前总称为小叶间胆管缺乏（paucityofinterlobularbileduct,PILBD）。根据相关临床特征可大致分为综合征性及非综合征性两类。21 大连医科大学硕士学位论文综合征性小叶间胆管缺乏（又称Alagille综合征或肝动脉发育不良），是一种常染色体显性传伴差异性表达疾病[32]。估计发生率为1/100000。表现为肝内胆道发育不良并发颜面部、脊柱、心血管、骨骼、肾和眼睛异常，依照以上症状，可有完全或不完全综合征表现。诊断由典型的面部表现包括：深陷的眼睛、轻度的面部器官距离较远、前额凸出、直挺的鼻子、小而尖的下巴、后胚胎环，脊柱平片可见[33]椎弓缺损。它是人类染色体20p12上的Jagged1基因突变所致。但这种基因的突变[34]也可存在于无症状的个体及其他肝脏疾病中，其中包括胆道闭锁。胆管破坏多发生于3个月之后，其远期预后还不能确定，约15%可发展为肝硬化，5-10%的病理将死于肝脏疾病，25%的病例死于心脏疾病、外周肺动脉狭窄或感染。非综合征性小叶间胆管缺乏可包括不同病因，如α-抗胰蛋白酶缺乏、6个月龄后的胆道闭锁、Zellweger综合征、胆汁酸合成受损、Down综合征、感染性（如风疹病毒）、Byler病等，还有一部分病因不明的特发性肝脏疾病。非综合征性小叶间胆[35]管缺乏诊断常见于生后一个月内结合性高胆红素血症患儿，小叶间胆管破坏开始[36]较早（3个月以前），并且进展比综合征性胆管缺乏要快。本组患儿中未发现综合征性小叶间胆管缺乏病例。其中2例可能曾感染巨细胞病毒，1例为Byler病，其中1例患儿有家族史，提示可能与遗传因素相关。其余病例病因尚未能明确，需进一步行相关代谢、基因分析以明确，并进一步指导治疗、评估预后。此类疾病从临床特点上与胆道闭锁有所不同，但单从临床表现及普通辅助检查上仍难与其鉴别，因此确诊仍需要行胆道造影并结合肝组织活检。鉴于其造影显示肝外胆管有显影，虽然纤细但仍通畅，且部分病例口服熊去氧胆酸可增加胆汁分泌量，表现为胆汁引流量增加、大便黄色加深，故无需行葛西手术。术后经胆囊造瘘管行胆道冲洗后复查胆道造影未见明显改变，故胆囊造瘘冲洗胆道的治疗意义亦不大。曾有报道一例患儿7周大时通过肝活检确诊非综合征性小叶间胆管缺乏，胆道造影却基本正常，后未经特殊治疗其腹水消退，胆红素、肝功能均恢复正常，在其5[37]岁时再次肝活检发现小胆管再生。因此，对于部分病情变化较慢的患儿，可长期口服熊去氧胆酸等保肝、利胆药物对症治疗，定期复查。然而对于肝功能迅速恶化的患儿，肝移植或许是唯一的治疗途径。22 大连医科大学硕士学位论文结论“胆道发育不良”可能是一类具有共同临床特点的综合征，其诊断、治疗方法及预后均不同于其他梗阻性黄疸，对其早期进行确诊有重要临床意义。其诊断依据可包括：1.生后早期出现梗阻性黄疸并持续加重。2.胆道造影：肝外胆管纤细≤2mm，肠道有造影剂进入，肝内胆管可有细微显影但不清晰。3.病理：肝内淤胆表现，伴有肝内小胆管减少或消失。4.胆囊造瘘可有少量胆汁排出。23 大连医科大学硕士学位论文不足11例胆道发育不良患儿是在临床工作中鉴别婴幼儿梗阻性黄疸，尤其是胆道闭锁性黄疸和非胆道闭锁性黄疸中发现的，其胆道造影特点特殊、肝脏组织病理结果与另2组患儿不同，随访结果亦不同。虽然我们从胆道造影特点、肝脏组织病理结果、治疗及随访情况等方面对该病做了描述，但仍存在不足之处：（一）样本数量少：目前我们依据胆道造影结果及肝脏组织病理结果诊断的胆道发育不良患儿仅有11例；由于此病发生率极低，需要较长时间的临床积累展望婴幼儿期能引起直接胆红素升高的病因较多，加之受到药物或合并其它疾病的影响，临床上对于该类疾病的鉴别诊断一直较为困难。