抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎肾损害病例报告并文献复习

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授予单位代码10089学号或申请号20153331中国图书分类号R692HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎肾损害病例报告并文献复习研究生：郭宝珠导师：李英教授专业：内科学二级学院：第三医院2018年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用ａ凡度表与学位论文主要内容相关的论文一，第署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有、否则，承担相应法律责任。＇研究生签名？导师签二级学院＿＾＾河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章年曰６月ｆ 目录中文摘要·················································································1英文摘要·················································································2英文缩写·················································································4研究论文抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎肾损害病例报告并文献复习前言·················································································5病例简介···········································································6附图················································································11附表···············································································14讨论···············································································15结论···············································································21参考文献·········································································21综述溶酶体相关膜蛋白-2及其自身抗体在AASV肾损害中的研究进展··················································································30致谢·····················································································37个人简历···············································································38 中文摘要抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎肾损害病例报告并文献复习摘要目的：抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associatedsystemicvascufitis，AASV）是一种自身免疫性疾病。通过对其流行病学的研究发现，发病率呈上升趋势。该疾病临床表现多样，常为多系统受累，以肾脏、肺受累最常见，但缺乏特异性症状，导致漏诊及误诊率极高，治疗干预不及时，预后较差。通过本文病例报道及相关文献复习，充分认识其早期临床表现及辅助检查的异常，明确诊断并制定有效的治疗方案，为今后该疾病的诊疗提供临床指导。方法：通过研究我科收治的1例以间断发热及双下肢水肿为主要首发症状的AASV肾损害患者，总结其病例特点，对其病程进展，诊疗过程、相关的检查化验及病理结果做一报道，并查阅相关文献，提高对该疾病发病机制、临床特征和治疗方案的了解掌握，降低误诊及漏诊率，尽早干预，改善患者预后。结果：患者男性，51岁，主因间断性发热40余天，双下肢水肿3天于我院就诊，结合其临床表现及辅助检查，并经肾穿刺活检证实为血管炎肾损害病理表现，给予糖皮质激素联合环磷酰胺及抗感染等治疗后，症状改善，复查血清学ANCA较前下降，肾功能受损未再进展，病情缓解出院。结论：AASV的早期诊断及早期治疗至关重要，若未及时诊断和干预，其死亡率较高，尤其累及肾脏时，一般表现为寡免疫坏死性新月体性肾小球肾炎，进展较快，预后不佳。当出现镜下血尿、水肿及其他全身多系统受累表现时应考虑此病，及时进行血清学ANCA检测及肾穿刺活检术，明确诊断，制定治疗方案。关键词：AASV肾损害，发病机制，早期诊断，治疗，预后1 英文摘要AcasereportofrenaldamageofantineutrophilcytoplasmicantibodyassociatedsystemicvasculitisandreviewoftheliteratureABSTRACTObjective:Antineutrophilcytoplasmicantibodyassociatedsystemicvascufitis（AASV）isanautoimmunedisease.Withtheunderstandingofitsepidemiologicalstudies,ithasbeenfoundthattheincidencerateisgraduallyhigherthanbefore.Theclinicalmanifestationsofthediseasearediverse,ofteninvolvingmultiplesystems,withthemostcommonkidneyandlunginvolvement.However,itlacksspecificsymptoms,resultinginahighrateofmisseddiagnosisandmisdiagnosis.Thetreatmentinterventionisnottimelyandtheprognosisispoor.Throughthereviewofcasereportsandrelatedliterature,weshouldfullyunderstanditsearlyclinicalmanifestationsandlaboratoryabnormalities,makecleardiagnosisandformulateeffectivetreatmentplan,soastoprovideclinicalguidanceforthediagnosisandtreatmentofthisdiseaseinthefuture.Method:TakingacaseofAASVrenalimpairmentwithintermittentfeveranddouble-limbedemaasthemainfirstsymptominourdepartment,wesummarizedthecharacteristicsofthecaseandreportedtheprogressofthedisease,thecourseofdiagnosisandtreatment,relevantexaminations,andpathologicalfindings.Atthesametime,byreviewingtherelevantliterature,theunderstandingofthemechanism,clinicalfeaturesandtreatmentplanofthediseasecanbeimproved,misdiagnosisandmisseddiagnosisratecanbereduced,andearlyinterventioncanbesoughttoimprovethepatient'sprognosis.Results:Thepatientwasmale,51yearsold.Hewasdiagnosedinourhospitaldueto"intermittentfeverformorethan40daysanddouble-limbedemafor3days."Wecombinedtheclinicalmanifestations,auxiliaryexaminations,andrenalbiopsytoconfirmthepathologicalmanifestationsofvasculitisandrenaldamage.Aftertreatmentwithglucocorticoidcombined2 英文摘要withcyclophosphamideandanti-infection,thesymptomsimproved,andtheserumserologicalANCAdecreasedcomparedwithbefore.Withoutfurtherprogress,theconditionwasrelievedanddischarged.Conclution:TheearlydiagnosisandtreatmentofAASVareveryimportant.Ifthediagnosisandinterventionarenottimely,themortalityrateishigh.Whentheconditionaffectsthekidneys,itusuallymanifestsasneo-immunenecroticcrescenticglomerulonephritis.Thistypeofprogressisrapidandtheprognosisispoor.Whenmicroscopichematuria,edema,andothersystemicandmultiple-systeminvolvementsoccur,weshouldthinkofadiagnosisofAASV,performserologicalANCAandrenalbiopsyintime,makeadiagnosis,anddevelopatreatmentplan.Keywords:AASVrenaldamage,Pathogenesis,Earlydiagnosis,Treatment,Prognosis3 英文缩写英文缩写英文缩写英文全称中文全称ANCAAntineutrophilcytoplasmicantibody抗中性粒细胞胞浆抗体AASVANCA-associatedsystemicvascufitisANCA相关性血管炎CHCCtheChapelHillConsensusConference教堂山共识GPAgranulomatosiswithpolyangiitis肉芽肿血管炎MPAmicroscopicpolyangiitis显微镜下多血管炎EGPAeosinophilicgranulomatosiswith嗜酸性肉芽肿血管炎polyangiitisMPOmyeloperoxidase髓过氧化物酶PR3serineproteaseproteinase3丝氨酸蛋白酶3LAMP-2lysosomalmembraneprotein2溶酶体膜蛋白2抗体CanVascTheCanadianVasculitisResearch加拿大血管炎研究网络networkEULARtheEuropeanLeagueAgainst欧洲抗风湿病联盟RheumatisimKDIGOKidneyDisease/ImprovingGlobal改善全球肾脏病预后组织OutcomesBSRtheBritishSocietyofRheumatology英国风湿病学会PLEXplasmaexchange血浆置换GCGlucocorticoid糖皮质激素CYCCyclophosphamide环磷酰胺RTXRituximab利妥昔单抗4 研究论文抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎肾损害病例报告并文献复习前言AASV是对中性粒细胞颗粒成分自身免疫和产生特异性抗体为特征的小血管炎。自从欧洲首次研究血管炎以来，已经有20多年。在这段时间，通过流行病学研究，血管炎的分类已经有重大发展。2012年欧洲抗风湿联盟年会上，公布了2011教堂山共识（theChapelHillConsensusConference，CHCC）定义的新的血管炎分类[1,2]。AASV主要临床病理分为肉芽肿血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA原名韦格纳肉芽肿），显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA），嗜酸性肉芽肿血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA又称变应性肉芽肿性脉管炎）和坏死性新月体性肾炎。AASV可以影响多种血管床，累及肾及肾外多个系统器官，会对受累及的器官造成毁灭性的影响，尤其是肾脏，50%的患者可复发[3]。