《维持性血液透析慢性肾病患者神经心理学改变与磁共振波谱定量检测前额皮层谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的相关性》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：R445.2密级：公开UDC：学号：2015215469硕士学位论文维持性血液透析慢性肾病患者神经心理学改变与磁共振波谱定量检测前额皮层谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的相关性研究生：刘波导师：李龙教授申请学位级别：医学硕士年级：二〇一五级学科专业：影像医学与核医学研究方向：神经影像学论文提交日期：2018年5月论文答辩日期：2018年5月学位类型：学术型学位授予单位：广州医科大学答辩委员会主席：评阅人：二〇一八年五月 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。文中依法引用他人的成果、对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。本人如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1．交回学校授予的学位证书；2．学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3．本人按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉。4．本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文知识产权权属声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属广州医科大学及附属单位。广州医科大学及附属单位享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请专利等权利。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为广州医科大学及附属单位。任何其他收存和保管本论文的单位和个人，未经本论文作者、导师授权，不得将本论文转借他人、复制、抄录或以其他任何方式传播，否则，引起有碍作者的著作权益问题，将会追究相应的法律责任。论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日关于学位论文使用授权的说明1、学校可以保留本学位论文的原件及复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存、汇编学位论文；2、本人授权学校向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。送交学位论文时间选择（请在下面相应栏内打“√”）：①答辩后即可送：是否②延迟一年后送：③延迟二年后送：④延迟三年后送：论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 硕士学位论文维持性血液透析慢性肾病患者神经心理学改变与磁共振波谱定量检测前额皮层谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的相关性TheCorrelationbetweenNeuropsychologicalChangesandPrefrontalGlutamateandγ-AminobutyricAcidConcentrationsDeterminedbyMagneticResonanceSpectroscopyinPatientswithChronicKidneyDiseaseUndergoingMaintenanceHemodialysis专业名称：影像医学与核医学研究生：刘波导师：李龙教授广州医科大学·广州二〇一八年五月 目录中英文略缩词对照表...........................................................................................................I摘要..................................................................................................................................1ABSTRACT........................................................................................................................3前言..................................................................................................................................61.1研究背景.....................................................................................................................61.2研究目的.....................................................................................................................8材料和方法..........................................................................................................................92.1研究对象.....................................................................................................................92.2实验方法...................................................................................................................102.3统计学分析..............................................................................................................21结果................................................................................................................................223.1一般人口学统计资料和神经心理学指标...............................................................223.2前额皮层GLU和GABA绝对浓度的变化............................................................223.3神经心理学指标和前额皮层神经递质浓度与透析年限的关系..........................243.4维持性血透患者神经心理学指标与前额皮层神经递质浓度的关系..................27讨论............................................................................................................................364.1维持性血液透析患者前额皮层功能改变...............................................................364.2维持性血液透析患者脑内GLU水平的变化..........................................................374.3维持性血液透析患者脑内GABA水平的变化.....................................................394.4维持性血液透析患者的神经心理学变化与GLU和GABA的关系....................41全文结论与主要创新点....................................................................................................471.全文结论....................................................................................................................472.主要创新点................................................................................................................47参考文献............................................................................................................................48 综述....................................................................................................................................61附录....................................................................................................................................81攻读学位期间的研究成果................................................................................................89致谢................................................................................................................................90 中英文略缩词对照表ADaxialdiffusivity轴向弥散率ADCapparentdiffusioncoefficient表观弥散系数AMARESadvancedmethodforaccurate,robust,and先进、精确、稳健、高efficientspectralfitting效的波谱拟合法AMPARa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-a-氨基-3-羟基-5-甲基b-propionicacidreceptor-4-异恶唑丙酸受体BOLDbloodoxygenationleveldependenteffect基于血氧合水平依赖CHESSchemicalshiftselectivesuppression化学位移选择抑制技术ChoCholine胆碱CKDchronickidneydisease慢性肾病CrCreatine肌酸DFCdorsalprefrontalcortex背外侧皮层DTIdiffusiontensorimaging弥散张量成像ESRDend-stagerenaldisease终末期肾病FAfractionalanisotropy各向异性分数fMRIfunctionalmagneticresonanceimaging功能磁共振成像GABAγ-aminobutyricacidγ-氨基丁酸GLASTglutamate/aspartatetransporter谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白GLT-1glutamatetransporter-1谷氨酸转运体-1Gluglutamate谷氨酸MDmeandiffusivity平均弥散率MEGA-PRESSMEscher-Garwood-PointRESolvedJ-差分点分解波谱SpectroscopyMHDmaintenancehemodialysis维持性血液透析mImyo-inositol肌醇I MMSEMini-MentalStateExamination简易精神状态检查表MOCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量表MRSmagneticresonancespectroscopy磁共振波谱NAAN-acetylaspartateN-乙酰天门冬氨酸NAAGN-acetyl-aspartyl-glutamateN-乙酰天冬氨酰谷氨酸NMDAN-methyl-D-asparticacidN-甲基-D-天冬氨酸NMDARN-methyl-D-asparticacidreceptorN-甲基-D-天冬氨酸受体OFCorbitofrontalcortex眶额皮层PETpositronemissiontomography正电子发射体层显像RArelativeanisotropy相对各向异性RDradialdiffusivity径向弥散率ReHoregionalhomogeneity局部一致性SASself-ratinganxietyscale焦虑自评量SDSself-ratingdepressionscale抑郁自评量表SPECTsinglephotonemissioncomputed单光子发射计算机体tomography层显像TEEchoTime回波时间TRRepetitionTime重复时间VBMvoxel—basedmorphometry基于体素的形态测量学vmPFCventromedialprefrontalcortex腹内侧皮层VRvolumeratio容积比指数II 摘要维持性血液透析慢性肾病患者神经心理学改变与磁共振波谱定量检测前额皮层谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的相关性学科专业：影像医学与核医学硕士研究生：刘波导师：李龙教授摘要背景：维持性血液透析患者可出现一系列的神经心理学变化如认知障碍、抑郁、焦虑等，严重地影响维持性血液透析患者的预后，增加了患者的死亡风险和住院率。前额皮层神经递质谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）与一系列的神经心理变化密切相关，参与了认知、抑郁、焦虑等神经心理行为。但是，目前关于维持性血液透析患者前额皮层内Glu和GABA水平与神经心理学变化的相关性研究尚少。磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）技术可通过非侵入性方式检测和定量活体组织局部的代谢物，有望为神经心理疾病的诊断提供可定量测量的生物学标志。