在本组研究对象中，我们均采用腹腔镜下胆道探查造影及肝活检术，从胆道造影结果中发现了11例胆道造影较为特殊的类型，即胆道发育不良患儿的胆道造影结果为肝外胆道纤细≤2mm，肠道显影，肝内胆管可有显影但不清晰，这与胆道闭锁及胆汁淤积症的患儿明显不同，这使我们考虑胆道发育不良是否为一组独立疾病。随后，我们将胆道发育不良患儿的肝脏组织病理结果与胆道闭锁、胆汁淤积症患儿进行比较，发现结果明显不同，这为我们考虑其为一组独立疾病增添了砝码。从随访结果看，胆道发育不良患儿在不接受肝门空肠吻合术或胆囊空肠吻合术的情况下，虽肝脏逐渐出现纤维化，但病变进展速度较胆道闭锁患儿肝脏纤维化进展缓慢，患儿长期自体肝存活状态良好。目前我们仅能从胆道造影特点结合病理结果方面进行诊断，但尚未能完全证实本组疾病是独立疾病。希望以后临床工作能深入进行：（一）将本研究范围内所有患儿全血标本进行黄疸相关基因测序，寻找是否存在基因突变，进而从蛋白质空间折叠异常方面对胆道发育不良进行完整定义；24 大连医科大学硕士学位论文（二）婴幼儿梗阻性黄疸一直是临床鉴别诊断的难点，尤其涉及遗传代谢类疾病检查项目繁多，患儿反复多次抽血送检，等待结果时间长且费用昂贵，若能将相关遗传代谢病检测点制成筛查板，通过送检少量全血即可诊断或排除其它疾病，这即可短期内明确疾病诊断指导治疗，又可免除反复多项检查对患儿及家属造成的伤害。25 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大连医科大学硕士学位论文t[9][10]interhepaticbileduc，Vanishingbileductsyndrome，idiopathicpaucity，The[11]syndromeofdisappearingintrahepaticbileducts，destructiveinterhepaticbileduct[12]diseases等。因对该病无统一定义，故其历史发展并不清楚。该病可分为综合征型、非综合征型及获得性，具体疾病如下述：[13]（一）综合征型：Alagille综合征或者动脉发育异常综合征；（二）非综合征型：特发性、α1-抗胰蛋白酶缺乏、6月龄以后的胆道闭锁、Zellweger综合征、胆汁酸合成受损、Turner综合征、Byler病、DOWN综合征、宫内感染，如风疹病毒感染、进展性家族性肝内胆汁淤积；（三）获得性：移植物抗宿主病、药物影响、肝移植以后晚期慢性排异反应。三、病因的研究：（一）综合征型如Alagille综合征的病因研究：常染色体显性遗传病，目前研究表[14][15]明该病为JAG1和NOTCH2两种基因突变，分别影响了Notch信号通路，造成肝内胆管进行性消失，从而导致该病发生。临床表现涉及多个器官，如肝脏、心脏、骨骼、面部、眼睛、肾脏、皮肤、血管系统等。近来亦有学者认为该病亦可以免[16]疫系统异常调节为表型。Alagille首先描述并建立了该病经典的诊断标准：①胆管消失性肝内胆汁淤积；②先天性心脏病，以次级肺动脉发育不良或闭锁为主；③脊柱表现为“蝴蝶状”畸形：放射片提示脊椎弓缺损；④“三角形”的面部特征：如突出的前额、深陷的眼睛、直挺的鼻子（其轮廓与前额在一个平面）、小而尖的下巴；⑤后胚胎环（裂隙灯下虹膜和角膜之间可见到残余的胚胎膜）。目前诊断标[17]准为：①肝活检提示肝内胆管消失，同时伴有经典诊断标准中至少3条临床表现；②临床具备某些Alagille的特征，同时通过遗传学证实JAG1和/或NOTCH2基因突变。