经典的寡免疫坏死性新月体性肾小球肾炎的患者，30%–40%会进展为慢性肾脏疾病，34%可能进展为终末期肾脏病，这取决于累及肾脏的水平[4-8]。以往认为AASV是一种罕见的疾病，很少有关于AASV流行病学证据，直到1989年，陆续有欧洲、日本、美国、新西兰和澳大利亚报道了AASV流行病学的研究[9]。过去认为AASV在非白种人中比较少见[10]。据报道，欧洲AASV的总体发病率为13至20/百万。从上世纪80年代初英国的GPA和MPA联合年发病率为1.5/百万，到上世纪80年代末已经增加至6.1/百万[11]。1975至2001年，在瑞典众多人口中GPA的发病率增加了两倍（患病率从1993的36／百万增加到2001的112／百万）[12]。这种发病率的增加主要是由于80年代以来ANCA检测的发展及分类标准的实施，使得诊断取得了巨大的进步。AASV的发病机制还未全部了解，其中以蛋白酶3（serineproteaseproteinase3，PR3）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）为主要自身靶抗原，ANCA激活中性粒细胞的作用已被阐明。血清ANCA测定已经成为有价值的诊断工具。AASV临床表现通常无特异性症状，易造成误诊及漏诊，但AASV是严重且致5 研究论文命的，若未经诊治，平均生存期为5个月[13]。虽然目前的治疗可以改善生存，但其发病率和死亡率仍然大幅度增加，不仅是由于疾病本身，也由于免疫抑制剂副作用的结果[14]。本文选取我科收治的一名AASV肾损害患者，通过对疾病发病，进展、诊断及治疗相关过程的回顾性分析，并查阅相关文献，了解该病的发病机制及表现，降低误诊率，争取早期诊断，采取有针对性的治疗策略，改善患者预后。病例简介患者：庞某，男，51岁。主因间断性发热40余天，双下肢水肿3天于2017-4-13我院就诊。患者40余天前受凉后出现鼻塞、流涕，咳粘稠黄痰，痰中带血丝，鼻衄、发热，体温达38.5℃，就诊于当地诊所给予对症治疗，鼻塞、流涕、咳痰好转，但仍出现间断性低热，就诊于“邯郸中心医院永年分院”，查胸部CT示：两肺纹理增重右下肺炎性病变？腹部彩超示：脾大脾实质回声欠均，再次回当地诊所以“肺炎”治疗，具体用药不详，仍出现间断性发热；7天前患者因饮食欠佳、口渴就诊于“邯郸市中心医院”，查血常规：血红蛋白106g/L，尿常规：蛋白trace、潜血3+；生化：谷丙、谷草转氨酶未见异常，血肌酐78umol/L、空腹血糖33.9mmol/L，给予降糖处理，仍有间断性发热，原因不详；3天前患者出现双下肢水肿，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，未注意尿中泡沫情况，为进一步诊治来我院急诊，化验示：白细胞7.84X109/L，红细胞2.2X1012/L，血红蛋白69.10g/L，血小板141X109/L；血肌酐146.40umol/L；尿蛋白+，尿潜血3+，尿葡萄糖2+，以“急性肾损伤”入院。患者自发病以来，精神欠佳、睡眠可，食欲差，尿量减少（约800ml/d），大便少、干结。体重减轻，下降约10kg。既往：胆结石病史6年，未规律治疗。诊断为“2型糖尿病”7天，予胰岛素降糖治疗，血糖控制欠佳。否认冠心病、高血压病史；无传染病病史；无手术、外伤史；无输血史；无药物及其他过敏史；预防接种史不祥，系统回顾无特殊记述。6 研究论文个人史：从事镀锌工作5年，吸烟史30余年，每日40支，间断饮酒，量少，余无特殊。婚育史：20岁结婚，育有2女1子，爱人及子女均体健。家族史：父亲患胃癌，已逝；母亲患糖尿病。家族中无遗传性及传染性疾病史、无同类疾病患者。入院查体：T36℃，P80次/分，R20次/分，Bp100/72mmHg，发育正常，营养较差，神志清楚，反应灵敏，查体合作。周身皮肤轻度黄染，无皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣。周身浅表淋巴结未触及肿大。颜面部及眼睑无水肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染，两侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏。耳鼻无异常，口唇苍白，伸舌居中。咽部充血，扁桃体肿大。颈两侧对称，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动，听诊无杂音，颈软无抵抗，甲状腺无异常。胸廓无畸形，呼吸动度一致，语颤均等，无增强或减弱。左下肺叩浊音，肺肝相对浊音界位于右侧锁骨中线第Ⅴ肋间，双肺底呼吸音粗，左下肺可闻及湿性啰音。心前区无异常隆起及搏动，心尖搏动最强点位于左侧锁骨中线第Ⅴ肋间，心界轻度向左下扩大，心率80次/分，律整，心音有力，A2﹥P2，心脏各听诊瓣膜未闻及杂音，无心包摩擦音及心包叩击音。腹平坦，无压痛、反跳痛及肌紧张。肝可于右锁骨中线肋下3横指，胸骨下2横指触及，脾未触及，腹部叩鼓音，移动性浊音阴性，肝区、双肾区无叩击痛，肠鸣音3～5次/分。双下肢中度指凹性水肿。腱反射对称存在。病理征均未引出。辅助检查：2017-04-12我院胸部CT（检查号11704123321）示：双肺可见结节及条片影，双肺下叶为著，局部支气管扩张。双侧支气管血管束增多。右肺下叶支气管欠通畅。左侧胸腔积液，右肺门区条状高密度，淋巴结钙化？双侧胸膜增厚考虑双肺炎性病变伴局部支气管扩张（如图1）。入院后完善相关化验检查：血常规（2017-4-13）：白细胞7.73X109/L、中性粒细胞百分比:76.71%、红细胞:1.51X1012/L、血红蛋白:47.00g/L、网织红细胞百分比1.3%、网织红细胞计数19.63X109/L。生化全项（2017-4-13）:白蛋白:18.50g/L、谷丙转氨酶7U/L、谷草转氨酶20U/L、总胆红素5.8umol/L、未结合胆红素3.1umol/L、钾:2.97mmol/L、肌酐:144.50umol/L;血凝分析（2017-4-13）:部分凝血活酶时间40.00S、D-二聚体测定:3.40mg/L、抗凝血酶Ⅲ:51.8%;尿常规（2017-4-13):潜血:3+、7 研究论文尿蛋白:1+;24小时尿蛋白定量：0.89g/d；铁两项:铁4.20umol/L、不饱和铁铁结合力8.43umol/L、总铁结合力12.6umol/L;叶酸、维生素B12未见明显异常。血清铁蛋白1455ng/ml。糖化血红蛋白7.80%;腹部彩超示：肝大、脾大门脉高压、胆囊壁水肿胆囊壁胆固醇结晶胆囊泥沙样结石、双肾肿胀（双肾外形饱满，左肾大小14.9X6.7X5.6cm，实质厚2.5cm，右肾大小14.1X7.5X5.9cm，实质厚2.5cm，双肾实质增厚，回声增强，皮髓质分界不清，集合系统受压变窄，肾盂肾盏未见扩张），符合急性肾损伤声像图表现腹腔少量积液。诊治经过：1病例特点①男性，51岁；②急性起病，病史40余天；③主要表现为间断发热，鼻衄，咳嗽、咳痰（粘稠黄痰、痰中带血丝），双下肢水肿；④既往：胆结石6年；诊断为“2型糖尿病”7天；⑤查体主要体征：睑结膜苍白。