目的：本研究利用MRS检测维持性血液透析患者腹内侧前额皮层的Glu和GABA绝对浓度的变化，探究Glu和GABA绝对浓度的变化与神经心理学改变之间的相关性。拟从磁共振波谱角度寻找维持性血液透析患者的神经心理学变化的生物学标记，探讨其神经心理学变化的神经化学机制，为临床评估、检测病情及心理治疗提供参考。方法：研究对象包括29例维持性血液透析患者（男19名，女10名，平均年龄56.13±14.50岁）和29名相匹配的健康对照者（男12名，女17名，平均年龄54.00±17.90岁）。所有研究对象均为右利手。使用蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）、抑郁自评量表（self-ratingdepressionscale，SDS）和焦虑自评量表（self-ratinganxietyscale，SAS）评估受试者的认知功能、焦虑状态和抑郁状态等神经心理学特征。使用SiemensMAGNETOMSkyra3.0T磁共振成像仪进行人体1 广州医科大学硕士学位论文头部扫描，分别采用OptimalTE序列和MEGA-PRESS序列采集所有受试者腹内侧前额皮层的Glu和GABA波谱数据。同时，分别将装有50mM的肌酸水溶液和50mMGABA水溶液的水模进行磁共振扫描，作为定量的外部参考标准。应用jMRUIv5.0软件对所采集的波谱数据进行后处理和量化。采用两独立样本t检验比较两组Glu和GABA绝对浓度的差异，应用Spearman相关分析和方差分析评价维持性血液透析患者前额皮层Glu和GABA绝对浓度与神经心理学指标之间的相关性。结果：(1)与健康对照组比较，维持性血液透析患者的MoCA、SDS和SAS评分存在着差异并具有统计学意义（P＜0.05）；MoCA评分与Glu浓度呈负相关，与GABA浓度呈正相关（P＜0.05）；SDS评分与Glu浓度呈正相关，与GABA的绝对浓度呈负相关（P＜0.05）；SAS评分与Glu和GABA浓度无统计学意义（P＞0.05）。(2)与健康对照组比较，维持性血液透析患者前额皮层的Glu浓度较高，而GABA浓度较低，且两组之间具有显著性差异（P＜0.001）；透析年限为12个月时与36个月和60个月时的Glu和GABA浓度存在明显差异（P＜0.05），而36个月与60个月的Glu和GABA浓度无明显差异（P＞0.05），表明Glu和GABA浓度可能在36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。(3)维持性血液透析患者的抑郁和焦虑严重程度主要为轻、中度，在不同透析年限之间比较没有显著差异，表明患者的抑郁和焦虑严重程度达到中度后持续保持相对稳定，不随透析时间的延长而加重。结论：维持性血液透析患者前额皮层的Glu和GABA浓度异常，并且与患者的认知功能、抑郁等神经心理学变化具有相关性；Glu和GABA浓度可能在透析36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平，并且患者的抑郁和焦虑严重程度达到中度后持续保持相对稳定，不随透析时间的延长而加重，这可能是血液透析患者的肾脏功能没有进一步恶化的结果。因此，前额皮层Glu和GABA浓度变化可能是反映维持性血液透析患者神经心理学变化的一个病理生理学机制。使用MRS检测脑内Glu和GABA浓度有望成为临床上预测神经心理疾病患者的认知功能、情绪障碍和病情变化的一种生物学标志。关键词：维持性血液透析；神经心理学；磁共振波谱；前额皮层；Glu；GABA2 AbstractTheCorrelationbetweenNeuropsychologicalChangesandPrefrontalGlutamateandγ-AminobutyricAcidConcentrationsDeterminedbyMagneticResonanceSpectroscopyinPatientswithChronicKidneyDiseaseUndergoingMaintenanceHemodialysisPostgraduateStudent:LIUBoSupervisor:LILongAbstractBackground:Thepatientswithmaintenancehemodialysismayoccuravarietyofneuropsychologicalchanges,suchascognitiveimpairment,depression,anxiety,etc.Theseneuropsychologicalchangesmayaffecttheprognosisofmaintenancehemodialysis,andincreasethemortalityandmorbidityriskofpatients.Therearesomestudieshaveshownthatprefrontalglutamate(Glu)andgamma-aminobutyricacid(GABA)levelsarerelatedtoaseriesofneuropsychologicalchangesincludedcognition,depression,andanxiety,though,therearefewstudiesonthecorrelationamongneuropsychologicalchangesandthesechemicalsubstancesinthesepatientswithmaintenancehemodialysis.Magneticresonancespectroscopy(MRS)isanoninvasivemethodfordetectingandquantifyinglocalmetabolitesandneurotransmittersinvivo,thatcouldpossiblyprovideameasurablebiomarkerforthediagnosisofneuropsychologicaldiseases.Objective:ThisstudyattemptstodetecttheabsoluteconcentrationofGluandGABAintheprefrontalcortexofmaintenancehemodialysispatientsbyusingmagneticresonancespectroscopy,andtoexplorethecorrelationamongneuropsychologicalchangesandGluandGABA.Thisstudyintendstosearchforacandidatebiomarkertoevaluatequantificationallyneuropsychologicalchangesofmaintenancehemodialysispatientsprimarily,andtheninvestigatetheneurochemicalmechanismsunderlying3 广州医科大学硕士学位论文neuropsychologicalchanges,andfinallyprovideabasictheoryforclinicalassessment,severityestimationanddirectingpsychotherapy.MaterialsandMethods:Twenty-ninemaintenancehemodialysispatients(19male,10female,meanage56.13±14.5years)andtwenty-ninehealthycontrols(12male,17female,meanage54.00±17.90)participatedinthisstudy.ThespectraofGluandGABAintheprefrontalcortexofsubjectswerecollectedontheSiemensMAGNETOMSkyra3.0Tmagneticresonancescanner(SiemensHealthcareGmbh,Munich,Germany),usingtheOptimalTEsequenceandtheMEGA-PRESSsequence.Twophantomwhichoneis50mMCreatineandanotheroneis50mMGABAweremeasuredbeforeeachMRSsessionusinganexternalreferenceortheabsolutequantificationanalysis.ThejMRUIv5.0softwarepackagewasusedtoquantifyGluandGABAconcentrations.AndneuropsychologicalscalesincludedMontrealCognitiveAssessment(MoCA),self-ratingdepressionscale(SDS)andself-ratinganxietyscale(SAS)wereusedtoevaluatesubjects'cognitivefunction,anxietyanddepression.Thecorrelationbetweenneuropsychologicalchangesandtheconcentrationofglutamateandγ-aminobutyricacidintheprefrontalcortexofmaintenancehemodialysiswasanalyzed.TwoindependentsamplesttestwereusedtocomparethedifferencesintheabsoluteGluandGABAconcentrationinthetwogroups.SpearmancorrelationanalysiswasusedtoevaluatethecorrelationbetweentheabsoluteGluandGABAconcentrationsintheprefrontalcortexandneuropsychologicalchangeinmaintenancehemodialysispatientsResults:(1)TherearesignificantdifferencesamongMoCA,SDSandSASscoresbetweenmaintenancehemodialysispatients,comparedtohealthycontrolgroup(P<0.05).ThestudyshowsnegativecorrelationbetweentheMoCAscoresandGluconcentrationsinmaintenancehemodialysispatients,butapositivecorrelationwithγ-aminobutyricconcentration(P<0.05).TheSDSscoresarepositivelycorrelatedwiththeGluconcentrationsinmaintenancehemodialysispatients,andisnegativelycorrelatedwiththeGABAlevels(P<0.05).AndtheSASscoresarenotcorrelatedtoneitherGlunorGABAconcentrationsinmaintenancehemodialysispatients(P＞0.05).(2)Comparedtohealthycontrolgroup,theGluconcentrationintheprefrontalcortexofthemaintenance4 Abstracthemodialysispatientsishigher,whiletheGABAconcentrationislower,andtheseshowssignificantdifferencebetweenthetwogroups(P<0.001).TheGluandGABAconcentrationsat36monthsand60monthsaresignificantlydifferentfromthoseat12months(P<0.05),indicatingthatGluandGABAmayreachitspeakconcentrationsafter36monthsofdialysisandcontinuetomaintainahigherorlowerlevel.(3)Theseverityofcognitivefunctionanddepressioninmaintenancehemodialysispatientswasstatisticallydifferentfromage,GluconcentrationandGABAconcentration(P<0.05).Conclusions:ThepatienswithMaintenancehemodialysishaveabnormalprefrontalGluandGABAlevels,whicharecorrelatedwithneuropsychologicalchanges.Therefore,theanomalyofGluandGABAconcentrationsinprefrontalcortexcouldresultinneuropsychologicalchangesinpatientswithmaintenancehemodialysis.ThedetectionofprefrontalGluandGABAconcentrationsusinginvivo1H-MRSseemstobeexpectedtobeabiomarkerforassessingneuropsychologicaldisordersofmaintenancehemodialysispatients.Keywords：maintenancehemodialysis;neuropsychologicalchanges;magneticresonancespectroscopy;prefrontalcortex;glutamate;gamma-aminobutyricacid5 广州医科大学硕士学位论文前言1.1研究背景终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）指多种因素所造成的肾脏功能不可逆性损害，是慢性肾病（chronickidneydisease,CKD）功能衰竭的终末阶段。慢性肾病的全球发病率约为8%～16%并且逐年增加，现已成为一个全球性的公共卫生健康问题[1]。据美国肾脏数据系统显示，约13.6%的成人患有慢性肾病[2]。我国成人慢性肾病患病率约为10.8％，大约有1.195亿人患有慢性肾病[3]。据文献报道，我国终末期肾病患者约在100万～200万之间[4]。维持性血液透析（maintenancehemodialysis,MHD）是终末期肾病患者最主要的治疗方法。研究表明，维持性血液透析患者可出现神经心理学变化，如认知障碍、抑郁、焦虑等[5,6]。维持性血液透析患者常出现认知功能障碍，大约30%～60%的血液透析患者记忆力和注意力受损、日常运动受到损伤，而且患者易患抑郁症和焦虑症[7,8]。随着发达国家甚至一些发展中国家的预期寿命增长及人口老龄化的发展，终末肾病引起的认知功能障碍将可进一步增加[9]。文献报道长期进行血液透析的终末肾病患者抑郁症的发病率约20%～45.9%，焦虑症发病率约为41.7%，而且女性发病率高于男性[10-14]。我国北方维持性血液透析患者的抑郁症发病率约29.1%，这个结果与既往文献报道基本一致[15]。