但目前该病诊断的金标准尚未建立，原因可能为Alagille的临床表现不具备特异性，也可能目前研究忽略了遗传性的某些疾病。（二）非综合征型如进展性家族性肝内胆汁淤积病因研究:常染色体隐性遗传病,最终发展为肝硬化、甚至死亡。该病分为3型，均有基因突变：31 大连医科大学硕士学位论文[18]1、PFIC1：也称为Byler病，为18号染色体上APT8B1基因突变所致。APT8B1基因编码的FIC1蛋白（也称为P型ATP酶），其功能为氨磷脂翻转酶（aminophospholipidflippase）,若该基因突变则导致FIC1功能错乱，从而导致肝细胞微管膜上脂质不对[19、20]称性的缺失，进而通过胆盐输出泵损害胆酸的分泌。临床表现为生后1月出现反复发作的黄疸，进而出现永久黄疸，可伴有肝外表现，如水样腹泻、矮小身材、感觉神经性耳聋、胰腺炎、肝脂肪变等，实验室检查GGT多正常。[21]2、PFIC2:突变发生于2号染色体上，ABCB11基因编码的胆盐输出泵蛋白，基因突变则影响胆盐输出。临床表现为生后1月内出现黄疸，从出现即为永久性黄疸，无消退趋势，1年内出现肝功能衰竭，无肝外表现，实验室检查GGT正常，但容易为肝癌和胆管癌引发。[22]3、PFIC3：ABCB4基因编码的多重耐药相关蛋白3（MRP3，multidrugresistance-associatedprotein），是磷脂转运蛋白，涉及胆管中phophatidylcholine的排泄，在肝细胞微管膜上显著表达，基因突变导致胆道缺乏磷酸化，进而造成胆盐难以暴露。临床症状出现较晚，多于婴儿期后期、儿童期、甚至青少年期出现，实验室检查GGT有升高。（三）α1-抗胰蛋白酶缺乏的肝脏疾病的病因研究：α1-抗胰蛋白酶是在肝脏中大量合成的一种糖蛋白及蛋白酶的抑制剂，亦是炎症反应的抑制剂。与其缺乏相关的肝脏疾病最常见为PiZZ、Pinulnul或PiZnul这3种单基因突变。目前这种肝脏疾病发病机制尚未阐明，但PiZZ型公认的发病机制是突变的α1-抗胰蛋白酶（342位点上的谷氨酸被赖氨酸替代）异常的“环片”聚合，导致其在粗面内质网中异常的折叠以及[23]贮留，不能从肝细胞粗面内质网有效输出.其预后较差，最终发展为肝硬化，疾病[24]进展与婴儿早期出现的纤维化和严重程度以及急性肝炎持续的时间相关目前对于该病无特异性治疗，只能进行肝脏移植。四、临床表现临床上首要表现为延迟性的黄疸，即表现为生理性黄疸期过后黄疸仍持续不褪并逐渐加重，或为生理性黄疸消退后黄疸再次出现并逐渐加重，可为全身皮肤、巩32 大连医科大学硕士学位论文膜发黄，大便颜色在疾病早期多为淡黄色，甚至持续白陶土色，超过3月龄后大便又可变为黄色，多为表面黄、内部白，这是由于血液中胆红素水平过高，通过肠壁渗入肠腔而使粪便着色；尿色初为深黄色，随疾病进展，可为浓豆油色。腹部查体可及肿大的肝脏。五、实验室检查结合胆红素>25.7umo/L(1.5mg/dl)或结合胆红素占总胆红素的20%以上，血清总胆红素升高，先为结合胆红素升高，肝功能受损后出现未结合胆红素升高。肝功能测定：初可正常，后转氨酶、碱性磷酸酶增高，总胆酸增高，γ-GT、5‘-[25]核苷酸酶升高。血清总蛋白、白蛋白降低，前白蛋白降低。六、影像学检查（一）内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：ERCP在儿童应用范围并不广泛，因受专科医师操作技术影响。