双肺底呼吸音粗，左下肺可闻及干湿性啰音，腹部触诊肝于右锁骨中线肋下3横指，胸骨下2横指可触及，脾未触及，余心腹查体未见异常。肝区、双肾区无叩击痛，双下肢中度指凹性水肿。⑥辅助检查：胸部CT示：两肺纹理增重右下肺炎性病变？腹部彩超示：脾大；血红蛋白47.00g/L，血肌酐146.40umol/L，尿蛋白+，潜血3+。初步诊断：1.急性肾损伤？2.贫血原因待查3肝大、脾大原因待查4.肺部感染5.2型糖尿病6.胆结石。2诊疗分析：在入院初期对患者考虑如下2.1重度贫血原因：患者于入院前后查血红蛋白分别为106g/L、69.10g/L、47.00g/L，血红蛋白进行性下降，追问病史，间断出现痰中带血丝，无呕血、咯血，无肉眼血尿，无血便、黑便，无皮肤黏膜出血点，腹部超声示肝大、脾大，双肾肿胀，考虑患者血红蛋白进行性下降原因不除外内脏出血，为明确贫血原因，行腹部CT检查示：肝脾饱满；腹膜密度高；双肾CT未见明显异常，腹膜后结构紊乱；盆腔积液，密度高，结构紊乱。患者皮肤黄染，肝脾肿大，化验总胆红素未见明显异常，血清铁蛋白明显升高，重度贫血，为明确病因除外溶血性贫血及继发性嗜血综合征，可行肝脏穿刺活检术、骨髓穿刺术。2.2发热原因8 研究论文患者间断发热病史40余天，最高达38.5℃，当地医院胸部CT示两肺纹理增重右下肺炎性病变？，按“肺炎”治疗后未见明显改善，仍间断发热，咳嗽、咳痰，我院急诊胸部CT示：考虑双肺炎性病变伴局部支气管扩张。化验白细胞7.73X109/L、中性粒细胞百分比:76.71%，为明确发热原因，需进一步查血浆降钙素原，C反应蛋白、血沉等炎性指标及除外自身免疫性疾病。2.3急性肾损伤患者表现有尿潜血3+，蛋白尿1+，血肌酐进行性升高，双下肢中度指凹性水肿，双肾彩超符合急性肾损伤表现，患者目前肺、肾多系统受累，行ENA多肽抗体谱、ANCA、抗肾小球基底膜抗体检测，可积极行肾穿刺活检术，寻找病因。入院后化验结果回报：ENA多肽抗体谱:抗核抗体:多态1：1000。血沉96mm/h，血浆降钙素原0.96ng/ml。免疫五项+风湿三项：免疫球蛋白G23.7g/L，补体C30.634g/L，补体C40.151g/L，C反应蛋白176.0mg/L。尿蛋白电泳：混合型蛋白尿，以肾小管型为主。心脏彩超未见明显异常。患者呈肺、肾脏等多系统受累表现，伴有发热，体重下降等非特异性症状，结合化验抗核抗体阳性，血沉、C反应蛋白等炎性指标升高，心脏彩超未见瓣膜受累表现，考虑系统性自身免疫性疾病可能性大，为进一步明确诊断，行ANCA检测，并向患者及家属交代病情，同意并签署知情同意书后，在B超引导下行肾穿刺活检术，病理结果回报：符合血管炎肾损害病理表现。肝穿刺活检术病理诊断：结合临床考虑肝内可见嗜血现象（如图6）。为除外嗜血综合征，行骨髓穿刺术，骨髓象回报：粒红巨三系增生，未见明显异常骨髓象（如图2）。本院ANCA检测（2017-4-18）：ANCA阳性、pANCA阴性、cANCA阳性、ANCA-MPO:183RU/mlunits（正常≤20）。复查外送ANCA（2017-4-24）:ANCA阳性、ANCA-MPO:>300U/ml（正常0-20）。患者于住院期间诉左足踝部触痛觉减弱伴麻木感，询问病史曾有左足踝部疼痛，行肌电图检查，提示为血管炎相关性周围神经病变的可能，为除外糖尿病周围神经病变，查无糖尿病性眼底病变。考虑患者发现糖尿病时间较短，综合考虑患者左足踝部出现感觉异常与血管炎相关性周围神经病变可能性大。3最终诊断9 研究论文1.急进性肾小球肾炎ANCA相关性小血管炎肾损害2.ANCA相关性小血管炎ANCA相关性小血管炎肺损害合并感然ANCA相关性小血管炎周围神经损害3.2型糖尿病4.胆结石4治疗方案控制病情：应用甲泼尼龙0.5g静点1/日冲击治疗3天后，予甲泼尼龙40mg静点1/日联合免疫抑制剂环磷酰胺0.2g静点1/隔日，纠正贫血、抗感染、控制血糖、抑酸、化痰及其他对症支持治疗。复查ANCA（2017-05-02）:cANCA阳性、ANCA-MPO:90RU/mlunits。肾功:白蛋白:22.71g/L、肌酐:164.37umol/L;血常规:红细胞:2.72X1012/L、血红蛋白:88.00g/L;血浆降钙素原:0.17ng/ml。胸部正位片（2017-5-3）：右下肺高密度，炎症？，患者病情较平稳，可出院继续药物治疗，门诊复查。出院后门诊复诊主要化验指标结果见附表Table1。肾穿刺活检病理结果：血管炎肾损害免疫荧光：可见1个肾小球，GCW分布C3++、Alb++，余阴性。肾小管胞浆可见颗粒分布：IgA+++、C1q+。光镜检查：17个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，节段性加重伴内皮细胞增生，2个细胞纤维性、2个环状体和1个小细胞性新月体形成，可见3处肾小囊破裂。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，灶状加重，部分上皮细胞崩解脱落，小灶状基底膜皱缩，可见白细胞管型。肾间质多灶状水肿、单个核细胞（包括较多浆细胞）浸润及少量纤维组织增生。小动脉轻度增厚。（病理图片如图3-5）10 研究论文附图图1.2017-04-12胸部CTFig1.2017-04-12chestCTFig1.Nodulesandstripswereobservedinbothlungs.Thelowerlobesofbothlungswerelocalizedandthebronchiwasdilated.Bilateralbronchovascularbundlesincreased.Leftpleuraleffusion.Considerdoublepneumoniclesionswithlocalbronchiectasis.图2.2017-05-02骨髓细胞形态瑞氏染色（100×）Fig2.2017-05-02MyeloidcellmorphologyWright'sstain(100×)Fig2.Granuloid,erythroid,megakaryocyticcellproliferation,noabnormalbonemarrow.11 研究论文图3.过碘酸六胺银染色图（200×）Fig3.PASMstaining（200×）图4.马松染色图（200×）Fig4.Massonstaining（200×）图5.C3免疫荧光染色图（200×）Fig5.ImmunofluorescentstainingofC3（200×）12 研究论文图6.2017-04-24肝组织活检HE染色图（400×）Fig6.2017-04-24LiverbiopsyHEstaining（400×）Fig6.Pigmentgranule-likedepositscanbeseeninthelivercytoplasm.Hepaticsinusoidsdilate,Kupffercellscanbeseeninthesinuses,andredbloodcellphagocytosiscanbeseen.13 研究论文附表表1患者门诊复诊主要化验指标结果Table1Resultsofmajorlaboratorytestsforreturnvisits时间红细胞血红蛋白白蛋白肌酐ANCA-MPO（X10^12/L）（g/L）（g/L）（umol/L）（RU/ml）2017-05-233.4110633.31165.991202017-09-043.9812945.11145.052017-10-164.0613445.36183.92017-11-273.6412045.93144.212018-01-084.2614449.93127.45≤2014 研究论文讨论1AASV的特点及发病机制AASV是一种以血管炎症和坏死为特征的严重疾病。