这些神经心理变化可影响患者的注意力、执行能力、记忆力、依从性等，严重影响了维持性血液透析患者的预后，增加了患者的死亡风险和住院率。尽管终末期肾病患者的认知障碍、抑郁和焦虑等神经心理变化发生率高且易导致不良的后果，但其神经心理变化目前尚未能得到有效的诊断和及时的治疗，只有少数患者的抑郁、焦虑等神经心理变化得到关注并给予治疗[16,17]。因此，研究维持性血液透析患者的神经心理学变化，在出现神经系统症状的早期进行预防和诊断，将有利于改善维持性血液透析患者的预后，可提高其生活质量。目前，维持性血液透析患者神经心理学变化的诊断主要依赖于患者描述性症状的行为医学量表，缺乏具有定量标准的医学诊断方案。不同的神经生物学机制可以引起相同的临床症状，如何准确鉴别神经生物学疾病与非病理性行为状态是维持性6 前言血液透析患者神经心理治疗的一个关键性因素，因此迫切需要能够有效地预测、诊断、检测病情并反映疗效的相关生物学标志物。医学影像学的迅猛发展使我们无创地认识活体大脑的正常和异常的活动取得了突破性进步。功能性磁共振技术的出现和发展，使得我们拥有了具有高时间分辨率和空间分辨率的无创地研究思维活动的客观手段。磁共振波谱技术是利用磁共振现象和化学位移的作用来定量分析感兴趣区内的化合物，它是以非侵入性方式检测和定量活体组织局部的化合物，是评价大脑的代谢和功能方面的一个强大工具。因此磁共振波谱有望为精神心理疾病的诊断提供可定量检测的生物学标志。前额皮层可分为腹内侧前额皮层（ventromedialprefrontalcortex，vmPFC）和背外侧皮层（dorsalprefrontalcortex，DFC），腹内侧前额皮层包括内侧皮层腹侧部分和眶额皮层（orbitofrontalcortex,OFC）[18]。前额皮层几乎涉及所有的心理功能，包括情绪、行为、记忆、语言等，参与了决策、信息处理以及行为计划施行[18,19]。前额皮层参与动机驱动以及抑制性控制的生理机制，在执行控制、认知功能中发挥非常重要的作用[20]。其中，腹内侧前额皮层主要接受颞叶皮层、杏仁核等投射，负责与自我有关的情绪加工信息，主要负责执行、认知功能、工作记忆过程等。背外侧前额皮层主要参与记忆的形成与巩固，与工作记忆、反应抑制等也有关，通过工作记忆、计划参与对行为的执行控制，对行为抑制发挥着十分重要的作用，并与组织复杂行为和高度特异化的学习、记忆有关[18,19]。研究表明，背外侧前额皮层主要涉及理性因素，而腹内侧前额皮层和眶额皮层主要涉及情感因素[18]。神经递质谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）在大脑的学习、记忆等认知功能中起着重要作用。Glu是大脑内主要的兴奋性神经递质，而GABA则是主要的抑制性神经递质，两者在各种神经变性疾病中发挥着重要作用[21]。Glu在学习能力、记忆力等形成过程中起着不可替代的作用，它的浓度变化可导致认知功能、情绪等发生变化[22,23]。GABA可直接或间接影响人的行为，参与学习、记忆、防御、冲动等行为机制[21]。研究表明，Glu和GABA与一系列的神经心理变化密切相关，参与了认知、冲动、焦虑等神经心理行为[21]。维持性血液透析患者抑郁症患者的前额皮层N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/胆碱（Choline，Cho）水平较正常对照组降低，轻度抑郁症患者的神经化学代谢物较对照组无明显差异[24]。与非血液透析的终末肾病患者7 广州医科大学硕士学位论文的脑代谢和认知功能对比，血液透析患者的大脑NAA和Cho浓度降低较为显著[25]。这些结果提示神经递质NAA和Cho等的变化与维持性血液透析患者的神经心理变化相关。但是，目前有关Glu和GABA在维持性血液透析患者中的研究尚少，需要对其进一步研究。因此，使用磁共振波谱检测前额皮层的Glu和GABA绝对浓度有助于了解人体脑内神经递质浓度的变化，可为临床诊断提供有用的参考信息，协助选择治疗药物并监测其治疗效果，有望成为诊断、检测患者病情变化的生物学标志物。1.2研究目的本研究拟利用磁共振波谱对维持性血液透析患者腹内侧前额皮层的Glu和GABA进行检测，通过使用基于Java的磁共振用户界面（thejava-basedmagneticresonanceuserinterface，jMRUI）软件包定量分析这两种神经递质绝对浓度的变化，同时使用临床心理量表评估患者的认知功能、抑郁状态和焦虑状态等神经心理学特征，探讨维持性血液透析患者认知功能损害和情绪处理障碍等神经心理变化及其严重程度与前额皮层Glu和GABA浓度的相关性，尝试从磁共振波谱角度寻找维持性血液透析患者的认知损害和情绪处理障碍等神经心理学变化的生物学标记，探讨其神经心理学变化的神经化学机制，为临床评估、检测病情及心理治疗提供参考。8 材料和方法材料和方法2.1研究对象2.1.1实验伦理本研究项目所有试验均获得武警广东省总队医院伦理委员会的批准。所有研究对象在实验前须要亲自签署同意进行实验的协议书。受试者对本研究的内容、方法、风险均明确了解并享有以下的权利：1）本研究中的受试者个人资料及实验数据均保密，仅供研究使用；2）受试者均自愿并签署知情同意书参与本研究；3）在实验过程中，受试者可随时无条件退出本研究。2.1.2实验组本研究对象为于2017年1月至2017年11月在武警广东省总队医院肾内科进行血液透析治疗的终末期肾病患者，共收集了29名维持性血液透析患者作为实验组。纳入标准：①年龄大于等于18周岁。②临床诊断确诊为慢性肾功能不全，接受血液透析治疗年限为12个月以上终末期肾病患者。根据接受透析时间将研究对象分为三组，分别为12个月、36个月和60个月。③透析期间血透方式无改变，无外科手术史患者。④文化程度在小学以上，意识清晰，能正常阅读，了解本研究相关内容并配合检查的患者。⑤无磁共振扫描禁忌症。⑥患者及其家属知情同意。排除标准：①患有精神性疾病或神经系统疾病患者（如：双相障碍、精神分裂症、癫痫、脑肿瘤、脑损伤、脑梗、脑出血等）。②既往有药物滥用病史。③无法配合检查者。④磁共振扫描禁忌者。9 广州医科大学硕士学位论文2.1.3对照组发放健康志愿者被试招募广告，选取与维持性血液透析患者年龄、性别和受教育程度相匹配的健康志愿者作为对照组。纳入标准：①年龄、性别、教育程度与实验组相匹配。②身体健康，无严重疾患。③无磁共振扫描禁忌，能配合检查。④知情同意并自愿参加本研究。排除标准：①患有严重躯体疾病和精神疾病等。②磁共振扫描禁忌者。③无法配合检查者，病人或家属不愿参加本研究者。2.2实验方法2.2.1临床特征评估本研究使用自制的一般情况调查表、蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）、抑郁自评量表（self-ratingdepressionscale，SDS）和焦虑自评量（self-ratinganxietyscale，SAS）对维持性血液透析患者的认功能、抑郁和焦虑进行临床评估。2.2.1.1一般情况调查表一般情况调查表主要包括受试者的年龄、性别、受教育程度、职业和透析时间等。2.2.1.2蒙特利尔认知评估量表蒙特利尔认知评估量表（montrealcognitiveassessment,MoCA）：由加拿大Nasreddine等制作，2004年11月确定最终版本[26]。MoCA是一个用来快速筛查轻度认知功能障碍的有效评定工具[27]。它评定了8个认知领域的11个认知项目，包括：视空间、执行功能、命名、记忆、注意与计算、语言、抽象思维、定向力。该量表英文版总分30分，将受试者得分阈值定为26分，≥26分划分为正常，＜26分提示10 材料和方法存在认知功能损害，如果受试者接受教育的年限≥12年，则在量表测试评分上加１分以减少受教育年限的偏倚。MoCA量表项目简单易懂，基本涵盖了重要的认知领域，操作简捷方便，测试耗时较短，敏感性和特异性较高，现在国际上广泛使用于认知障碍的筛查。我国在2006年开始引进并检验这一筛查工具，目前有北京、香港、台湾、北京-广州（普通话）和粤语等多个中文版本，其中以北京中文版较为流行使用[28-30]。MoCA的北京中文版本评分与英文版本评分一致，≥26分划分为正常，＜26分认为存在认知功能损害[30]。但MoCA量表在不同地区不同人群中的评分结果存在差异，需要根据评估测试的实际情况来制定合适的阈值才能更好地发挥MoCA量表筛查受试者认知障碍的价值[28]。MoCA量表在辨别无认知功能障碍和轻度认知功能障碍具有较高的敏感性和特异性，有学者认为MoCA评分结果应该把≥25分划分为正常，＜25分划分为存在认知功能损害[31-35]。国外文献报道，维持性血液透析患者的MoCA量表评分阈值定为24分具有较好的的敏感性和特异性，＞24分划分为正常，≤24分划分为认知功能障碍[35]。同时，有研究指出23.5分是区分血液透析患者有无认知功能障碍的最佳阈值，这与上述的阈值接近，基本一致[36]。综上所述，维持性血液透析患者的MoCA测试结果以24分为阈值具有最佳的敏感性和特异性。在中国人群中，MoCA量表评价认知功能障碍严重程度的最佳临界值为20和24，＜20分为痴呆，20～24分为轻度认知障碍，＞24分为正常[37]。所以，本研究采用MoCA量表北京中文版本，根据MoCA得分情况将认知功能障碍分为显著认知功能障碍（MoCA<20）、轻度认知功能障碍（20≤MoCA＜25）和无认知功能障碍（MoCA≥25）[31,32]。2.2.1.3抑郁自评量表抑郁自评量表（self-ratingdepressionscale，SDS）由Zung等[38]于1965年编制，其特点是简单方便，能比较直接反应出受检测者的主观感受[39]。该量表由20个条目和相应的问题组成，每个条目对应相关的症状[40]。按受试者的症状出现频度分4个等级：没有或很少时间、少部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间。20个条目中有10个条目按1-4级正向计分，即按1～4级计分，有10个条目是反向计分，即按4～1级计分，待受试者自评结束后，把20个项目中的各项分数相加得到总分。抑郁状态的评定标准是按抑郁的严重程度指数来区分，抑郁严重程度指数=总分/80，＜0.50为11 广州医科大学硕士学位论文无抑郁，0.50～0.59为轻度抑郁，0.60～0.69为中度抑郁，≥0.70为重度抑郁[38]。抑郁自评量表是评估情绪障碍的简单工具，能够快速有效筛查受试者的抑郁状态，可用于各种患者的评估，常用于临床工作中评估情绪障碍。国外学者报道抑郁自评量表能够有效检测终末期肾病患者的情绪状态，具有较好的敏感性和特异性[41-43]。在我国人群中，抑郁自评量表能够较好地评估患者的抑郁状态，其评估信效度得到了验证，能够有效评价终末期肾病患者的抑郁状态[17,44,45]。本研究采用抑郁自评量表评价维持性血液透析患者的抑郁状态，并根据受试者的抑郁严重程度指数把抑郁分为无抑郁（＜0.50）、轻度抑郁（0.50～0.59）、中度抑郁（0.60～0.69）、重度抑郁（≥0.70）。2.2.1.4焦虑自评量表焦虑自评量表（self-ratinganxietyscale，SAS）由Zung等[46]于1971年编制，其形式和评定方法与SDS十分相似，用于评定焦虑患者的临床症状[39]。SAS共有20个项目，按项目中所定义的症状出现频度分4个等级：没有或很少时间、少部分时间、相当多时间、绝大部分或全部时间。SAS的20个中有5条项目按反向计分，即按4～1级计分，其余项目按正向计分，即按1～4级计分。待受试者自评结束后，把20个项目各项分数相加得到总粗分，把总粗分乘以1.25得到的分数取其整数部分便是标准分[47]。焦虑严重程度可根据自评量表得分划分为4个等级，标准分＜50分为无焦虑、≥50分为轻度焦虑、≥60分为中度焦虑、≥70分为重度焦虑，标准分值越高代表焦虑症状越严重[46,48]。国外研究报道焦虑自评量表能够准确地反映有焦虑倾向患者的主观感受[49]。而焦虑又是心理疾病中较为常见的一种情绪障碍，因此焦虑自评量表可作为焦虑症状的一种自评工具，在长期血液透析患者中同样适用，其评估血液透析患者焦虑状态的信效度在我国得到了验证[17,41,50]。以上临床特征评估的问卷调查量表均由本院心理科的高年资心理治疗师发放和评估。问卷采用自评的评定方法，评定对象为所有受试者，语言文字表达清晰并能看懂和理解问卷的内容。12 材料和方法2.2.2磁共振波谱的采集和数据处理2.2.2.1前额皮层的定位本研究使用SiemensMAGNETOMSkyra3.0T磁共振扫描仪（SiemensHealthcareGmbh,Munich,Germany）进行静息态波谱数据采集，信号发射和接收线圈为Siemens公司配置的20通道头颈联合矩阵线圈。扫描时受试者平躺在检查床上，使用泡沫软垫固定受试者的头部两侧，尽可能减少受试者头部的活动。检查前均给受试者佩戴耳塞减少磁共振扫描噪声对其的影响，并要求受试者在检查过程中保持安静、闭眼但不能入睡的状态。所有受试者首先进行定位像扫描，定位及磁场匀场后行T1WI序列和T2WI-FLAIR序列扫描，排除受试者大脑实质性病变。接着进行静息态磁共振波谱扫描，先使用西门子t1_mpragr_sag_p2协议获取受试者个体颅脑高分辨解剖学图像，具体扫描参数如下：TR/TE=2300ms/2.98ms，FOV=256mm，Slicethickness=1.1mm，Flipangle=9°。通过对采集的高分辨图像数据进行多平面成像，以大脑纵裂为对称轴，避开颅骨、血管、气体、脂肪等结构，定位腹内侧前额皮层感兴趣区，感兴趣区大小（ROI）=25mm×25mm×25mm（图1）。2.2.2.2Glu谱线的采集采用西门子公司se_svs_40协议进行感兴趣区的Glu磁共振波谱数据的采集，具体扫描参数为：TE/TR=40ms/2000ms，扫描带宽为1200Hz，Flipangle=90°，信号平均次数为128次，扫描时间约为4min20s，扫描结果如图2A所示。与此同时，将一个装有浓度为50mM的肌酸（Cr）溶液水膜进行扫描，用作为定量的外部参考标准。水膜的扫描协议与受试者的扫描协议相一致，结果如图2B所示。13 广州医科大学硕士学位论文图1腹内侧前额叶皮层的三维定位图Figure1Thelocalizedimagesoftheventromedialprefrontalcortexintheaxial,coronal,andsagittalplane2A受试者的GluOptimalTE序列谱线图2B纯肌酸的OptimalTE序列谱线图图22A为受试者的腹内侧前额皮层的Glu谱线图，2B为纯肌酸溶液谱线图Figure2(2A)theMRSacquiredformglutamateoftheventromedialprefrontalcortex,(2B)theMRSacquiredformcreatine2.2.2.3GABA谱线的采集采用MEGA-PRESS序列进行感兴趣区的GABA磁共振波谱数据采集，其感兴14 材料和方法趣定位与Glu感兴趣定位相一致（见图1）。MEGA-PRESS序列具体扫描参数：TR/TE=2000ms/68ms，average=128，Flipangle=90°，扫描带宽（acquisitionbandwidth）为1200HZ，TA=8min40s，编辑脉冲在1.9ppm（on）、7.46ppm（off）。具体波谱编辑过程如下：在奇数波中，频率选择-高斯反转脉冲激发GABA分子的3CH2亚甲基（共振频率在1.9ppm），从而在3.02ppm上形成GABA的耦合多重峰。在偶数波中，相同的脉冲对称地激发另一侧的水峰（共振频率在7.46ppm）。最后，奇数波和偶数波相减得到编辑后的波谱。在整个过程中，应用化学位移选择抑制技术（chemicalshiftselectivesuppression，CHESS）来抑制水峰的干扰，运用快速匀场技术（FASTMAP）对所有感兴趣区自动匀场。