现有部分学者认为ERCP应用于儿童是安全并且有效的，可减[26、27]少开腹手术及其它有创检查带来的伤害。有一定作用，但不够准确，需联合其[28]它检查同时诊断。（二）超声：可用于了解胆囊、胆管、肝右动脉、门静脉及胆囊三角区的情况，优势在于无创，近年由于高频超声的应用使得图像显示清晰，提高了诊断率，但诊断[29、30、31]价值有限，仍需联合其它检查。（三）其它：如磁共振胆道水成像（MRCP，Magneticresonancecholangiography），HBS（hepatobiliaryscintigraphy），HBSSPECT（hepatobiliaryscintigraphysingle-photonemissioncomputertomography）等均可应用于该病，但诊断价值有限，[32]非金标准。（四）胆道造影:可显示肝内、肝外胆道发育情况，诊断有效率高，方式有开腹胆[33、34][35]道造影、经皮穿刺胆道造影及腹腔镜下胆道造影，后两种方式较开腹胆道造33 大连医科大学硕士学位论文影创伤小，可避免不必要的手术并发症。七、病理特点特征性表现为小叶间胆管非特异性、炎症性破坏，导致进行性胆管缺乏。肝组织活检病理结果提示胆汁淤积性肝损害，同时伴有胆管消失性病变，即伴有某些肝内胆管的进行性炎症性破坏，导致肝小叶内胆管的数量减少或者胆管缺乏。（小叶间胆管缺乏或缺失的定义为小叶间胆管数量与汇管区数量的比例小于0.5，正常儿童及成人中该比例分别为0.9和1.8）八、诊断（一）婴幼儿期黄疸持续不退且进行性加重；（二）实验室检查提示以黄疸以直接胆红素升高为主，直接胆红素>2mg/dl;（三）胆道造影提示肝内胆管可有细微显影但不清晰，同时肝外胆管小于或等于2mm，十二指肠显影；（四）病理结果提示肝内淤胆表现，伴有肝内汇管区和小叶间胆管减少或消失；（五）胆囊置管引流术后可有胆汁引流。九、鉴别诊断（一）胆道闭锁:与胆道发育不良综合征有相同之处，如临床表现为生后进行性加重的黄疸，保肝及褪黄药物治疗效果不佳，实验室检查可见碱性磷酸酶升高，出现[36]直接胆红素血症,部分胆道闭锁患儿可存在JAG1基因突变等，故有学者认为两病为一种疾病，并不存在胆道发育不良综合征；亦有学者认为胆道发育不良综合征是疾病走向胆道闭锁的过渡阶段，这两种看法均是不正确的。两种疾病有显著的不同，如下述：1、胆道闭锁为肝外胆道闭锁：胆道闭锁根据胆树闭锁的水平将该病分为三种类型；34 大连医科大学硕士学位论文Ⅰ型为胆总管闭锁；Ⅱ型为肝总管闭锁；Ⅲ型为整个肝外胆道至肝门处的闭锁。而胆道发育不良整个胆树没有闭锁，但肝外胆道可表现纤细；2、肝脏活检病理结果不同：胆道闭锁患儿肝活检病理结果提示肝内小叶间胆管增生，而胆道发育不良综合征患儿肝活检病理结果为小叶间胆管消失。由此可见，两种疾病肝活检病理结果截然相反。（胆道闭锁的病因较多，目前病因假说有如围产期病毒感染、炎症和免疫功能异常、[37]基因错位、胚胎发育异常、毒素入侵等）（二）胆汁淤积症：胆总管被黏稠的胆汁阻塞，临床表现及实验室检查结果与胆道发育不良有重叠，胆道造影提示肝内、肝外胆管显影，经胆道置管冲洗后大部分患儿可治愈，少数患儿仍会走向肝硬化等严重肝脏疾病阶段。（三）先天性胆管扩张症（先天性胆总管囊肿）：呈间歇性黄疸，腹部查体可及肿块，大便呈灰白色，因腹部疼痛有哭闹表现，腹部超声及CT多可明确诊断，但有时与Ⅰ型胆道闭锁难以鉴别，可行胆道造影进一步明确。（四）半乳糖血症：为常染色体隐性遗传病，可分为以下类型：①经典型：1-磷酸-半乳糖尿苷转移酶基因突变导致的酶缺陷；②半乳糖激酶缺乏；③尿苷二磷酸半乳糖-4-差向酶缺陷导致。