病理组织学主要表现为小血管炎伴纤维素样坏死和免疫沉积物的缺乏。AASV的发病以男性多见。虽然AASV可能发生在任何年龄，但总的年龄组发病率随着年龄的增长而显著升高。年龄组发病高峰期是55–64[15]、65–74[16]和≥75岁[17]。AASV整体发病机制尚不清楚，可能涉及复杂的遗传背景[18]、环境因素等，同时与B细胞调节免疫缺陷、致病性ANCA抗体生成、中性粒细胞活化以及辅助T细胞和效应T细胞之间的不平衡有关。这种不平衡导致记忆T细胞效应增强与中性粒细胞进一步激活和启动。此外，中性粒细胞可激活补体替代途径，产生C5a趋化因子使更多中性粒细胞在活化部位聚集[19]。这种相互作用的最终效应是中性粒细胞脱颗粒，内皮细胞受损和肉芽肿形成[20–24]。中性粒细胞在AASV发病机制中起着核心作用，因为它们既是内皮细胞损伤的效应细胞，也是自身免疫的靶点，同时促使ANCA抗原的呈现，诱导自身抗体的产生。环境因素作为血管炎触发因素主要有感染、紫外线辐射、二氧化硅、重金属暴露、药物或烟草烟雾[25]。这些因素可以打破自身免疫稳态诱发ANCA生成[24]。一些微生物如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性细菌被证明与AASV的发病有关联，对疾病诱导和表达发挥作用[26]，许多药物如丙硫氧嘧啶，肼苯哒嗪，异烟肼等已被证明可诱导AASV[27]。尽管疾病的发病机制还没有完全了解，但临床以及体外和体内实验数据强烈表明在疾病发生过程中自身免疫反应的作用。本患者长期从事镀锌工作5年，有重金属环境、粉尘暴露史，不除外环境因素作为疾病的触发因素。2AASV肾损害的早期诊断AASV可累及全身多个系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，且在全身症状出现之前首先表现为个别器官受累，以肾脏和肺受累最为常见，肾脏受累是存在于大多数AASV患者，可引起急性坏死性新月体肾炎，AASV相关肾损害的误诊或延迟诊断可引起严重的后果，可能危及患者生命，预后极差。所以提高AASV的早期认识及诊断，降低误诊率，有助于改善患者预后。AASV目前尚无统一的诊断标准，需综合考虑以下几点：15 研究论文2.1临床表现血管炎的诊断是一个挑战，因为它表现严重程度和器官分布方面是不一致的。临床上，AASV的发作常有前驱症状，如疲劳、关节疼痛、发热、体重减轻、头痛。可伴有上呼吸道症状，如鼻窦炎、呼吸困难、鼻炎、鼻息肉和传导性耳聋。往往患者早期就诊时的主诉通常以发热、全身乏力、咳嗽、咳痰或痰中带血等非特异性症状就诊，器官表现出特异性症状之前可能出现甚至几个月的全身失调或者在器官局限病变时全身失调可能不存在。而肾受累常常存在于大多数AASV患者，早期通常无症状，直到晚期发生肾功能衰竭。通常化验检查显示炎症指标如红细胞沉降率、C反应蛋白升高，正细胞性贫血及镜下血尿[28]，贫血程度常常与临床症状不同步，往往提示AASV的可能。因此，在肌酐升高之前必须通过检测镜下血尿、红细胞管型和非肾病性蛋白尿来诊断AASV肾脏受累。错过或延迟诊断的后果是具有潜在生命危险，因为终末期肾病的生存和风险与肾功能密切相关[29]。肾功能恶化通常提示预后不良。除肾脏受累外，大约50%的MPA患者有肺受累，可出现肺泡短暂浸润和严重肺出血。大约30%的患者可累及神经系统，通常是周围神经病变。有些患者以紫癜形式表现为皮肤受累，皮肤活检常显示白细胞破碎性血管炎[30]。本患者最主要表现为发热、乏力、体重减轻等非特异性表现，咳嗽、咳痰及痰中带血丝，结合胸部CT考虑肺部受累，双下肢水肿、尿潜血阳性及进行性血肌酐升高等肾脏受累及左足感觉异常周围神经受累表现，化验检查提示血红蛋白进行性下降，且无明显活动性出血，查体肝脾肿大，行肝穿刺活检示存在嗜血现象，骨髓穿刺骨髓象未见异常，脱离输注悬浮红细胞后，并给予激素联合免疫抑制剂治疗，贫血未再加重。考虑患者贫血原因可能亦与血管炎有关，不除外针对红细胞的自身免疫性抗体生成有关，那么诊断自身免疫相关性血细胞减少症，目前尚无关于此病的诊断标准，该患者符合我国天津医科大学总医院血液科提出的拟诊和确诊标准：血象中一系血细胞减少，但网织红细胞或(和)中性粒细胞百分比不低；并经糖皮质激素治疗后有效。所以当患者出现贫血程度与临床表现不一致时，应及时想到AASV的可能性，从而提高早期诊断，降低误诊率。2.2ANCA血清学检测ANCA是针对中性粒细胞胞浆颗粒蛋白的血清自身抗体，特别是针对16 研究论文PR3和MPO，引起小血管坏死性炎症，是小血管炎的血清学标志物。1982年ANCA首次在局限性坏死性肾小球肾炎患者抗核抗体血清样本中被意外发现。ANCA是AASV血清学标志物，当怀疑AASV时通常用ANCA检测来确认诊断[31]。AASV肾受累的患者绝大多数在间接免疫荧光法中可检测ANCA。根据其荧光模式的区别分为两种不同种类：弥漫性颗粒状细胞质（C-ANCA）和核周型（P-ANCA）。C-ANCA通常表明PR3-ANCA存在，而P-ANCA通常与MPO-ANCA有关[36]。结合间接免疫荧光法和ELISA法保证最高的诊断特异性（可高达98%）[37]。ANCA特异性与临床综合征的相关性：C-ANCA抗PR3通常提示诊断的GPA，而P-ANCA抗MPO与诊断MPA和EGPA更相关。诊断为GPA和MPA的患者ANCA阳性率可达70–95%，但只有约40%的ANCA阳性患者诊断为EGPA[31,33]。然而并非所有患者可表现ANCA阳性[31，32]。最近的研究表明，EGPA且ANCA阳性者合并肾脏病、肺出血、皮肤病变和周围神经病变发生率较高。ANCA阴性与心脏受累和非出血性肺受累密切相关[34,35]。非血管炎疾病患者，如抗肾小球基底膜病、炎症性肠道疾病和自身免疫性疾病，也可以是ANCA阳性，但这些“非典型”ANCA不针对任何抗原PR3或MPO。除了PR3和MPO，其他中性粒细胞相关蛋白作为次要抗原可被ANCA间接免疫荧光法测定，如杀菌通透性增加蛋白、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和乳铁蛋白。这些非典型ANCA与具体疾病没有明确关系并且临床意义尚不清楚[38,39]。在大多数情况下，这些抗体是良性的，与疾病无关，但可能是炎症的标志物[38]。然而，PR3-ANCA和MPO-ANCA可能与感染性疾病有关，如肺结核和亚急性细菌性心内膜炎等[40,41]。