受试者扫描结果如图3A-3D所示。浓度为50mM的GABA溶液水膜的扫描协议与受试者的扫描协议相一致。3AGABA原始谱线图3BEdit-onspectrum图15 广州医科大学硕士学位论文3CEdit-offspectrum图3DJ-difference图图3受试者GABAMEGA-PRESS序列编辑谱图Figure3Subjectsγ-aminobutyricacidMEGA-PRESSsequenceeditedspectrum(3A)theγ-aminobutyricacidoriginalspectrum,(3B)Edit-onspectrum,(3C)Edit-offspectrum,(3D)J-difference2.2.2.4波谱数据的处理前额皮层感兴趣区的波谱数据收集完后，使用jMRUIv5.0软件包（http://www.mrui.uab.es/mrui/）对所收集的原始波谱数据进行后处理，计算出Glu和GABA的绝对浓度。2.2.2.4.1波谱谱线数据的预处理波谱数据的预处理是为了改善谱线的质量，增加参数估计的准确性，操作主要包括：零点填充、去噪、截趾、变迹、相位校正和基线校正[51]。本研究对波谱数据原始谱线的预处理步骤包括：（1）零点填充（zerofilling）：将数据采集点填充至2048，提高谱线的分辨率，以更好地选择代谢物的波峰；（2）设置谱线参考峰：以NAA的甲基峰（2.01pmm）作为谱线参考峰；（3）去除谱线中的残余水峰信号；（4）对谱线进行零阶相位校正和一阶相位校正。预处理后的健康受试者的1HMRS谱线如图416 材料和方法所示。2.2.2.4.2波谱谱线数据的量化预处理后波谱数据的量化是使用AMARES（theadvancedmethodforaccurate,robust,andefficientspectralfitting）算法来完成的，此算法在文献中被高度引用，也是活体MRS研究中最常使用的谱峰拟合软件包之一。该算法可将定义谱峰的半高宽、相位、频率、拟合波形等信息作为先验知识，使用其先验知识可提高参数估计的准确性。通过AMARES算法在频域内给每个谱峰赋予初始值，如图5所示。通过量化处理后得到健康受试者的腹内侧前额皮层Glu和GABA的谱线图结果如图6所示。谱线图从上到下依次为：残差、个体谱峰、拟合谱峰、原始谱峰。2.2.2.4.3波谱代谢物的绝对定量传统的神经递质代谢物相对定量只是简单将代谢物的波峰下面积进行对比，而绝对定量则能较为准确测量出相应神经递质代谢物的具体浓度。波谱的定量通常涉及一个或一组谱峰强度的测量，然后将测得的谱峰强度转换为代谢物浓度的估算值。根据经验，代谢物浓度估计值只有在相应的方差Cramér-Rao（Cramér-Raolowerbounds）下界＜20%才被认为是可靠的，因此Cramér-Rao下界值≥20%的数据被舍弃[52]。本研究分别采用已知浓度肌酸（Cr）和GABA的水膜溶液作为外部参照进行绝对定量，具体公式如下[53]。其中，C代表所需检测代谢物浓度值，S代表代谢物峰下面积，V代表感兴趣区大小，R代表接收器增益，ext代表外部参照物。17 广州医科大学硕士学位论文图4A预处理后的健康受试者GluMRS谱图Figure4ATheglutamateMRSSpectraofhealthysubjectsafterpreprocessing图4B预处理后的健康受试者GABAMRS图Figure4BTheγ-aminobutyricacidMRSSpectraofhealthysubjectsafterpreprocessing18 材料和方法图5A对预处理后的GluMRS谱线图的谱峰赋予初始值Figure5AAssigninginitialvaluetospectrumspeakafterpreprocessingofglutamateMRS图5B对预处理后的GABAMRS谱线图的谱峰赋予初始值Figure5BAssigninginitialvaluetospectrumspeakafterpreprocessingofγ-aminobutyricacidMRS19 广州医科大学硕士学位论文图6AGluMRS的拟合结果图Figure6AThefittingresultofglutamateMRS图6BGABAMRS的拟合结果图Figure6BThefittingresultofglutamateMRS20 材料和方法2.3统计学分析统计结果以均数±标准差表示，两组间的代谢物浓度、临床特征和人口学统计资料采用两独立样本t检验、Pearsom’s2、Spearman检验和方差分析。本研究所收集的实验数据经过整理后使用SPSS25.0软件包进行统计学分析，P＜0.05时认为有统计学意义。21 广州医科大学硕士学位论文结果本研究共收集了32名维持性血液透析患者的腹内侧前额皮层的1HMR谱线数据，其中有3名患者在磁共振扫描过程中躁动致使谱线质量欠佳，故其波谱谱线数据不予使用。同时选取29名健康受试者进行相同的感兴趣部位的1HMRS扫描，其年龄、性别、受教育程度与维持性血液透析患者基本相匹配。3.1一般人口学统计资料和神经心理学指标两组受试者的一般人口学资料结果如表1所示，维持性血液透析患者与健康受试者在年龄、性别和受教育年限上均无统计学差异（P均＞0.05），其MoCA、SDS、SAS评分具有统计学差异（P均＜0.05）。3.2前额皮层Glu和GABA绝对浓度的变化维持性血液透析患者与健康对照组的前额皮层的Glu和GABA绝对浓度比较见表2。通过两组数据资料比较，维持性血液透析患者的前额皮层Glu浓度较健康受试者升高（P＜0.001），而GABA较低（P＜0.001），两者之间具有统计学差异。22 结果表1维持性血液透析患者与健康对照组一般统计资料比较Table1Thecomparisonofgeneralstatisticaldatabetweenmaintenancehemodialysispatientsandhealthycontrolgroup维持性血液透析健康对照组统计值P值（n=29）（n=29）年龄56.13±14.5054±17.90t=0.9230.923性别男19122=3.3950.113女1017教育年限（年）≤9年232=2.4950.1149～12年2614＞12年1112MoCA24.03±3.1626.89±1.01t=-4.010＜0.001SDS54.55±6.7744.24±6.46t=-4.570＜0.001SAS50.55±7.2144.00±5.19t=-3.323＜0.001表2维持性血液透析患者与健康对照组前额皮层的Glu和GABA绝对浓度（mM）的比较Table2Thecomparisonoftheabsoluteconcentration(mM)ofglutamateandγ-aminobutyricintheprefrontalcortexbetweenmaintenancehemodialysispatientsandthehealthycontrolgroup神经递质维持性血液透析健康对照组统计值P值（n=29）（n=29）Glu(mmol/L)11.23±2.287.61±1.64t=-4.891＜0.001GABA(mmol/L)0.88±0.181.40±0.38t=-6.743＜0.00123 广州医科大学硕士学位论文3.3神经心理学指标和前额皮层神经递质浓度与透析年限的关系根据维持性血液透析患者接受透析年限将其分12个月、36个月和60个月三组，一般资料如表3所示，其神经递质原始波谱谱线如图7所示。表3维持性血液透析患者透析年限一般资料比较Table3TheComparisonofthedurationofdialysisinmaintenancehemodialysis健康对照组透析年限（月）（n=29）（n=29）12个月36个月60个月(n=10)(n=8)(n=11)年龄54±17.9047.80±14.0957.25±7.7261.18±8.28性别男12658女17433教育年限（年）≤9年30029～12年14754＞12年12335MoCA26.89±1.0125.80±2.3524.38±2.2022.18±3.54SDS44.24±6.4652.80±6.3053.50±8.1656.91±5.68SAS44.00±5.1949.70±7.7947.50±7.3753.55±5.91Glu(mmol/L)7.61±1.649.03±2.6712.19±0.5912.54±0.68GABA(mmol/L)1.40±0.380.99±0.150.84±0.210.80±0.1324 结果图7A维持性血液透析患者不同透析年限的Glu谱线图Figure7ATheGluspectraofthedurationofdialysisinmaintenancehemodialysis图7B维持性血液透析患者不同透析年限的GABA谱线图Figure7BTheGABAspectraofthedurationofdialysisinmaintenancehemodialysis25 广州医科大学硕士学位论文根据维持性血液透析患者的透析年限分别将MoCA量表评分、SDS量表评分、SAS量表评分、Glu浓度和GABA浓度进行组间比较，结果如表4所示。由表4可知，MoCA量表评分、Glu浓度和GABA浓度组间比较有显著差异（P＜0.05）。而SDS量表评分和SAS量表评分组间没有显著差异（P＞0.05）。根据组间比较结果分别将有显著差异的MoCA量表评分、Glu浓度和GABA浓度进行组内两两比较，结果如表5所示。从表5中可知，12个月与36个月、12个月与60个月的MoCA量表评分差异显著（P＜0.05）；36个月与60个月的患者MoCA量表评分、Glu浓度和GABA浓度没有显著差异（P＞0.05）。表4不同透析年限的MoCA量表评分、SDS量表评分、SAS量表评分、Glu浓度和GABA浓度组间比较Table4ThecomparisonofMoCA,SDS,SAS,GluandGABAfordifferentdialysisdurationFPMoCA6.0350.049SDS1.8390.179SAS2.6420.267Glu(mmol/L)13.5370.001GABA(mmol/L)8.8530.012表5不同透析年限的MoCA量表评分、Glu浓度和GABA浓度组内两两比较Table5Theintra-groupcomparisonofMoCA,Glu,andGABAfordifferentdialysisdurationt12-36t12-60t36-60MoCAt=1.097t=2.455t=1.188P=0.273P=0.014P=0.235Glu(mmol/L)t=-2.639t=-3.519t=-0.615P=0.025P=0.001P=0.538GABA(mmol/L)t=-1.920t=-2.455t=-0.582P=0.029P=0.005P=0.664注：t12-36、t12-60分别为透析年限为12个月分别与36个月和60个月比较的t值，t36-60为36个月与60个月比较的t值。26 结果3.4维持性血透患者神经心理学指标与前额皮层神经递质浓度的关系3.4.1维持性血液透析患者心理量表评分与神经递质浓度的相关性分析结果将维持性血液透析患者的MoCA评分、SDS评分、SAS评分、Glu浓度和GABA浓度分别进行Spearman相关性分析，结果如表6和图8所示，Glu与MoCA和SDS具有显著相关（P＜0.05），GABA与MoCA和SDS具有显著相关（P＜0.05），而Glu和GABA与SAS无显著相关（P＞0.05）。由表6和图8可知，Glu浓度和MoCA评分呈负相关，和SDS评分呈正相关；GABA浓度和MoCA评分呈正相关，和SDS评分呈负相关。表6维持性血液透析患者的代谢物与心理量表评分Spearman相关分析结果Table6TheSpearmancorrelationofthemetabolitesandpsychologicalscaleofmaintenancehemodialysispatientsCorrelationsCorrelationsP值coffficientGlu(mmol/L)MoCA-0.4080.028SDS0.3760.044SAS0.0370.851GABA(mmol/L)MoCA0.5740.001SDS-0.3950.034SAS-0.0960.62127 广州医科大学硕士学位论文图8A维持性血液透析患者MoCA评分与前额皮层Glu绝对浓度的相关性Figure8AThecorrelationbetweenMoCAscoresandabsoluteconcentrationofglutamateintheprefrontalcortexinpatientswithmaintenancehemodialysis图8B维持性血液透析患者MoCA评分与前额皮层GABA绝对浓度的相关性Figure8BThecorrelationbetweenMoCAscoresandabsoluteconcentrationofγ-aminobutyricintheprefrontalcortexinpatientswithmaintenancehemodialysis28 结果图8C维持性血液透析患者SDS评分与前额皮层Glu绝对浓度的相关性Figure8CThecorrelationbetweenSDSscoresandabsoluteconcentrationofglutamateintheprefrontalcortexinpatientswithmaintenancehemodialysis图8D维持性血液透析患者SDS评分与前额皮层GABA绝对浓度的相关性Figure8DThecorrelationbetweenSDSscoresandabsoluteconcentrationofγ-aminobutyricintheprefrontalcortexinpatientswithmaintenancehemodialysis29 广州医科大学硕士学位论文3.4.2维持性血液透析患者认知障碍程度的影响因素分析根据维持性血液透析患者MoCA量表评分情况将患者的认知功能障碍分为无认知功能障碍（MoCA≥25）、轻度认知功能障碍（20≤MoCA＜25）、显著认知功能障碍（MoCA<20），结果如表7所示。表7维持性血液透析患者认知功能障碍严重程度一般资料Table7Thestatisticaldataontheseverityofcognitiveimpairmentinmaintenancehemodialysispatients认知功能障碍严重程度无认知障碍轻度认知障碍显著认知障碍（n=17）（n=9）（n=3）年龄49.76±11.3764.00±7.0962.33±4.51性别男1063女730教育年限(年)≤91109～121041＞12632SDS53.53±7.1155.75±6.3057.67±8.33SAS49.24±7.3453.63±7.1149.33±8.02Glu(mmol/L)10.72±2.4211.63±2.1112.93±0.97GABA(mmol/L)0.93±0.190.82±0.090.73±0.18根据维持性血液透析患者认知障碍程度分别将将患者的年龄、性别、SDS评分、SAS评分、Glu浓度和GABA浓度进行组间比较，结果如表8所示。由表可知，年龄、Glu浓度和GABA浓度组间比较有显著差异（P＜0.05），性别、SDS评分和SAS评分组间比较没有显著差异（P＞0.05）。根据组间比较结果分别将有显著差异的年龄、Glu和GABA进行组内两两比较，结果如表9所示。无认知障碍和轻度认知功能障碍、无认知障碍和显著认知功能障30 结果碍的年龄间有显著差异（P＜0.05），而轻度认知障碍和显著认知障碍的年龄间没有显著差异（P＞0.05）。