临床表现为新生儿进食乳类后，出现黄疸、呕吐、肝脏增大等。诊断依据尿中出现非葡萄糖的还原物质，可测尿还原糖试验。如还原糖试验强阳性，但测葡萄糖为阴性，支持半乳糖血症的诊断。确诊需测定红细胞1-磷酸半乳糖尿苷转移酶活性，若酶活性降低，1-磷酸半乳糖增高可确诊，还可做基因分析。（五）糖原累积症Ⅳ型（Anderson病或支链淀粉病）:淀粉-（1，4、1，6）-转葡萄糖苷酶缺陷，糖原不能分解成葡萄糖而累积于组织中，导致进行性快速肝硬化，出现门脉高压、腹水、进行性肝衰竭而死亡。肝脏穿刺可确诊，肝细胞质内异常结构糖原累积，细胞核被推向一侧，并有严重的肝硬化现象；碘染色呈紫红色，PAS染色强阳性。测肝细胞、白细胞或成纤维细胞的分支酶可确诊。目前对该病尚无有效治疗方法。35 大连医科大学硕士学位论文（六）果糖不耐受症：临床表现为低血糖，患儿摄入汗蔗糖食物即可出现出汗、恶心、呕吐、意识障碍、惊厥等症状，如继续摄入此类食物，可出现慢性症状：黄疸，肝脾大等。发病机制为先天性缺乏果糖代谢的酶，果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏，肝细胞内1-磷酸果糖堆积，一方面有肝毒性，另一方面抑制果糖-1，6-二磷酸醛缩酶的作用和磷酸化酶作用，使糖原转变成葡萄糖和糖原异生作用受阻。肝组织学检查有严重脂肪浸润，肝细胞坏死，胆管增生，治疗为终生不能食用汗果糖的食物。（七）Niemann-Pick病：常染色体隐性遗传病，临床症状与新生儿肝炎类似，患儿可有喂养困难，体重不增和进行性神经退化性变表现，腹部查体肝脏肿大。由于缺乏神经鞘磷脂酶，脂肪代谢紊乱，组织累积大量鞘磷脂和胆固醇。溶酶体内累积鞘磷脂和胆固醇，形成典型的泡沫细胞，在肝、脾、骨髓、淋巴结和其他组织中均可存在，确诊即依靠找到泡沫细胞，治疗对症处理。（八）Gaucher病：临床症状可有黄疸，肝脾大，精神不好，食欲差等。由于缺乏葡萄糖脑苷脂酶，导致葡萄糖神经酰胺累积于细胞，造成典型的Gaucher细胞，可在肝、脾、骨髓、淋巴结等处找到，Gaucher细胞压迫肝正常结构，致肝脏纤维化，轻度的肝功能变化。治疗为对症处理。（九）Wolman病：临床表现有黄疸，肝脾大，脂肪泻等。发病原因为溶酶体酸性脂酶缺乏，甘油三酯和胆固醇酯累积于肝、脾、肾上腺等处，目前尚无法治疗。（十）胆固醇酯累积症：与wolman病表现类似，组织学检查亦相似，许多不同组织中，溶酶体内胆固醇酯累积，在肝脏中累积而产生黄疸，肝脾大，吸收不良是首先出现的症状。（十一）酪氨酸血症：常染色体隐性遗传病。由于延胡索酰-乙酰乙酸水解酶缺陷，酪氨酸代谢障碍，在血及尿中酪氨酸及其代谢产物明显升高，肝脏有脂肪浸润，肝细胞坏死，进行性肝硬化，结节性再生。临床表现为易激惹，伴有呕吐，腹泻，发热，低血糖，肝大，黄疸，出血倾向等。有臭黄油味。实验室检查：α-FP、总胆红素、转氨酶增加，血酪氨酸、蛋氨酸增高，出现全氨基酸尿等。在出生时起即予饮36 大连医科大学硕士学位论文食限制，限制酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸摄入，可延迟肝硬化的进程。（十二）染色体病：17、18、21-三体综合征可出现直接胆红素升高。（十三）新生儿垂体功能低下：垂体先天性发育不全或不发育者，常伴有直接胆红素升高，转氨酶升高，低血糖，并有甲状腺功能表现低下，但肾上腺皮质激素和生长激素并不缺乏，故无该方面症状。可伴有凝视，眼睑下垂等表现，可用替代疗法。