某些药物也可以使ANCA阳性，包括相关的丙基硫氧嘧啶、肼屈嗪、青霉素、磺酰胺类、喹诺酮类、噻嗪类、别嘌呤醇[31]。靶向溶酶体膜蛋白2抗体（lysosomalmembraneprotein2，LAMP-2）引起寡免疫肾小球肾炎大鼠体外中性粒细胞激活[42]。LAMP-2在坏死性肾小球肾炎的病人中已被发现，这表明LAMP-2可能是一个新的ANCA亚型，但其在临床疾病发病机制中的作用仍需进一步证实[43]。ANCA的致病性仍尚有争议，但临床证据和体外体内实验数据均支持其作为自身抗体的直接致病作用[24]。ANCA作为监测患者血管炎疾病活动的作用仍然是不确定的。一些研究发现ANCA水平与疾病活动和复发17 研究论文的早期预测有关。病情严重而ANCA检测阴性临床是罕见的[44]。考虑到仅有ANCA水平增加无相应临床表现，提示其对患者疾病仅为监测作用而不能作为调整治疗方案的依据[31]。2.3肾脏病理表现AASV肾损害诊断的金标准仍然是肾活检。其中MPA患者肾脏受累几乎是100%，特点是寡免疫坏死性新月体肾小球肾炎，通常被称为特发性急进性肾小球肾炎。这些患者普遍存在全身症状，这表明该病是活动且系统的。活动性疾病的患者通常有肾小球节段性坏死、新月体形成、包曼式囊的破碎和球旁白细胞浸润。在免疫荧光检查中，证据表明肾小球不存在免疫复合物沉积或典型的抗肾小球基底膜病的线状IgG沉积。这些组织学特征定义为寡免疫形式。新月体的演变从细胞进化成纤维细胞到纤维化阶段。这一过程是由肾小球肿胀、间质纤维化和小管萎缩等程度的渐进性硬化所引起。相关的小动脉壁纤维素样坏死和血管周围浸润中性粒细胞或单核细胞病变可在肾标本中出现。单核细胞间质浸润常出现于疾病的活跃期[45]。在2010年，基于正常肾小球，细胞新月体或硬化性肾小球的百分比提出了一个新的病理组织学分类。这种分类的目的是预测肾脏的预后[46]。肾小球病变分为四类：局限型、新月体型、混合型和硬化型。所有的研究表明局限型预后最佳，关于硬化型的预后最差，其中新月体型和混合型预后存在不同观点[47-49]。这种分类仅仅基于肾小球病变，还有如慢性肾小管间质损害，可以提示预后不良。患者的生存期和终末期肾脏疾病的风险与目前的肾功能密切相关。所以早期诊断，争取早期干预和治疗，使肾脏病变损伤程度最轻化，保护肾功能，改善患者预后为最终目的。3治疗及预后3.1治疗由于这些疾病的罕见性和异质性，AASV的管理非常具有挑战性。最初的治疗方法必须针对每一个病人，以及血管炎表型的类型和严重程度。疾病表现的严重性指导早期临床治疗。在20世纪50年代首次被承认和报道时，GPA几乎是致命的，平均生存期仅为5个月，2年内死亡的患者多于90%[50]。单用类固醇治疗可以延长患者平均生存期超过12个月，但在严重的肺或肾脏受累时无效[51]。环磷酰胺应用有很重要的价值，然而出血18 研究论文性膀胱炎、不孕症、感染和恶性肿瘤等并发症的风险也随之增加[52]。围绕AASV治疗分为两个阶段，即诱导和维持缓解。诱导治疗通常为3～6个月，其次是维持治疗以防止复发，同时预防相关不良反应[53]。2015年加拿大血管炎研究网络（TheCanadianVasculitisResearchnetwork，CanVasc）发表了对AASV[54,55]的管理指南。并且欧洲抗风湿病联盟（theEuropeanLeagueAgainstRheumatisim，EULAR）、改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease/ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）和英国风湿病学会（theBritishSocietyofRheumatology，BSR）等也提出相应管理及建议[56–58]。治疗以糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）和环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）或利妥昔单抗（Rituximab，RTX）被推荐用于诱导缓解新发生的危及器官或生命的AASV[59-62]。首先，诱导治疗：①大剂量GC和CYC作为一线治疗，周期最少为3个月，最长为6个月。如果有CYC禁忌症，可应用RTX。GC是快速控制炎症和防止进一步器官损害的一线治疗方法。静脉注射甲泼尼龙（剂量为7.5–15mg/kg/day)通常连续使用3天，后口服泼尼松，每天初始用量为1mg/kg。约1个月后，泼尼松可逐渐减量。目前还没有国际上公认的渐进疗法。CYC可静脉冲击（15mg/kg）或0.5g/2–3周或以2mg/kg/day口服。治疗期间，CYC用量根据肾功能、中性粒细胞计数和年龄来调节。病情缓解后CYC可持续3个月。②如果病情显著进展及恶化，尽管已应用高剂量的GC和CYC，可应用血浆置换（plasmaexchange，PLEX）[54,55]。PLEX常用于急进性肾小球肾炎和血肌酐大于5mg/dl或严重弥散性肺泡出血的患者[63]。维持阶段：①小剂量GC结合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤或霉酚酸酯[64-67]。硫唑嘌呤以2mg/kg/d，连续给药18个月达到缓解和预防复发，与CYC相比更为安全有效（CYCARAZEM试验）[64]。GC的最佳应用时间尚不清楚，更多有价值的答案可能来自PEXIVAS试验[68]。CanVasc表明，RTX可以替代硫唑嘌呤，尤其在PR3-ANCA阳性的GPA。在AASV维持缓解期，甲氨喋呤比硫唑嘌呤相对不安全并且如果血清肌酐大于1.5mg/dL不能应用[66]。霉酚酸酯推荐用量为2g/d，IMPROVE试验表明其比硫唑嘌呤在维持期有效性较差[67]。在诱导治疗取得了缓解后，持续用药必须至少24个月，因为早停止治疗可使复发风险增加[69]。为此，应定期对患者进19 研究论文行监测，以便及时诊断和治疗，预防AASV复发。②复发或难治性疾病可应用RTX[54,55]。最近，RTX的引入，已成为诱导和维持缓解的关键药物。RTX可能比硫唑嘌呤优于预防复发，且没有更多的严重不良影响[70]。③相对不太严重或局限性疾病，可以应用甲氨蝶呤和GC[54,55]。还有其他免疫调节剂和生物制剂的应用，考虑到肿瘤坏死因子α（TNFα）在AASV和中性粒细胞活化中的重要作用[71]，抑制TNFα已成功地在实验[72]和临床疾病试验中应用[73,74]。英夫利昔单抗可能比依那西普具有优势，因为它也能阻断膜结合的TNF-α并诱导T细胞凋亡[75]。然而，人们对癌症风险提出担忧，从而阻碍这些药物成为AASV主流治疗[76]。用塔西单抗抑制IL-6已安全、成功地应用在没有其他治疗选择的成年人[77]。3.2预后AASV没有特征性表现，早期诊断比较困难，易误诊及耽误病情，致预后较差。免疫抑制剂的应用虽显著提高患者生存率，超过90%的患者达到缓解，而在1年内未经治疗患者死亡率高达80%[78]。据报道，在5年的随访中，患者存活率为70%，其中包括GPA和MPA，而在仅以GPA为研究的队列中，则为79%[3]。