无认知障碍和轻度认知功能障碍、无认知障碍和显著认知功能障碍的Glu和GABA有显著差异（P＜0.05），而轻度认知障碍和显著认知障碍的Glu浓度和GABA浓度没有显著差异（P＞0.05）。表8维持性血液透析患者认知障碍严重程度的年龄、性别、SDS、SAS、Glu和GABA组间比较Table8Thecomparisonofage,sexuality,SDS,SAS,Glu,andGABAintheseverityofcognitiveimpairmentinmaintenancehemodialysispatientsFP年龄13.1410.001性别1.8550.396SDS1.6780.432SAS2.1070.349Glu(mmol/L)7.4620.024GABA(mmol/L)6.6040.005表9维持性血液透析患者认知障碍严重程度的年龄、Glu浓度和GABA浓度两两比较Table9Theintra-groupcomparisonofage,Glu,andGABAintheseverityofcognitiveimpairmentinmaintenancehemodialysispatientst无-轻度t无-显著t轻度-显著年龄t=-3.407t=-2.002t=0.226P=0.001P=0.045P=0.821Glu(mmol/L)t=-2.178t=-2.101t=-0.627P=0.029P=0.036P=0.531GABA(mmol/L)t=5.507t=7.455t=0.582P=0.004P=0.022P=0.749注：t无-轻度、t无-显著分别为无认知障碍与轻度认知障碍和显著认知障碍比较的t值，t轻度-显著为轻度认知障碍与显著认知障碍比较的t值。31 广州医科大学硕士学位论文3.4.3维持性血液透析患者抑郁严重程度的影响因素分析根据维持性血液透析患者的抑郁严重程度指数将患者的抑郁严重程度分为：无抑郁（SDS＜0.50）、轻度抑郁（0.50≤SDS＜0.60）、中度抑郁（0.60≤SDS＜0.70）、重度抑郁（SDS≥0.70），结果如表10所示。表10维持性血液透析患者抑郁严重程度一般资料Table10Thegeneralstatisticaldataontheseverityofdepressioninmaintenancehemodialysispatients抑郁严重程度无抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁（n=8）（n=11）（n=10）（n=0）年龄49.76±11.3764.00±7.0962.33±4.510性别男5950女3250教育年限（年）≤901109～124750＞124340MoCA25.50±2.7822.73±3.4124.30±56.600SAS46.75±6.4647.91±6.8856.60±3.980Glu(mmol/L)9.69±2.5912.45±1.4011.12±2.210GABA(mmol/L)0.99±0.100.78±0.170.90±0.180根据维持性血液透析患者抑郁严重程度分别将患者的年龄、性别、教育年限、MoCA评分、SAS评分、Glu浓度和GABA浓度进行组间比较，结果如表11所示。由表中可知，年龄、SAS评分、Glu浓度和GABA浓度组间比较有显著差异（P＜0.05），性别、教育年限和MoCA评分组间比较没有显著差异（P＞0.05）。根据组间比较结果分别将有显著差异的年龄、SAS评分、Glu和GABA进行组内两两比较，结果如表12所示。由表可知，无抑郁和轻度抑郁、无抑郁和中度抑郁32 结果之间的年龄和Glu浓度有显著差异（P＜0.05），轻度抑郁和中度抑郁的年龄和Glu浓度没有显著差异（P＞0.05）。无抑郁和中度抑郁、轻度抑郁和中度抑郁之间的SAS有显著差异（P＜0.05），无抑郁和轻度抑郁之间的SAS没有显著差异（P＞0.05）。无抑郁与轻度抑郁的GABA浓度有显著差异（P＜0.05），无抑郁与中度抑郁、轻度抑郁和中度抑郁的GABA浓度没有显著差异（P＞0.05）。表11维持性血液透析患者抑郁严重程度的年龄、性别、教育年限、MoCA、SAS、Glu和GABA组间比较Table11Thecomparisonofage,sexuality,MoCA,SAS,Glu,andGABAintheseverityofdepressioninmaintenancehemodialysispatientsFP年龄8.2640.002性别2.4110.300教育年限1.2400.538MoCA3.7040.157SAS7.8130.002Glu(mmol/L)17.227＜0.001GABA(mmol/L)7.6470.022表12维持性血液透析患者抑郁严重程度的年龄、SAS、Glu和GABA两两比较Table12Theintra-groupcomparisonofage,SAS,Glu,andGABAintheseveritydepressioninmaintenancehemodialysispatientst无-轻度t无-中度t轻度-中度年龄t=4.428t=4.520t=4.163P＜0.001P=0.012P=0.185SASt=0.747t=-2.804t=5.583P=0.677P=0.002P=0.003Glu(mmol/L)t=-4.151t=-2.354t=1.858P＜0.001P=0.019P=0.063GABA(mmol/L)t=2.765t=1.606t=-1.197P=0.006P=0.108P=0.231注：t无-轻度、t无-中度分别为无抑郁与轻度抑郁和中度抑郁比较的t值，t轻度-显著为轻度抑郁与中度抑郁比较的t值。33 广州医科大学硕士学位论文3.4.4维持性血液透析患者焦虑严重程度的影响因素分析根据维持性血液透析患者的SAS量表评分情况将患者的焦虑情况分为：无焦虑（SAS＜50）、轻度焦虑（50≤SAS＜60）、中度焦虑（60≤SAS＜70）、重度焦虑（SAS≥70），结果如表13所示。表13维持性血液透析患者焦虑严重程度一般资料Table13Thegeneralstatisticaldataontheseverityofanxietyinmaintenancehemodialysispatients焦虑严重程度无焦虑轻度焦虑中度焦虑重度焦虑（n=11）（n=13）（n=5）（n=0）年龄48.00±14.4260.38±5.8259.20±9.730性别0男7102女433教育年限(年)≤902009～126820＞125330MoCA24.91±3.4823.08±2.9624.60±2.790SDS49.73±4.7856.77±6.8659.40±3.710Glu(mmol/L)10.05±2.5912.03±1.9812.15±0.200GABA(mmol/L)0.92±0.160.81±0.170.94±0.220根据维持性血液透析患者焦虑严重程度分别将患者的年龄、性别、教育年限、MoCA评分、SDS评分、Glu浓度和GABA浓度进行组间比较，结果如表14所示。由表中可知，年龄和SDS评分组间比较有显著差异（P＜0.05），性别、教育年限、MoCA评分、Glu浓度和GABA浓度组间比较没有显著差异（P＞0.05）。根据组间比较结果分别将有显著差异的年龄、SDS评分进行组内两两比较，结果如表15所示。由表可知，无焦虑和轻度焦虑之间的年龄有显著差异（P＜0.05），34 结果无焦虑和中度焦虑、轻度焦虑和中度焦虑之间的年龄没有显著差异（P＞0.05）。无焦虑和轻度焦虑、无焦虑和中度焦虑之间的SDS评分有显著差异（P＜0.05），轻度焦虑和中度焦虑之间的SDS评分无显著差异（P＞0.05）。表14维持性血液透析患者焦虑严重程度的年龄、性别、教育年限、MoCA、SDS、Glu和GABA组间比较Table14Thecomparisonofage,sexuality,MoCA,SDS,Glu,andGABAintheseverityofanxietyinmaintenancehemodialysispatientsFP年龄4.5270.021性别2.4110.300教育年限3.4380.179MoCA3.6400.162SDS10.2690.006Glu(mmol/L)2.9830.225GABA(mmol/L)2.2700.321表15维持性血液透析患者焦虑严重程度的年龄、SDS组内两两比较Table15Theintra-groupofage,SDSintheseverityofanxietyinmaintenancehemodialysispatientst无-轻度t无-中度t轻度-中度年龄t=2.299t=0.660t=1.522P=0.008P=0.059P=0.832SDSt=-2.591t=-2.784t=-0.837P=0.010P=0.005P=0.403注：t无-轻度、t无-中度分别为无焦虑与轻度焦虑和中度焦虑比较的t值，t轻度-显著为轻度焦虑与中度焦虑比较的t值。35 广州医科大学硕士学位论文讨论4.1维持性血液透析患者前额皮层功能改变前额皮层可分为腹内侧皮层、背外侧皮层和眶额皮层，根据德国神经科医生KorbinianBrodmann（1909）提出的Brodmann分区法来划分前额皮层各分部[18,54]。Brodmann分区法是根据细胞结构将大脑皮层进行分区，与大脑本身的沟、裂并不一致。因此，前额皮层解剖结构界限也并不是十分清晰。前额皮层几乎涉及所有的心理功能，包括情绪、行为、语言、记忆等，参与了决策、信息处理以及行为计划施行[18,19]。前额皮层与动机驱动以及抑制性控制密切相关，在执行控制、认知功能中发挥非常重要的作用[20]。其中，腹内侧前额皮层主要接受颞叶皮层、杏仁核等投射，负责与自我有关的情绪加工信息，主要负责执行、认知功能和工作记忆过程等。背外侧前额皮层主要参与记忆的形成与巩固，与工作记忆、反应抑制等也有关，并与组织复杂行为和高度特异化的学习、记忆有关[18,19]。研究表明，背外侧前额皮层主要涉及理性因素，而腹内侧前额皮层和眶额皮层主要涉及情感因素[18]。前额皮层、海马和杏仁核介导了人的认知和情绪功能，这些皮层的变化可导致认知功能和行为发生改变[55,56]。前额皮层受单胺能、胆碱能和组胺能通路的支配，并向其他皮层和皮层下发送传递信号（主要是Glu能）[57-61]。它是控制情绪、认知和社交行为等核心功能的关键网络枢纽，其功能受损可涉及到精神分裂症、抑郁症和其他中枢神经系统疾病的发病机制，所以前额皮层是药物治疗、社会心理-认知行为的治疗关键区域[60,62-65]。长期血液透析可导致终末肾病患者的前额皮层功能发生变化，功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）研究表明接受血液透析治疗的终末期肾病患者额叶的功能受损。Liang等[66]研究发现终末期肾病患者的额叶和顶叶皮质的局部一致性（regionalhomogeneity，ReHo）下降，这些区域的改变可揭示了终末期肾病患者的神经病理学机制，这些区域的改变与认知功能、焦虑、贫血有关。Gang等[67]研究指出，血液透析治疗的终末肾病患者额叶的功能连接性降低，功能连接性36 讨论的降低可导致认知功能障碍，而且他们猜测焦虑和贫血可能是影响终末肾病患者神经认知功能和功能连接性的因素。另一研究发现，终末期肾病患者后扣带皮层和内侧前额皮层默认网络连接功能受损，并且具有认知功能障碍的患者比无认知功能障碍的患者表现更明显，这解释了患者在神经认知测试中认知下降的原因，同时血清肌酐水平可能与终末期肾病患者的默认网络连接功能受损有关[68]。Fazekas等[69]使用SPECT研究发现血液透析患者额叶皮层和丘脑中的脑血流量减少，而枕叶脑血流量增加，这可能与认知功能相关。综上所述，长期血液透析使终末期肾病患者的前额皮层功能受损，影响患者的认知功能和情绪状态。4.2维持性血液透析患者脑内Glu水平的变化Glu是人大脑内的最主要兴奋性神经递质，广泛分布在中枢神经系统中，以大脑皮层和海马含量最高，其次为小脑、纹状体、脑干[70]。神经递质Glu主要在突触中释放，释放到突触后被迅速转运到星型胶质细胞由谷氨酰胺合成酶转化成谷氨酰胺，然后将谷氨酰胺转运到神经元并通过谷氨酰胺酶转化回Glu[71,72]。Glu的转化速度取决于突触的大小、转运蛋白的数量和许多其他因素，从突触间隙清除Glu只需要亚毫秒-几毫秒，这种快速转运和转化有利于避免Glu水平的升高，预防兴奋性毒性作用[73]。大脑中突触有将近85%是Glu能的，Glu因此成为大脑中的一个中心分子，在信息传递和物质代谢中发挥着重要作用。Glu除了在神经传递中的作用，它还在突触形成、树突修剪、细胞迁移、分化和死亡中起重要作用，此外Glu还是神经元中的GABA和星形细胞中的谷氨酰胺的前体[74]。Glu和GABA通过神经元细胞和神经胶质细胞之间的神经递质循环与物质的新陈代谢相关联，在此循环中Glu由神经元释放，在周围的神经胶质细胞的转运蛋白被吸收，然后神经胶质细胞将Glu转化成谷氨酰胺释放到神经元中用于神经递质的再合成。这个循环可以使更多的Glu被神经胶质细胞摄取，参与物质的新陈代谢[75]。这几种代谢物之间相互转化可维持神经递质之间的循环平衡，这些物质间的平衡与人脑功能密切相关[74,76]。Glu主要储存在神经元细胞，而谷氨酰胺主要储存于胶质细胞中，两者能够通过Glu/Gln循环互相转换，以此保持脑细胞的正常功能。Glu是人大脑中主要的兴奋性神经递质，它介导了快速突触传递，其水平改变可以影响细胞生理周围及改变其信号传递[77]。大脑神经细胞的正常生理活动离不开Glu，但长时间和过度的Glu刺激可损伤、杀死神经细胞，这个过程称为兴奋性中毒，现被认为是各个神经退行性疾病37 广州医科大学硕士学位论文的触发点[78,79]。神经细胞受损的原因可能是Glu的过度刺激导致了神经细胞中钙离子的内流增加，造成线粒体功能障碍、氧化应激增加、炎性细胞因子释放和细胞凋亡被激活，最终导致了神经细胞死亡[80-83]。Glu于突触间隙被吸收到神经胶质细胞中，在神经胶质细胞中被转化成谷氨酰胺，然后谷氨酰胺被转运回神经元细胞用于重新合成Glu，形成“Glu/Gln”循环，这个维持Glu和Gln的水平稳定，可以使大脑中的神经细胞避免兴奋性中毒[84]。由于Glu过多蓄积可引起Glu受体过度刺激神经细胞，导致神经细胞兴奋性中毒，所以调节Glu水平可以避免神经细胞功能受损[85,86]。Glu参与了多种疾病的生理病理过程，在学习能力、记忆力等形成过程中有着不可替代的作用，Glu的变化可导致认知功能、情绪等发生变化[22,23]。Glu功能失调可影响大脑的神经发育和引发神经退行性疾病，如癫痫、自闭症、精神分裂症等[87,88]。在20世纪50年代早期，Glu已被证实直接作用于大脑皮层可诱发癫痫[89]。癫痫患者中Glu水平增加可能与这几个因素有关，GLT-1和GLAST表达下降和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）、a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）等受体活性增加以及代谢型Glu受体功能的改变都可能增加癫痫中的Glu能活性，同时星形胶质细胞变化也可能导致局部Glu含量的增加[90,91]。谷氨酰胺合成酶数量降低可减少Glu/Gln的循环，影响Glu的清除。18FDG-PET研究表明，在癫痫发作期间Glu/Gln的循环减少，如果星形细胞Glu摄取同时刺激葡萄糖消耗，那么18FDG-PET所测到的低代谢区域可能是由于能量不足导致的Glu失调和Glu/Gln循环不足[92]。有研究表明，自闭症患者大脑中的“Glu/Gln”循环受到破坏，兴奋和抑制Glu信号传导失衡可能是导致自闭症的一个因素[84,93]。