（十四）囊性纤维变：主要表现为黏液分泌异常和电解质异常，新生儿并发高胆红素血症者不多，由于肝内胆管的浓缩黏液阻滞，故临床表现胎粪性肠梗阻，黄疸延长，部分患儿可发展为门脉高压、脾大、食管静脉曲张，治疗需要进行胆道冲洗，解除浓缩黏液，有门脉高压者需做门体分流手术。（十五）Dubin-Johnson综合征（先天性非溶血性高结合胆红素血症Ⅰ型或家族性高结合胆红素血症）：常染色体隐性遗传病。由于肝细胞先天性排泄结合胆红素和多种有机阴离子缺陷，同时对摄取与结合胆红素也可能有不同程度的障碍。本病多见于青少年时期，新生儿期少见。（十六）Rotor综合征（先天性非溶血性高结合胆红素血症Ⅱ型）：常染色体隐性遗传病，肝细胞对摄取游离胆红素和排泄结合胆红素存在先天性缺陷。可初发于新生儿期，但多发于青少年期，主要临床表现为黄疸，长期存在，慢性波动，终身不褪。腹部查体无肝脾肿大，预后良好。（十七）钩端螺旋体病；急性起病，发热，全身不适，黄疸，肝大，肌痛，结膜炎等。肝组织学检查有淤胆，多无肝坏死，肝细胞有再生及门脉周围炎，血清学诊断或尿中找到钩端螺旋体可确诊，新生儿少见。（十八）药物引起肝损害：药物引起。（十九）外源性胆管受压：由于腹腔淋巴结，肿瘤或梗阻的肠袢等压迫胆总管，造成直接胆红素升高，B超或CT可协助诊断，一般均经手术确诊。（二十）胆总管结石：新生儿少见，B超可确诊。37 大连医科大学硕士学位论文（二十一）胆总管穿孔：见于胆总管狭窄或腔内阻塞者，约发生在新生儿出生后1-8周间，间歇性，轻度的直接胆红素升高，临床除黄疸外，还有进行性腹胀，腹壁由于胆汁所黄染，腹腔穿刺可发现黄染的腹水，静脉注射放射性核素标记的造影剂，可以发现腹水中放射性核素值高于血清中，需手术治疗。（二十二）新生儿感染性肝炎：多数有病毒感染引起，感染可能发生于宫内，也可能起病于新生儿期。包括①嗜肝病毒：如乙型肝炎病毒（常见），丙型肝炎病毒，甲型，丁型、戊型、庚型肝炎病毒；②非嗜肝病毒：最常见为巨细胞病毒，其次为EB病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒包括肠道病毒1型，肠腺病毒、人类免疫缺陷病毒等。③其它感染因素：包括细菌（如葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎球菌、伤寒杆菌、结核杆菌、李斯特菌）、弓形虫和梅毒螺旋体等。可进行病原学检测：如细菌学培养（血培养和尿培养），血清特异性抗原、抗体测定，必要时进行病毒分离及粪便、脑脊液和骨髓培养。但需先除外胆道闭锁并结合其它辅助检查。十、治疗因胆道发育不良与肝外胆道闭锁疾病不同，虽临床症状及实验室检查有重叠，[38]但胆道造影及病理结果不同，故治疗上不宜选择肝门肠吻合术（kasai手术）,因该术式本身对该病治疗无明显疗效且可因手术本身并发症对患儿造成不必要的伤[39]害。该病病理结果为小叶间胆管消失，故为肝移植的手术指征。(一)保守治疗：肝功能较好患儿，无其它严重临床症状的治疗重在营养支持治疗，包括脂溶性维生素的供应和必要的肠内营养。熊去氧胆酸的应用目的是为了促进胆汁排泄及对抗胆汁淤积引起的毒性效应。（二）手术治疗：手术目前可分为两个阶段：第一阶段为部分肝内胆汁分流术（partial[40]internalBiliarydibersion，PIBD），此术式仅能减轻难治性瘙痒症状以提高患儿生活质量，不可阻止肝脏疾病的进展[41]；第二个阶段为肝移植术。肝移植术为出[39、42]现以下情况的手术指征：1）肝硬化及肝功能衰竭；2）肝性脑病；3）难治性瘙[43]痒；4）反复发作治疗困难的胆管炎；5）难以控制的门脉高压并发症。