许多研究证明，AASV诊断时，年龄偏高和肾功能不全患者预后更差。AASV患者与对照组相比增加2.6倍死亡风险[78]。在确诊后的第一年AASV患者死亡率很高，并在之后死亡率会继续增加，诊断后主要的死亡原因是感染和活动性血管炎，以及后来心血管事件和恶性肿瘤。然而，随着短期内生存率的提高，AASV已成为慢性病。早期识别和干预影响预后的因素是临床医生平衡治疗风险和获益的关键。AASV患者的随访以急性期和治疗缓解期为特征。通常在治疗后减量或停药导致50%的血管炎患者复发。在CYCAZAREM试验中，GPA比MPA患者复发的机率更大[64]。大量的研究表明，PR3-ANCA阳性的AASV患者比MPO-ANCA阳性的患者复发更频繁。PR3-ANCA作为最重要的复发危险因素[79]。在判断预后的临床特征中，一些与肾功能有关，另一些则与患者生存率有关。影响患者生存率的主要不利因素有年龄>65岁、透析依赖性、初期血肌酐升高、PR3-ANCA阳性及在血管炎损伤指数或高伯明翰血管炎活动评分中高分[80,81]。目前影响肾功能的主要预后因素有：GPA预后不良，随访期间肾脏累及复发，肾活检正常肾小球低于20%，血清肌酐升高和高血压[49]。多因素分析显示，肾活检的正常肾小球<20%，20 研究论文血肌酐升高和高血压为终末期肾病的独立预测因子[49]。还有如慢性肾小管间质损害，可以预测预后不良。此患者51岁，未行透析治疗，化验示MPO-ANCA阳性，肾活检病理17个肾小球中，5个受累，评估正常肾小球比例>20%，BVAS评分17分，随访期间肾脏累及未复发，综合考虑患者预后较佳。目前对AASV的诱导缓解管理集中在使用GC和免疫抑制剂如CYC或RTX。其次，缓解后获得的维持阶段，可多个药物联合应用。虽然AASV的生存率多年来有所改善，但发病率和死亡率，以及GC和其他免疫抑制的毒副作用仍然很高。然而，低剂量RTX与低剂量或无GC方案联合使用能否保持其治疗效果是不确定的。新的药物正在进行临床试验，包括抗C5a疗法（小分子C5a抑制剂[CCX168]）和抗BAFF抗体[82]。目前仍面临许多挑战，包括寻找更好的指标来反映和预测疾病的活动、缓解及复发，使用更多的靶向治疗和更有效地管理治疗的副作用。结论ANCA相关性小血管炎肾损害仍然是一种严重的疾病，患者长期生存率低，尤其是老年人。目前发病机制尚未完全明确，早期临床表现缺乏特异性，可为多系统受累，以肾脏和肺受累最多见。由于疾病特点，未能早期诊断和及时干预，致临床预后较差。我们医务工作者应提高对此类疾病的认识，结合临床表现、血清学ANCA检测及影像学结果，争取早期诊断，干预治疗。肾脏受累的早期诊断对于改善肾脏和患者预后至关重要。采取及时的治疗方法，并根据病情变化调整治疗方案，提高患者生存率，改善预后。参考文献1.JennetteJC,FalkRJ,AndrassyKetal.NomenclatureofsystemicVasculitides.Proposalofaninternationalconsensusconference.ArthritisRheum,1994,37:187-192.2.JennetteJ,FalkR,BaconPetal.2012RevisedInternationalChapelHill21 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综述综述溶酶体相关膜蛋白-2及其自身抗体在AASV肾损害中的研究进展针对中性粒细胞胞质成分的自身抗体-抗中性粒细胞胞浆抗（Antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）自发现已经30余年[1]，ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedsystemicvascufitis，AASV）的发病机制目前尚未完全阐明，对靶抗原髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶-3（PR3）的认识为当前广为人知的AASV提供基础[2,3]。随着合作研究活动的进行，教堂山共识会议重新修订并分类了血管炎[4,5]，并且基于多国前瞻性随机对照试验的基础上设定统一治疗方案[6-10]。尽管有这些进展，仍然超过50%的AASV患者在5年内疾病复发，死亡率仍然很高[11]。这强调对潜在的免疫病理机制采取有针对性的具体治疗方法的重要性。通过临床和实验性研究，并结合遗传学证据支持[12]，为抗MPO和PR3抗体在AASV发病机制中的作用提供了压倒性的证据[13]。尽管如此，仍有证据表明，对MPO和PR3的自身免疫不能单独解释这些疾病损伤。至少有10%的患者是检测不到MPO-ANCA和PR3-ANCA。研究表明MPO-ANCA和PR3-ANCA的存在与疾病的活动无关[13]，因为两种抗原在内皮细胞均不表达，但内皮细胞是损伤的主要靶点。MPO-ANCA和PR3-ANCA的体外效应需依赖于TNF-α和细菌脂多糖，并且在实验模型中MPO-ANCA还需要额外的刺激来诱发损伤[14,15]。研究中表明这些不足之处[13,16]。由于内皮细胞MPO或PR3抗原表达的缺失促使进一步识别肾小球内皮细胞和中性粒细胞自身抗体的研究—AASV损伤的靶点和介体。这使得人溶酶体相关膜蛋白2（humanlysosomeassociatedmembraneprotein2，hLAMP-2）自身抗体的发现[17]。近年来hLAMP-2作为ANCA的新亚型成为人们研究的热点。本文对LAMP-2及抗LAMP-2抗体的发现，在AASV发病机制中的作用，临床意义及疾病监测做一综述。1.LAMP-2发现及意义LAMP-2的历史可以追溯到由Kain等人1995年[17]的研究，确定LAMP-2作为ANCA的靶抗原是在寡免疫坏死性新月体性肾小球肾炎患30 综述者中被发现，阳性率为87.5%。LAMP-2是相关的膜糖蛋白家庭成员中的一员。LAMP家族蛋白是维持溶酶体完整性的关键，但也具有其他重要功能，尤其LAMP-2如此，如LAMP-2缺陷使得小鼠的高死亡率、心脏疾病的进展及溶酶体功能异常所致肌肉疾病患者[18]–如表型相同Danon病，人类遗传LAMP-2缺陷[19,20]。LAMP-2重要性主要表现：它是一种溶酶体膜的主要成分[21]，自噬中发挥作用[22]，参与HLAII类抗原呈递[23]。并且它是高度糖基化蛋白质，不仅在中性粒细胞颗粒中发现，也在细胞表面是一种E-选择素配体[24]。总之，这些不同的角色使LAMP-2与细胞内病原体的清除和免疫反应相关联，从而提高抗LAMP-2抗体致病的可能性。2.抗LAMP-2抗体在AASV肾损害发病机制中的作用关于新发现的自身抗体，关键的问题是，他们是否具有致病性或只是一个偶然现象。动物模型的建立是解决这一问题的标准策略[14–16]。Kain等人在后续的研究显示，抗LAMP-2抗体大鼠免疫足以导致新月体性肾小球肾炎[25]。他们还发现，抗LAMP-2抗体与PR3-ANCA一样对激活中性粒细胞是有效的，但与抗PR3抗体不同的是抗LAMP-2抗体足以在体外诱导内皮细胞凋亡[25]。