皮质纹状体回路中的功能障碍被认为示强迫症症状的基础，通过正电子发射断层扫描测量血流量或葡萄糖代谢以及通过磁共振成像检测血流动力学的研究发现，强迫症患者眶额叶皮层、前扣带回皮层和纹状体的活性增加，这种活性的增加反映了Glu能神经传递的异常[94-96]。关于慢性酒精成瘾的研究发现，酒精成瘾患者的枕叶皮层和前扣带皮层的Glu水平降低，而且Glu水平与饮酒的年限相关[97-99]。长期酒精的摄入改变了GABAA受体的功能，而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体表达增强，Glu能的基调因而提高。短期戒断酒精早期Glu水平增高，其与GABA功能降低相结合产生过度兴奋性信号传递，导致出现可能危及生命的酒精戒断综合征，然而随着戒酒时间的增加其Glu水平可逐渐将至正常水平，这可能酒精戒断期间Glu/Gln循环失衡可能与神经毒性有关[98,100]。酒精成瘾患38 讨论者的神经心理功能如认知功能、视觉运动和注意力等受损，这提示了Glu水平的变化影响了神经心理功能。同时，阿片类物质依赖者的大脑谷氨酸浓度较高，并且其浓度与冲动性行为存在正相关[101]。另外，有研究发现，阿尔茨海默病患者的海马Glu水平降低，这也说明Glu除了改变胆碱能神经递质之外，还可能影响记忆和认知功能[74]。由表2的结果可得知，与健康对照组比较，本研究中的维持性血液透析患者的Glu浓度较高，两者之间的差异具有统计学差异。同时，由表1可知维持性血液透析患者的认知功能和抑郁、焦虑等神经心理均有不同程度的改变。这说明了Glu浓度与神经心理学有关，浓度改变可引起神经心理出现相应的变化。另外，由表3、表4和图7A可知维持性血液透析患者的Glu浓度随透析年限的延长而不同，由表5可知透析年限为12个月时与36个月和60个月时的Glu浓度存在明显差异（P＜0.05），而36个月与60个月的Glu浓度无明显差异（P＞0.05），表明Glu浓度可能在36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。4.3维持性血液透析患者脑内GABA水平的变化GABA是人大脑中主要的抑制性神经递质，在中枢神经系统中起着重要的作用。GABA是Glu的代谢产物，由谷氨酰胺合成，大约80%的突触是Glu能的，几乎所有中间神经元都使用GABA、NAAG调节Glu能神经传递[74]。GABA的合成离不开Glu和Gln，这三者通过“Glu-Gln-GABA”循环共同维持大脑兴奋/抑制的平衡[102,103]。这几种神经递质浓度的变化是由于合成机制、受体表达或者其降解和代谢过程中出现了紊乱而造成的，其后果可导致神经系统疾病的发生[74]。GABA神经递质主要参与神经元细胞的编码和加工过程，通过GABAA受体直接影响膜电位，并通过G蛋白偶联GABA[104]B受体调节神经元的长短期活性，改变突触和网络的可朔性。虽然Glu能主细胞构成大部分皮质神经元，但有15%-20%神经元是抑制性GABA能中间神经元[105]。GABA存在中枢神经系统中三分之一的突触中，并且通过GABA能中间神经元形成神经网络动力学，所以GABA在大多数精神障碍疾病中如精神分裂症、自闭症、抑郁症、焦虑症、双相障碍、孤独症和多动症等起到重要作用，例如神经可塑性、压力反应性、感觉加工、注意力和记忆力形成等[106,107]。感觉运动与触觉敏感性之间GABA浓度的关联已在感觉运动皮层中得到证实，枕叶皮层中的GABA浓度与视觉辨别方向有关[108-110]。额叶皮层GABA浓度与工作记忆相关，因此皮层39 广州医科大学硕士学位论文GABA浓度与认知存在某种程度的特异性联系[104,111,112]。研究表明自闭症患者脑内GABA水平降低，重度抑郁症和精神分裂症患者脑内前额叶GABA水平也降低，但缓解期的抑郁症患者的GABA未见明显降低[107]。自闭症患者脑内的GABA水平降低可能是兴奋性神经递质增加和抑制性神经递质减少造成的，也可能是GABA能中间神经元丢失的结果[113,114]。同时，有报道自闭症患者的中枢GABA能传递减少，而外周GABA水平较高。目前在这方面的争论尚没有明确的定论，研究之间尚存在矛盾，自闭症患者大脑内GABA水平的差异缺乏合理的解释[107,115-117]。生理学、神经影像学和认知相关的研究发现睡眠障碍患者大脑处于过度兴奋状态，这可能是抑制性GABA能神经传递减少和Glu过多蓄积造成的结果，同时研究还发现增加受体对GABA的亲和力能够促进睡眠[118-121]。GABA在药物成瘾中也有众多研究，如可卡因、尼古丁和海洛因等。但是目前尚不清楚GABA浓度的改变是否依赖疾病的某种状态或者是否与某种特征相关，也不清楚GABA水平是否与环境相关[107]。值得注意的是，虽然有研究发现GABA浓度在短期内区域稳定，但在长期中其浓度会发生变化，一项年龄在20-76岁的研究发现GABA浓度在青春期后随着年龄的增长而减少，每十年额叶皮层中的GABA浓度平均降低5%，也就是说GABA浓度随着年龄增长而逐渐下降。由于额叶皮层与众多的认知领域相关，特别是执行功能，所以这种衰退可能导致了认知功能相关领域的改变，通过检测GABA的浓度可以预测受试者的认知功能[111,122]。大脑功能取决于兴奋性神经递质Glu和抑制性神经递质GABA之间的平衡。Glu由谷氨酰胺合成，而GABA是Glu的代谢产物，这三种代谢物有助于大脑神经递质的循环[123]。这些代谢物的任一种变化都与许多神经疾病的病理生理有关，如精神分裂症、癫痫、自闭症、成瘾等[124-128]。在维持性血液透析患者的尸检中发现，患者的额叶皮层、枕叶皮层和丘脑中的GABA含量比正常对照组的GABA含量至少降低40%[129]。检测这些代谢物水平不仅有助于了解大脑功能，而且还能为药物治疗和治疗效果检测提供生物学标志。由表2的结果可得知，维持性血液透析患者的GABA浓度较健康对照组低（P＜0.05），两者之间的差异具有统计学差异。同时，由表1可知维持性血液透析患者的认知功能和抑郁、焦虑等神经心理均有不同程度的改变。这说明了GABA浓度和上述的Glu浓度相似，其浓度与神经心理学有关，浓度改变可导致神经心理学出现40 讨论相应的改变。由表3、表4和图7B可得知，随着透析时间的延长，维持性血液透析患者的GABA浓度逐渐减低，这似乎表明透析对大脑的损害逐渐加重。由表5可得知，透析年限为12个月时与36个月和60个月时的GABA浓度存在明显差异（P＜0.05），而36个月与60个月的GABA浓度无明显差异（P＞0.05），表明GABA浓度可能在36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。4.4维持性血液透析患者的神经心理学变化与Glu和GABA的关系4.4.1维持性血液透析患者的认知功能障碍由表1的结果可以得知，在本研究中维持性血液透析患者的MoCA量表得分较健康对照组低。既往研究发现肾脏功能衰竭所致尿毒症的神经行为综合征影响中枢神经系统的功能，认知损伤是这种功能障碍的最重要的表现之一[130]。Kurella等[131]报道，维持性血液透析患者认知障碍的发病率是正常人群的3倍。Dixit等[130]对30名维持性血液透析患者在血液透析前和血液透析后分别用简易精神状态检查表（MMSE）进行评分并与正常对照组比较，发现尽管血液透析后患者的认知功能有所改善，但仍低于正常对照水平。这些研究都说明了维持性血液透析患者的认知功能容易受损，本研究的结果也支持了这观点，其认知障碍发病率约41.38%。由表2的结果可知，维持性血液透析患者的前额皮层的Glu浓度较健康对照组高，GABA浓度较健康对照组低。由表6、图8A和8B的结果可得知，本研究的维持性血液透析患者的MoCA评分和Glu浓度呈负相关，MoCA评分和GABA浓度呈正相关，这说明了Glu和GABA浓度的变化影响了认知功能，与下述的既往文献报道基本一致。据文献报道，大脑静息状态的代谢活动与神经元呈线性偶联，脑内Glu和GABA维持着兴奋/抑制平衡，这主要是Glu能和GABA能神经元的作用，Glu浓度的增高可伴随着GABA浓度浓度的降低，两者浓度的变化影响着神经心理状态[132-134]。1型神经纤维瘤病是一种以认知障碍为特征的神经发育障碍，其影响了中枢神经系统的结构、功能和神经化学，导致了认知功能障碍[135,136]。磁共振波谱发现1型神经纤维瘤病患者的神经化学异常，枕叶皮层中的GABA浓度降低[137]。同时，1型神经纤维瘤病患者的腹内侧前额叶中的GABA/tCr水平降低，这提示着1型神经纤维瘤病患者的腹内侧前额叶兴奋/抑制循环异常[135]。另外，动物模型研究表明异常的GABA能神经传递是1型神经纤维瘤病认知功能障碍的主要原因[138,139]。所以1型神经纤维41 广州医科大学硕士学位论文瘤病认知功能障碍可能是GABA浓度降低导致的，这说明了GABA浓度影响了认知功能，认知功能障碍的患者的GABA浓度降低[110,135,140]。研究发现，抑郁症患者的认知功能常受损，这可能是因为神经递质Glu浓度增加和GABA浓度降低使神经细胞产生兴奋性中毒，导致其线粒体功能障碍、氧化应激和炎性因子释放，造成调节认知功能和情绪变化的大脑区域神经细胞死亡（如前额皮层、海马、杏仁核和前扣带回等）从而引起神经变性。神经细胞的死亡反过来促使Glu和GABA的浓度变化进一步加重，导致神经变性，加重其症状[141,142]。精神分裂症是一种严重的精神疾病，主要为思维的奔溃和情绪变化的损害，发病过程中伴随着认知功能的损害。研究发现，精神分裂症患者的认知功能和Glu能代谢呈正相关。Glu能受损可导致Glu浓度升高，神经细胞产生兴奋性中毒而受损或死亡，患者的认知功能受损害[143,144]。另外，多发性硬化患者的认知功能与Glu浓度之间存在正相关，Glu能信号传递异常可损害患者的认知功能[145]。由表3结果可得知，本研究受试者的MoCA评分、Glu浓度和GABA浓度的均数随透析时间延长而增加/减少。将不同的透析年限的MoCA评分两两比较结果见表5，透析年限为12个月的受试者Glu浓度和GABA浓度与60个月的差异显著（P＜0.05），但12个月与60个月之间对比并没有显著的差异（P＞0.05），表明Glu浓度和GABA浓度可能在36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。本研究根据认知功能障碍程度分组结果见表7，认知功能障碍不同程度的Glu浓度和GABA浓度均数不同，随程度的严重而增加/减少。由表8和表9可知，三组受试者的年龄有差异，但不随认知功能障碍的严重程度而变化，这结果可能与本研究的受试者认知功能障碍的构成有关。既往研究报道大脑的认知功能随年龄的增大而变化[104]。在本研究中认知障碍多为无认知障碍和轻度认知障碍，显著认知障碍的受试者较少，所以这可能导致与既往研究结果不同。本研究中的受试者认知功能严重程度与性别、SDS评分、SAS评分没有显著相关。本研究的受试者中无认知障碍和轻度认知障碍、无认知和显著认知障碍的Glu、GABA的浓度有显著差异，而轻度认知障碍和显著认知障碍的Glu、GABA浓度变化没有显著差异，我们认为不同程度的认知功能障碍的Glu和GABA的浓度在某个范围内波动，在受试者的认知功能损害后其浓度持续保持一个较高或较低的水平，这可能是血液透析患者的肾脏功能没有进一步恶化导致的结果。在本研究的受试者中，认知功能障碍症状多为无、轻度，42 讨论显著认知障碍的患者数量较少，所以这个结果可能是认知功能障碍的症状构成偏倚所导致。终上所述，本研究Glu和GABA浓度的变化可反映大脑的认知功能，检测其浓度可预测受试者的认知状况，同时受试者的认知功能与年龄有显著相关。本研究中的受试者认知功能与抑郁、焦虑状态无相关性。4.4.2维持性血液透析患者的抑郁障碍由表1的结果可得知，在本研究中维持性血液透析患者的SDS评分较健康对照组高。抑郁症有一系列症状组成，包括情绪低落、兴趣缺乏、精力不足和疲劳、注意力下降、自信心减弱、悲观、自我伤害甚至自杀、睡眠障碍和食欲下降等[146,147]。维持性血液透析虽作为终末期肾病患者的肾脏替代疗法，但也与终末期肾病患者的心理疾病高发病率相关。研究发现，一般人群中抑郁症发病率约在2%～9%之间，而在血液透析的患者中抑郁症的发病率约20%～30%，远高于一般人群[12]。本研究中维持性血液透析患者的SDS评分较健康对照组高，抑郁发病率为72.41%，其抑郁发病率高于文献报道。由表2的结果可知，维持性血液透析患者的前额叶皮层的Glu浓度较健康对照组高，GABA浓度浓度较健康对照组低。由表6、图8C和8D的结果可得知，本研究的维持性血液透析患者的SDS评分和Glu浓度呈正相关，SDS评分和GABA浓度呈负相关，与下述的文献报道基本一致。大脑内GABA变化与抑郁相关，抑郁症患者额叶和枕叶皮层中的GABA浓度降低，提高脑内GABA浓度可减轻抑郁症状[148]。研究表明，抑郁症患者中大脑中兴奋性神经递质Glu浓度增加，而抑制性神经递质GABA浓度减少，这表明了神经递质浓度可能导致了抑郁症患者的神经变性[149,150]。氯胺酮可改善抑郁症的症状，这主要是氯胺酮作用于NMDA受体，改变了Glu浓度，说明了Glu的变化参与了抑郁症的生理病理机制[151,152]。抑郁症的神经影像学研究显示大脑皮层和边缘系统的体积和连接功能减少，如前额叶皮层、海马、杏仁核等，这些脑区之间的连接大多是Glu能的，所以这些脑区结构的改变受Glu的影响，这说明了Glu神经传递的失调在神经精神疾病的生理病理中发挥着重要作用[153-156]。本研究维持性血液透析患者的SDS评分与Glu浓度呈正相关，与GABA浓度呈负相关，说明了Glu和GABA浓度变化影响了认知功能、抑郁等状态，这结果和文献报道一致。43 广州医科大学硕士学位论文由表3结果可得知，本研究受试者的SDS评分、Glu浓度和GABA浓度的均数随透析时间延长而增加/减少。将不同的透析年限的SDS评分两两比较结果见表4，F=1.839，P=0.179＞0.05，这提示了维持性血液透析患者的抑郁症状不随透析年限的延长而加重，表明维持性血液透析患者的抑郁状态在某个时间段内保持相对稳定水平，这可能是血液透析患者的肾脏功能没有进一步恶化的结果。这结果可能与本研究的受试者抑郁严重程度的构成有关，因为本研究没有重度抑郁症状受试者，所以可能会导致抑郁严重程度与透析年限之间的关系有所偏倚。本研究根据抑郁严重程度分组结果见表10，抑郁不同严重程度的Glu浓度和GABA浓度均数不同，随抑郁严重程度的不同而增加/减少。由表11和表12可知，抑郁严重程度不同的受试者的年龄有差异，无抑郁和轻度抑郁、无抑郁和中度抑郁之间的年龄有显著差异，而轻度抑郁和中度抑郁之间的年龄没有显著差异。这结果可能与本研究的受试者抑郁严重程度的构成有关，因为本研究没有重度抑郁症状受试者，所以可能会导致抑郁严重程度与年龄之间的关系有所偏倚。本研究中的受试者的抑郁严重程度与性别、教育年限、MoCA评分没有显著相关。有研究表明认知功能和抑郁呈负相关，抑郁被认为是认知功能障碍的独立预测因子[8]。而在本研究中抑郁严重程度与MoCA评分没有显著相关性，这可能是因为本研究中的受试者抑郁改变多为轻、中度，并没有重度抑郁受试者所导致的。本研究中的受试者抑郁严重程度与SAS评分有显著相关，无抑郁与中度抑郁、轻度抑郁与中度抑郁之间的SAS评分有显著差异，无抑郁与轻度抑郁之间的SAS评分没有显著差异。既往研究发现，维持性血液透析患者的抑郁症发病率在19.3%～60.5%，而焦虑症发病率在27%～52%之间，抑郁患者可伴发焦虑症状[157,158]。本研究中的受试者抑郁严重程度与SAS评分有显著相关，说明了抑郁和焦虑相互影响，这与文献报道一致。本研究中受试者无抑郁与轻度抑郁、无抑郁与中度抑郁之间的Glu浓度有显著差异，而轻度抑郁与中度抑郁之间的Glu浓度没有显著差异。无抑郁与轻度抑郁受试者之间的GABA浓度变化有显著差异，而无抑郁与中度抑郁、轻度抑郁与中度抑郁受试者之间的GABA浓度变化没有显著差异。这结果提示了Glu和GABA浓度变化与抑郁有关，但由于本研究的受试者中并没有重度抑郁患者，所以这结果并不能推断出Glu和GABA的浓度与抑郁严重程度的关系。