进行肝移植时同时需注意患儿肝脏以外其它器官功能状态综合评估，如Alagille患儿易合并严38 大连医科大学硕士学位论文[44、45][46]重心脏病，同时因疾病有遗传性，故需注意供者的肝脏情况。十一、预后患儿多逐渐走向肝硬化、肝功能衰竭及出现由此引发的肝性脑病，门脉高压，凝血功能障碍等，当前治疗最终需依赖肝移植术。日本HoriT等报道了肝移植术后患[47]儿5年存活率可达84.3%，10年存活率可达80.9%。对于Alagille患儿而言，其死亡[48、49]率与肝脏外尤其是心脏的状态有关。KamathBM等应用儿童生活质量调查问卷将Alagille患儿与其它肝脏疾病患儿的生活质量做比较，结果提示Alagille患儿的生活质量较α-抗胰蛋白酶缺乏患儿的生活质量低，与肝内淤胆患儿接近，与后者同时[50]存在生长发育迟缓。十二、新进展肝移植术活体供肝可显著延长患儿生存期，MizutaK等报道159例患儿接受肝移[51]植术，1年、5年、10年生存率分别达到98%、97%、97%。39 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大连医科大学硕士学位论文致谢值此论文完成之际，谨向帮助我的老师、同学及家人表示衷心的感谢。首先向我的导师黄柳明教授致以最诚挚的谢意，感谢他的关心和培养。从课题选择到最终完成，黄柳明老师始终给予悉心指导和帮助。他严谨的教学态度、精益求精的工作作风和热情宽厚的待人态度将永远是我学习的楷模。感谢北京军区总医院附属八一儿童医院儿童基础外科刘钢老师、王伟老师在工作和生活中给予的指导和支持！感谢北京军区总医院放射科、病理科及北京军区总医院附属八一儿童医院实验室王艳老师、李浩老师对本课题的支持和配合。感谢北京军区总医院附属八一儿童医院封志纯院长、北京军区总医院科训科张天阳老师、北京军区总医院附属八一儿童医院章晟、高铭老师，谢谢你们的教育和帮助。感谢胡晓文同学、王彬彬同学、顾玉婵同学、李晓香同学，谢谢你们在论文撰写及生活中给予的帮助。最后，深深感谢我的父母，谢谢你们的支持，是你们的无私奉献和殷切关怀使我顺利完成了学业。47 ＇Ｉ：＆；．：；識墓讀議蘇誦寶皆铸誦蘇霞蒙簾＼變議誦寒！麵濡雪霞葛議窮雜蒙馬議藝鮮麵謂琴讓＾難誦誦麵難講議蠢議謙奪．——＇＇’．‘＾培證衣；－；．巧Ｉ－二占、友ｖ；；八＇－４’．？＇、■‘－三：二’、－与■＾＇－‘－＾：：Ｖ专苗至一Ｖｖ皆、：号公．－―．；＇：＾’－：．－－巧＇．－：＇別技或？．Ｖ：＾；请：心Ｖ．？心去若％，—－＇－－．－－．－甘－＇；：＇押ＪＶ：；若．ｃ５女人＞．－．命對式、ｆ；．ｒ去以钱巧．．｜－＇：＾＇．：＾；＇？：’－尸－－八宗荀吊每心掉：－Ｘ心；＞＇ｖ诗玄。乃＾＾＾＾／二；＾。．＇—、．、．山．：＇：非＇朽齊满酱逼＾攀海夢－心．普户’苗雜疆戀：：麵款谨满；尊■－－Ｖ－：？ｖ：：．：：，ｔ■■＂■■－：：＇．；＾＇．：如技０一起＾：：巧或Ｖ；．了语考梦載谭記芯锭．－一、—一式、、－、？’－三、－、ｒ户‘＜，卢．＞＿、：．，：巧擬攀蘇；，共巧殘琴蒙賴穀縣諭＾祭＾纖補藝諸襲義蠻麵Ｖ：黃若；；攀说蔵ｒ常賽、＇導综－、－、’‘‘、＇‘女、之’吉交ｒ、户，：Ｖ：Ｖ＂－．’＇．：；．扣苗歡＾：ｆｅ：：．：：舞苗乃城％？５議敎巧：軍满、记：皆过ｃ■寒—＇．ｉｉｉ晒！ｉ＾ｉｉ戀ｌ難議雲馨議讓ｉ｜｜．：、圆大连医科大学麻．；１零謂祭娃慕｜＇＇：｜兩：ｒＴ嘉儀議纖唾、－：．，，忘；相、．Ｘ，品苗鍵漏