然而，讨论最多的研究是，分子模拟的证据表明抗LAMP-2抗体的形成作为一个潜在的启动因素[25]。具体地说，是一种抗体结合的连续表位，LAMP-2的P41-49，发现与细菌粘附蛋白FimH有显著的同源性，在革兰氏阴性细菌的一个表位上表达[25]。FimH和hLAMP-2之间的交叉反应提供了可能性来测试抗LAMP-2抗体的致病性。鉴于金黄色葡萄球菌参与ANCA血管炎的发病机制，与革兰氏阴性菌具有同源性的结果是令人惊讶的[26]。然而，10只被FimH免疫的老鼠，其中9只与抗LAMP-2抗体发生免疫交叉反应并进展为寡免疫肾小球肾炎[25]。这一发现很重要，它代表了分子模拟第一时间在AASV肾损害中被直接证实。抗LAMP-2抗体具有潜在致病机制，因此，使得我们对AASV肾损害的理解获得一大进步。他们在活动性疾病中广泛流行，高达87.5%和92.9%[17,25]，可形成寡免疫肾小球肾炎大鼠模型，激活中性粒细胞，在体外诱导内皮细胞凋亡，并结合常见革兰阴性菌LAMP-2共享表位。3.抗LAMP-2抗体在AASV肾损害中的表达及对疾病监测的意义初步研究发现AASV患者中抗LAMP-2抗体阳性率达87%[17]，但考虑样本量太小不能估计总体。在后续的一个84例肾活检证实为寡免疫局31 综述灶性坏死性肾小球肾炎（pauci-immunefocalnecrotizingglomerulo-nephritis，piFNGN）的研究中也被证实，其中78例（93%）通过应用至少两种检测方法测得hLAMP-2自身抗体阳性也证实了这一结果。相比之下，免疫抑制诱导治疗后的患者血清阳性率仅为6例（7%）[27]。而抗hLAMP-2抗体在53例健康对照中均为阴性。对三组新的未治疗的AASV合并piFNGN欧洲患者的队列研究表明，抗hLAMP-2抗体的高阳性率被证实，分别为89%,91%和80%[28]。因此，相比于PR3-ANCA和MPO-ANCA阳性率要高两倍。并且实验研究表明[17,27,28]，对于未经激素和免疫抑制剂开始治疗的AASV肾损害患者抗hLAMP-2抗体被检出介于80%-90%。只有一个研究表明抗hLAMP-2抗体在AASV中的检出率有不同结果，从表面上看结果与Kain等研究相矛盾[27]。抗hLAMP-2抗体在AASV整体检出率为21%，但这一结果研究对象是活动期和缓解期患者的数据[29]。研究对象选择及所使用的化验方法的差异，使结果进一步复杂化。抗hLAMP-2抗体与MPO-ANCA和PR3-ANCA不同的是开始治疗后就不易被检出[30]。在开始治疗后的第一个月，97.7%的患者已不能检出抗hLAMP-2抗体[28]。在快速的免疫抑制治疗开始后导致AASV患者抗hLAMP-2抗体明显降低[28]。并且这些患者均没有临床复发，在随后的一年随访中，抗hLAMP-2抗体仍然检测不到，正如先前观察的所证实，在没有临床疾病活动的情况下，抗体通常无法检测到。当患者临床症状缓解时，这种结果与经典的ANCA继续阳性存在形成对比。然而，抗hLAMP-2抗体在疾病活动临床复发时再次被检测到，28例患者中16例（57%）抗hLAMP-2抗体阴性转为阳性[28]。这有力地表明它们与疾病活动有关，但需要更多的临床资料来证实。4.结论研究表明，自身抗体hLAMP-2的发现大大增加AASV新发患者，而免疫抑制治疗后，病情一旦获得缓解，抗hLAMP-2自体抗体检出率明显下降。目前的争论关注于它们的阳性率，以及它们的存在与疾病活动的密切程度。这些争议在很大程度上归因于目前检测方法的不足，一旦建立了强有力的“临床分级”分析，就很容易解决。然而，显而易见的是，抗hLAMP-2抗体治疗后比MPO-ANCA和PR3-ANCA抗体转阴更快，但不可取代经典ANCA自身抗体在诊断中的作用（除了ANCA检测阴性的患32 综述者）。抗hLAMP-2抗体似乎更准确地反映疾病的活动性。如果是这样，抗hLAMP-2抗体的检测将大大改善个体患者的免疫抑制治疗。更明确的答案仍需要将来大规模的临床研究。参考文献1.DaviesDJ,MoranJE,NiallJFetal.Segmentalnecrotisingglomerulonephritiswithantineutrophilantibody:possiblearbovirusaetiology?BrMedJ(ClinResEd),1982,285:606.2.GoldschmedingR,vanderSchootCE,tenBokkelHuininkDetal.Wegener’sgranulomatosisautoantibodiesidentifyanoveldisopropylfluorophosphate-bindingproteininthelysosomesofnormalhumanneutrophils.JClinInvest,1989,84:1577-1587.3.FalkRJ,JennetteJC.Antineutrophilcytoplasmicautoantibodieswithspecificityformyeloperoxidaseinpatientswithsystemicvasculitisandidiopathicnecrotiz-ingandcrescenticglomerulonephritis.NEnglJMed,1988,318:1651-1657.4.JennetteJC,FalkRJ,AndrassyKetal.Nomenclatureofsystemicvasculitides:proposalofaninternationalconsensusconference.ArthritisRheum,1994,37:187-192.5.JennetteJC,FalkRJ,BaconPAetal.RevisedInternationalChapelHillConsensusConferenceNomenclatureofVasculitides.ArthritisRheum,2013,(inpress).6.JayneDR,GaskinG,RasmussenN,etal.EuropeanVasculitisStudyGroup.Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol,2007,18:2180-2188.7.PagnouxC,MahrA,HamidouMA,etal.FrenchVasculitisStudyGroup.AzathioprineormethotrexatemaintenanceforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed,2008,359:2790-2803.8.deGrootK,HarperL,JayneDRetal.EUVAS(EuropeanVasculitisStudy33 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