终上所述，本研究Glu和GABA浓度的变化可反映大脑的抑郁状态，检测其浓44 讨论度可预测受试者的抑郁状况。同时，本研究中的年龄和焦虑状态可影响抑郁，抑郁中可伴发焦虑症状。4.4.3维持性血液透析患者的焦虑障碍由表1的结果可得知，在本研究中维持性血液透析患者的SAS评分较健康对照组高。焦虑是一种消极的情绪状态，是人类在适应生存环境过程中产生的来自本能的基本情绪反应[159]。研究发现终末期肾病患者的焦虑发病率为38%，而另一研究表明其发病率约为41.7%，而且女性的发病率高于男性[10,11]。血液透析患者焦虑障碍的确切患病率目前尚不清楚，但在各种研究中估计其发病率约12%～52%[10,160]。本研究中受试者的焦虑发病率为62.07%，略高于文献报道的发病率，这提示了维持性血液透析患者的焦虑发病率高。由表2的结果可知，维持性血液透析患者的前额皮层的Glu浓度较健康对照组高，GABA浓度浓度较健康对照组低。由表6的结果可得知，维持性血液透析患者的焦虑状况与Glu和GABA浓度没有显著相关。本研究根据焦虑严重程度分组结果见表13，从表中可知受试者的Glu浓度和GABA浓度均数随焦虑的严重程度不同而变化。但由表14的结果可以看出，Glu浓度和GABA浓度变化与焦虑严重程度没有显著相关。在动物实验研究中发现，焦虑大鼠脑内的Glu浓度升高，相应GABA浓度减低，把GABA浓度提高后可缓解焦虑症状，这种Glu/GABA浓度失衡导致了兴奋/抑制失衡，可能是引起焦虑的重要因素。Glu和GABA浓度变化可影响抑郁、焦虑等情绪变化，而本研究Glu和GABA浓度与焦虑无明显相关，这可能本研究的受试者中并没有重度焦虑受试者导致的结果。由表14的结果可得知，维持性血液透析患者的焦虑严重程度与年龄有显著相关，但是组间两两比较没有显著相关，这提示了维持性血液透析患者的焦虑症状不随透析年限的延长而加重，表明维持性血液透析患者的焦虑状态在某个时间段内保持相对稳定水平。这可能是本研究的受试者中并没有重度焦虑患者所导致的偏倚。本研究中维持性血液透析患者的焦虑严重程度与性别、教育年限、MoCA评分没有显著相关。本研究中维持性血液透析患者的焦虑严重程度与SDS评分存在显著相关，无焦虑和轻度焦虑、无焦虑和中度焦虑之间的SDS评分有显著差异，轻度焦虑和中度焦虑之间的SDS评分无显著差异。这与文献中报道的抑郁症状和焦虑症状可同时出现基本一致[157,158]。所以，抑郁和焦虑之间可互相影响，本研究结果也支持了这观点。45 广州医科大学硕士学位论文综述所述，本研究中的年龄、抑郁状态可影响焦虑，焦虑可伴发抑郁症状。本研究Glu和GABA浓度的变化与大脑的抑郁状态无显著相关，这可能本研究的受试者中并没有重度焦虑患者导致的结果。由于在本研究的受试者中，神经心理症状多为轻、中度，所以这个结果不能排除选择偏倚所导致。这提示着我们今后的研究应该增加重度焦虑患者的资料，在此基础上再研究维持性血液透析患者的焦虑严重程度与Glu和GABA浓度的关系。4.4.4本研究的不足首先，本研究中的受试者神经心理学改变多为轻、中度，显著认知障碍的受试者数量少，并且没有重度抑郁和重度受试者患者，这导致了结果的构成有所偏倚。其次，Glu和GABA浓度随着年龄增高其浓度可减低，正常年龄的增长影响了本研究中Glu与GABA浓度的变化，因此存在一定的局限性。所以我们在今后的研究中要把重度抑郁和重度焦虑的受试者纳入研究，分析其神经心理学改变与Glu和GABA的浓度变化的关系。46 全文结论与主要创新点全文结论与主要创新点1.全文结论本研究表明维持性血液透析患者前额皮层的Glu和GABA的浓度异常，并且其浓度变化与患者的认知功能、抑郁等神经心理学变化具有相关性，Glu和GABA浓度可能在透析36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。抑郁和焦虑严重程度在不同透析年限之间比较没有显著差异，表明患者的抑郁和焦虑严重程度可能在达到中度后持续保持相对稳定，不随透析时间的延长而加重，这可能是血液透析患者的肾脏功能没有进一步恶化的结果。前额皮层Glu和GABA浓度变化可能是反映维持性血液透析患者神经心理学变化的一个病理生理学机制。检测脑内的Glu和GABA浓度有望成为临床上预测神经心理疾病患者的认知功能、情绪障碍和病情变化的一种生物学标志。2.主要创新点(1)本研究发现，与健康对照组比较维持性血液透析患者前额叶皮层的Glu和GABA的浓度异常，并且其浓度变化与患者的认知功能、抑郁等状态具有相关性，Glu和GABA浓度可能在透析36个月时达到高峰后持续保持一个较高或较低的水平。(2)本研究发现，维持性血液透析患者的抑郁和焦虑严重程度在不同透析年限之间比较没有显著差异，表明患者的抑郁和焦虑严重程度达到中度后持续保持相对稳定，不随透析时间的延长而加重，这可能是血液透析患者的肾脏功能没有进一步恶化的结果。47 广州医科大学硕士学位论文参考文献[1]JhaV,Garcia-GarciaG,IsekiK,etal.Chronickidneydisease:globaldimensionandperspectives[J].TheLancet,2013,382(9888):260-72.[2]IntroductiontoVolume1:CKDintheUnitedStates[J].AmJKidneyDis,2016,67(3):S1-S12.[3]ZhangL,WangF,WangL,etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey[J].TheLancet,2012,379(9818):815-22.[4]陈香美,孙雪峰,蔡广研.我国慢性肾脏病防治的公共健康政策思考[J].中华医学杂志,2014,94(4):241-3.[5]DongJ,PiHC,XiongZY,etal.DepressionandCognitiveImpairmentinPeritonealDialysis:AMulticenterCross-sectionalStudy[J].AmJKidneyDis,2016,67(1):111-8.[6]McAdams-DeMarcoMA,TanJ,SalterML,etal.FrailtyandCognitiveFunctioninIncidentHemodialysisPatients[J].ClinJAmSocNephrol,2015,10(12):2181-9.[7]KaliraoP,PedersonS,FoleyRN,etal.CognitiveImpairmentinPeritonealDialysisPatients[J].AmJKidneyDis,2011,57(4):612-20.[8]JungS,LeeYK,ChoiSR,etal.Relationshipbetweencognitiveimpairmentanddepressionindialysispatients[J].YonseiMedJ,2013,54(6):1447-53.[9]BugnicourtJM,GodefroyO,ChillonJM,etal.CognitivedisordersanddementiainCKD:theneglectedkidney-brainaxis[J].JAmSocNephrol,2013,24(3):353-63.[10]NajafiA,KeihaniS,BagheriN,etal.AssociationBetweenAnxietyandDepressionWithDialysisAdequacyinPatientsonMaintenanceHemodialysis[J].IranJPsychiatryBehavSci,2016,10(2):e4962.[11]TurkistaniI,NuqaliA,BadawiM,etal.Theprevalenceofanxietyanddepressionamongend-stagerenaldiseasepatientsonhemodialysisinSaudiArabia[J].RenFail,2014,36(10):1510-5.[12]FerozeU,MartinD,KalantarzadehK,etal.Anxietyanddepressioninmaintenancedialysispatients:preliminarydataofacross-sectionalstudyandbriefliteraturereview[J].JRenNutr,2012,22(1):207-10.48 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综述一综述一维持性血液透析慢性患者的神经心理学改变及其可能机制维持性血液透析是终末期肾病患者最主要的治疗方法，治疗期间可出现一系列的神经心理学变化，可影响患者的注意力、执行能力、记忆力、依从性等，严重者将可能进一步发展为器质性病变，严重地影响到维持性血液透析患者的预后，增加了患者的死亡风险和住院率，同时使患者的依从性和生活质量降低。因此，本文就维持性血透患者的神经心理学改变及其可能机制作一简要综述。1维持性血液透析患者神经心理学改变的表现1.1认知功能障碍认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，包括从轻度认知功能损害到痴呆。认知功能障碍又称为认知功能衰退、认知功能缺损或认知残疾[1]。肾脏功能衰竭所致尿毒症的神经行为综合征影响中枢神经系统的功能，认知损伤是这种功能障碍的最重要的表现之一[2]。Kurella等[3]报道，维持性血液透析患者认知障碍的发病率是正常人群的3倍。Dixit等[2]对30名维持性血液透析患者在血液透析前和血液透析后分别用简易精神状态检查表（MMSE）进行评分并与正常对照组比较，发现尽管血液透析后患者的认知功能有所改善，但仍低于正常对照水平。据研究报道，进行血液透析的终末期肾病患者的认知功能障碍发生率估计约为30%～60%，随着发达国家甚至一些发展中国家的预期寿命增长及人口老龄化的发展，终末期肾病引起的认知功能障碍将可进一步加重[4]。在正常老化过程中其记忆力和执行能力易受损，与正常老化不同的是在血液透析患者人群中出现认知功能障碍症状的患者其记忆力和执行能力受损，但以时空间定向和注意力受损较为明显，这提示着在血液透析患者中可能存在不同的病理生理途径损害患者的认知功能[5]。同时，有证据表明，慢性肾病患者在肾移植61 广州医科大学硕士学位论文后其时空间定向和注意力、记忆力、执行能力等得到改善[5]。由于维持性血液透析者的智力、注意力、记忆力和其他认知功能易受损，认知功能障碍已被认为是一种预测维持性血液透析患者死亡率的独立因子，可导致死亡率的增加[6,7]。年龄、心血管疾病、脑血管意外、频繁低血压、精神药物的使用、白细胞的升高等与认知功能损害密切相关，可能是导致认知功能受损的危险因素[8]。因此，在维持性血液透析患者中探索认知障碍的危险因素至关重要。1.2抑郁症抑郁症是一种导致生活质量差和角色功能受损的常见疾病，据世界卫生组织报道抑郁症在全球致残疾病的主要原因中排第4位，预计到2020年将上升至第2位[9]。抑郁症有一系列症状组成，包括情绪低落、兴趣缺乏、精力不足和疲劳、注意力下降、自信心减弱、悲观、自我伤害甚至自杀、睡眠障碍、食欲下降等[9,10]。具体而言，抑郁通常表现为情绪低落、反应迟缓、食欲下降、性欲减退等。抑郁症发作时间长短不一，但诊断为抑郁症时需要上述的症状至少持续2周以上并且其心理功能受损[9]。维持性血液透析虽作为终末期肾病患者的肾脏替代疗法，但也与终末期肾病心理疾病的高发病率相关。研究发现，在一般人群中抑郁症发病率为2～9%，而在血液透析的患者中抑郁症的发病率约20%～30[11]。另一研究发现维持性血液透析患者的抑郁症发病率约为31.5%[12]抑郁与维持性血液透析患者生活质量密切相关，慢性肾病患者进行血液透析患者的死亡率较非透析的更高[13,14]。抑郁对认知功能的影响，如执行功能、记忆力、注意力等，已经在普通人群中得到证实[15,16]。在维持性血液透析患者中，抑郁症与其生活质量密切相关，患者的认知功能包括注意力、记忆力和执行能力较差，降低了依从性和幸福感，从而降低其生活质量[7,17]。有研究显示患有抑郁症的终末期肾病患者在一年内的住院率或死亡率是不患抑郁症的2倍，并且累计住院次数和住院天数增加30%[18]。然而，尿毒症本身和透析也可能导致抑郁症，因此有效控制尿毒症可能会对抑郁产生影响，抑郁症的改善可能意味着尿毒症的有效控制超过了透析本身对抑郁症的负面影响[19]。尽管终末期肾病患者抑郁症的发病率高，但只有少数患者得到诊断和治疗，据报道只有20%的贝克抑郁自评量表评分＞14的患者接受了抗抑郁药物治疗[20]。在更早的研究中发现，大约只有16%的贝克抑郁自评量表评分≥15的血62 综述一液透析患者得到抗抑郁治疗[21]。尽管血液透析的患者抑郁症发病率高，但得到诊断及治疗的患者所占的比例很小，如能早期发现终末期肾病的患者在接受血液透析治疗后的神经心理变化，可以有效改善患者的生活质量，改善预后。1.3焦虑症焦虑是一种消极的情绪状态，是人类在适应生存环境过程中产生的来自本能的基本情绪反应，主要表现为躯体紧张和对未来的担忧，主要特征为持续性或反复性的惊恐不安，常伴有自主神经紊乱、肌肉紧张和运动性不安。焦虑的主要临床表现包括心悸、震颤、消化不良、麻木、紧张不安、呼吸急促、虚汗、恐惧等，这些症状可能与其他疾病的临床症状重叠，所以在诊断焦虑症时需除外其他疾病，比如心血管、呼吸系统、神经系统等疾病[22]。焦虑症在血液透析患者中发病率较高，大约一半以上的患者在接受治疗约12个月后出现焦虑的症状[23]。研究发现终末期肾病患者的焦虑发病率为38%，而另一研究表明其发病率约为41.7%，而且女性发病率高于男性[12,24]。血液透析患者焦虑障碍的确切患病率目前尚不清楚，但在各种研究中估计其发病率约12%～52%[12,25]。焦虑症和终末期肾病患者的生活质量密切相关，Cukor等[25]发现与没有精神疾病的终末期肾病患者比较，患有焦虑症的患者的生活质量下降，然而与患有抑郁症的血液透析患者比较，患有焦虑症的患者的生活质量较前者改善，这提示焦虑症在评估维持性血液透析患者的神经心理变化的重要性。然而，评估焦虑症的最佳方法缺乏共识，用于评估、诊断焦虑症的方法和标准可能存在一些差异。此外，焦虑症患者的药物滥用风险较高，约35%的焦虑症患者滥用酒精或其他药物[26]。1.4睡眠障碍睡眠是人体的一种保护性抑制，通过睡眠使疲劳的神经细胞恢复正常的神经生理功能，精神和体力得以恢复，对个体的身体健康和生活质量具有重要的影响。在慢性肾病的患者中，其睡眠障碍主要表现为睡眠呼吸暂停综合征、失眠症、睡眠过度和不宁腿综合征[27]。睡眠呼吸暂停综合征是在睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10秒以上，其临床表现主要为打鼾、呼吸困难、憋醒、白天嗜睡等，可分为三型：中枢型、阻塞型、混合型[27]。据报道，在一般人群中，男性睡眠呼吸暂停综合征的发病率63 广州医科大学硕士学位论文约15%～30%，女性发病率为5%～15%，而在终末期肾病患者中睡眠呼吸暂停综合征发病率可高达40%～80%，而且以阻塞型睡眠呼吸暂停综合征较为多见，明显高于普通人群[27,28]。终末期肾病并发睡眠呼吸暂停综合征可导致嗜睡、认知功能障碍、日间功能受损等，而且阻塞型睡眠呼吸暂停综合征通常可使患者心血管疾病和感染的发病率升高，降低其生活质量[27]。失眠症是指睡眠的始发和维持发生障碍，导致睡眠的质和量差，个体的精神和精力未能得到恢复。在一般人群中失眠症的发病率在4%～29%之间，而在终末期肾病患者中其发病率约为50%～75%[27]。导致血液透析患者失眠症发病率高或许与慢性疼痛有关，研究显示慢性疼痛的程度越高其睡眠质量越差，同时该研究还指出进行透析的时间是导致失眠症发生的重要危险因素，血液透析在上午进行的患者其失眠发病率较下午为高，此外年龄也与失眠症发病率相关[27]。睡眠过度指白天睡意过多、持续睡眠状态或不正常睡眠规律，导致一天中无法保持清醒，表现在日常活动期间困倦或打瞌睡。与一般人群的10%～12%的患病率相比，终末期肾病尤其血液透析患者的睡眠过度患病率明显高于正常人群，Parker等[27]研究发现约2/3的血液透析患者患有睡眠过度。睡眠过度可能与尿毒症、周期性肢体运动高发生率、睡眠呼吸暂停综合征高患病率相关，亚临床尿毒症脑病、酪氨酸缺乏、透析期间炎性因子的释放等也在睡眠过度中起到了一定的作用。不宁腿综合征最常见表现为双下肢不适感，常描述为蚂蚁走感、烧灼感、触电感、撕裂感或酸痛等，夜间睡眠或安静时出现或加重。与普通人群的3%～7%的发病率相比，血液透析患者的不宁腿综合征的发病率高达20%～30%，而肾移植患者中的发病率约5%，接近于普通人群的平均水平[27]。2维持性血液透析患者神经心理学改变的可能机制目前，关于维持性血液透析患者出现神经心理变化的病因尚没有完全明确的定论，与许多危险因素可能存在直接或间接相关，比如升高的神经毒素、贫血、血液透析的副作用等，但目前尚无明确的病理生理相关性，关于其发病机制的讨论主要集中在血管因素与非血管因素。2.1血管因素血液透析患者的认知功能可有执行功能、记忆力、注意力等多个领域的损伤，64 综述一尽管导致认知障碍是多因素影响的，但脑血管疾病可能是重要的因素，因为脑血管疾病往往影响与执行功能相关的脑结构[29]。Rajkomar等[30,31]认为维持性血液透析患者认知功能的障碍可能与微血管病变相关，如高血压、糖尿病、血管炎症因子水平升高等原因导致的微血管病变，可影响维持性血液透析患者的认知功能。Knoprnan等[32]提出MRI上显现的脑白质周围血管高密度影是脑血管内皮受损及白蛋白渗出的表现，这种病变可缓慢改变大脑结构，最终引发认知受损。慢性肾病患者的肾功能下降可导致动脉粥样硬化和高血压，其血管承受的压力增高，因此慢性肾病患者发生脑血管损伤的风险很高，血管损伤和钙化可导致认知功能的变化，影响脑功能[33]。2.2非血管因素Afsar等[34]的研究表明，血尿酸可以在血液透析中被清除的小分子毒素，但即使血液透析可以清除血尿酸，其水平仍轻度升高，与认知功能有相关性。目前，尚没有研究证实干预尿酸水平是否有利于认知功能的改善。Seidel等[35]研究发现，维持性血液透析患者的肌酐水平可影响其认知功能，两者呈负相关。Kurella-Tamura等[36]的研究指出，肾小球滤过率和维持性血液透析患者的认知功能密切相关，疾病的进展，肾小球滤过率下降，可增加患者认知功能障碍的风险。在血液透析中，维生素D缺乏症被认为是维持性血液透析患者认知功能障碍的独立危险因素，维生素D的缺乏和不足可促进认知功能障碍[37,38]。同时，终末期肾病患者常继发贫血，随着肌酐的清除率降低，贫血的发病率明显增加。贫血与终末期肾病患者的认知功能相关，纠正贫血后患者的神经心理和神经生理的表现有所改善[39]。神经递质在学习、记忆等认知功能中起着重要，谷氨酸是人脑内主要的兴奋性神经递质，而γ-氨基丁酸是主要的抑制性神经递质，两者在各种神经变性疾病中发挥着重要作用[40]。在学习能力、记忆力等形成过程中，谷氨酸起着不可替代的作用。在神经心理疾病中，谷氨酸可导致认知功能、情绪等发生变化[41]。γ-氨基丁酸可直接或间接影响人的行为，参与学习、记忆、防御、冲动等行为的形成[40]。相关研究表明，谷氨酸和γ-氨基丁酸与一系列的神经心理变化密切相关，参与了认知、冲动、焦虑等神经心理行为[40]。Schaefer[42]等利用立体定向技术把微透析探头置入尿毒症大鼠的下丘脑内侧视前区，检测到γ-氨基丁酸、谷氨酸和65 广州医科大学硕士学位论文天冬氨酸流出量增加。Rogachev[43]等发现V期慢性肾病患者的血浆谷氨酸水平显著升高，血液透析后首3小时其血浆谷氨酸水平明显低于基线水平，第4小时亦明显低于基线水平但高于首3小时。但是，关于维持性血透患者脑内氨基酸类神经递质的变化及其与神经心理学改变的关系尚未见报道。以上所述的因素都可能影响终末期肾病患者的脑功能，但哪些因素在在终末期肾病的神经心理改变起主要作用，目前尚无明确定论。3展望目前，导致维持性血液透析患者神经心理变化的病因尚未完全明确，临床研究存在样本含量小、病例组纯度不够、对照组不统一等缺点，而且对其神经心理学的评估主要依赖神经心理测试量表，其主观影响较大，年龄、教育程度等可对量表测试结果产生较大影响，因此需要寻找维持性血液透析患者的神经心理学变化的生物学标记，探讨其神经心理学变化的神经化学机制，为临床评估及心理治疗提供参考。参考文献[1]中国防治认知功能障碍专家共识专家组.中国防治认知功能障碍专家共识[J].中华内科杂志,2006,45(2):171-3.[2]DixitA,DhawanS,RaizadaA,etal.Attentionandinformationprocessinginendstagerenaldiseaseandeffectofhemodialysis:abedsidestudy[J].RenFail,2013,35(9):1246-50.[3]KurellaTamuraM,YaffeK.DementiaandcognitiveimpairmentinESRD:diagnosticandtherapeuticstrategies[J].KidneyInt,2011,79(1):14-22.[4]BugnicourtJM,GodefroyO,ChillonJM,etal.CognitivedisordersanddementiainCKD:theneglectedkidney-brainaxis[J].JAmSocNephrol,2013,24(3):353-63.[5]O’LoneE,ConnorsM,MassonP,etal.CognitioninPeopleWithEnd-StageKidneyDiseaseTreatedWithHemodialysis:ASystematicReviewandMeta-analysis[J].AmJKidneyDis,2016,67(6):925-35.[6]DrewDA,WeinerDE,TighiouartH,etal.Cognitivefunctionandall-causemortalityinmaintenancehemodialysispatients[J].AmJKidneyDis,2015,65(2):303-11.66 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综述二综述二维持性血液透析患者的神经影像学研究进展维持性血液透析是终末期肾病患者最主要的治疗方法。研究表明，维持性血液透析患者可出现一系列的神经心理学改变包括认知障碍、抑郁症、焦虑症和睡眠障碍等[1-4]。尽管这些神经心理学变化的发生率高且易导致不良的后果，但只有少数患者得到关注并给予治疗[5,6]。到目前为止，维持性血液透析患者神经心理学的评估主要依赖于心理测试量表，其主观影响较大，年龄、教育程度等可对量表测试结果产生较大影响。再者，终末期肾病患者神经心理学改变的发生机制尚未清楚，因此如何实现有效而准确的神经心理学评估和及时制定治疗方法具有挑战性[7,8]。以磁共振成像为代表的神经影像学方法可无创地检测活体人脑的功能与结构改变，被认知神经科学家广泛地用于研究神经心理行为与大脑之间的联系，揭示行为与神经心理测试之间的关系[9]。因此，本文就维持性血透患者的神经影像学研究进展作一简要综述。1结构磁共振成像1.1基于体素的形态测量学基于体素的形态测量学（voxel—basedmorphometry，VBM）是一种以体素为单位的计算神经形态测量学方法，可定量检测大脑组织各组分的密度和体积来评估局部脑区的特征和脑组织成分的差异[10]。维持性血液透析患者的大脑神经影像异常如脑萎缩、脑白质高信号等比腹膜透析和非透析的慢性肾病更严重。与心血管疾病和心血管风险因素相比，存在白质高信号和脑萎缩的血液透析患者发生认知功能障碍的风险更高[11]。Zhang等[12]报道终末肾病患者的双侧枕叶、楔前叶灰质体积减小，而右侧尾状核、右侧丘脑体积增加。终末期肾病患者的大脑灰质结构体积减小，这可能影响了患者的认知功能，并且血清尿素水平可能是终末期肾病患者灰质结构体积减少的危险因素[12]。而且，维持性血液透析患者可出现大脑内铁含量异常沉积，过量的铁沉积可导致脑体积萎缩[13]。Chai等发现血透患者的双侧壳核、左侧岛叶体积减少，并且左侧岛叶体积减少与MMSE评分呈正相关，这可能说明了左侧岛叶体积的变化和血透患者的认知功能障碍有关。71 广州医科大学硕士学位论文此外，透析时间与双侧壳核体积减小呈负相关，这说明了透析时间是脑萎缩的危险因素[14]。1.2弥散张量成像神经元之间的结构连接是脑功能性连接的物质基础，由于人脑由约1011个神经元和1015个突触连接构成，无法应用生理解剖方法获取完整的神经元结构性连接网络，所以目前对人脑的结构网络连接的研究是基于反映结构性连接的影像技术来进行的[15]。近年来，结合基于图论的复杂网络理论，研究者们利用结构磁共振成像和DTI数据构建出人脑结构网络模型来探讨神经精神疾病的机制。弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）是一种以弥散各向异性为特征的弥散成像技术，可通过表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）、平均弥散率（meandiffusivity，MD）、各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）、相对各向异性（relativeanisotropy，RA）和容积比指数（volumeratio，VR）等参数反映脑白质显微结构的改变[10,15]。Kim等[16,17]研究发现维持性血液透析患者的脑白质结构的微小改变与患者的认知功能相关，无明显神经心理学症状患者的皮质脊髓束、上纵束、下纵束、穹窿和下额枕束中至少有一处异常并且影响其认知功能。该研究还发现维持性血液透析患者的脑白质的FA值降低，与透析持续时间呈负相关[16]。另一研究报道长期血液透析患者的胼胝体、双侧纹状体、桥脑的轴向弥散率（AD）、径向弥散率（RD）和平均弥散率（MD）显著增加，FA值降低。同时，该研究提出了长期血液透析可能逐渐损害了大脑白质的完整性[18]。同时，有研究指出维持性血液透析的患者FA值与认知功能障碍相关，这可能是患者大脑白质完整性收到破坏导致了认知功能障碍[19,20]。2功能磁共振成像功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）基于血氧水平（BOLD），利用与大脑神经元活动过程中相关的脑血流容积、血流速度等来反映大脑结构和局部的神经元活动特性的方法[21]。fMRI具有无创、高空间及时间分辨率等特点，加上静息态相关性的特征改变往往出现在一些器质性疾病出现临床症状改变之前，所以目前广泛应用在研究人脑的思维方式、记忆力、情绪状态等高级精神活动。默认网络是基于静息态研究基础上提出的一个概念，是指人大脑在安静状态下各个脑区参与的功能网络，通常包括后扣带回、楔前叶、延髓72 综述二前扣带回、内侧前额叶，它与大脑在安静状态下维持认知、注意等功能相关。默认网络在休息时具有高代谢活性，而在视听觉注意力、语言处理、记忆、运动等认知要求高的活动中收到抑制[22]。2.1fMRI在维持性血液透析患者认知障碍中的应用静息态fMRI研究中，局部一致性（regionalhomogeneity，ReHo）反映局部脑区神经活动的时间同步性，发生异常可提示局部神经元同步性活动发生改变[23]。fMRI的BOLD信号可能反映的是神经活动，异常的ReHo可能与区域性神经活动的时间变化有关，可以检测有异常活动的大脑区域的变化。ReHo的差异表明脑区域神经元的协调与沟通变化，这些变化提示脑功能的异常[23]。研究发现，血液透析患者的ReHo值在与记忆和认知密切相关的颞叶与额叶中显著的增加[24]。Gang等[25]研究指出，血液透析治疗的终末肾病患者，额叶的功能连接性降低，功能连接性的降低可导致认知功能障碍，而且他们猜测焦虑和贫血可能是影响终末肾病患者神经认知功能和功能连接性的因素。终末期肾病患者在静息态中后扣带皮层、内侧前额叶皮层默认网络连接功能受损，并且在认知障碍患者中表现比无认知障碍的更明显，这可能解释了患者在神经认知测试中认知下降的原因，同时血清肌酐水平可能与ESRD患者的默认网络连接功能受损有关[22]。Chen等[26]发现维持性血液透析患者中与认知功能相关的脑区如双侧楔前叶、双侧颞上回、后扣带回、右侧中央后回等ReHo值降低，这提示了长期血液透析可能对患者的认知功能有不利的影响。2.2fMRI在维持性血液透析患者抑郁中的应用研究发现接受维持性血液透析治疗的终末肾病患者，患有抑郁的左侧杏仁核与左侧颞上回、右侧海马旁回的功能连接性增加，而左侧杏仁核与左侧楔前叶、角回、后扣带皮层、左侧顶小叶的功能连接性减低[27]。这提示了透析可损伤患者的边缘系统的连接功能，透析可对终末期肾病的患者产生不良影响。2.2fMRI在维持性血液透析患者焦虑中的应用研究表明接受血液透析治疗的终末期肾病患者，其额叶的功能连接降低，与神经认知功能障碍、焦虑和血细胞比容减少有关。Liang等研究发现终末期肾病患者的额叶和顶叶皮质的ReHo下降，这些区域的改变可揭示了终末期肾病患者的神经病理学机制，这些区域的改变与认知功能、焦虑、贫血有关[28]。通过减73 广州医科大学硕士学位论文轻焦虑和治疗贫血，可以提高终末期肾病患者的认知功能[25]。3磁共振波谱MRS利用化学位移原理，可以活体测量体内某化学物质的相对浓度或绝对浓度，能够在活体上无创检测细胞代谢水平的变化。目前，大多研究主要利用MRS检测N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）、肌醇（mI）、γ-氨基丁酸（GABA）等[29]。3.1MRS在维持性血液透析患者认知障碍中的应用对血液透析的终末肾病和非血液透析的终末肾病的脑代谢改变和认知功能的研究发现，两者的MRS都有改变，Cr浓度都有降低，没有明显显著差异，而Cho、NAA等浓度在透析患者降低较为显著[30]。在一项meta分析中发现轻度认知障碍患者的后扣带、海马、侧脑室后角白质的NAA减少，海马和侧脑室后角白质的Cr减少，海马中的Cho浓度降低而mI/Cr比值升高，后扣带Cho/Cr比值升高和mI浓度升高，因此，NAA可能是轻度认知障碍的最可靠化学标志物[31]。然而，目前对于这些化学物质的代谢紊乱与终末期肾病患者的认知功能障碍的相关性仍未未知，需要对其进一步研究[32]。3.2MRS在维持性血液透析患者抑郁中的应用国外研究发现，维持性血液透析患者抑郁症患者的前额叶NAA/Cr水平较正常对照组降低，轻度重型抑郁症患者的神经化学代谢物较对照组无明显差异[33]。在一综述中提到，利用MRS来测量重度抑郁症的GABA水平，发现在枕叶皮质、前扣带回和背侧前额叶皮层中GABA水平下降，但在额叶白质中却无变化[34]。同时，研究发现维持性血液透析患者前扣带回内的Glu和Glx水平显著下降[35]。这些结果提示神经递质如Glu、GABA等的变化与维持性血液透析患者的神经心理变化相关，有望成为诊断、检测患者病情变化的生物学标志物。4单光子发射计算机体层显像和正电子发射体层显像单光子发射计算机体层显像（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）是一项利用γ射线成像的核医学检测技术，可以显示放射性药物在组织脏器内的分布及代谢情况，获取放射性药物在体内脏器或组织内的转运和分布信息，反映出某特定的脏器或组织的血流情况，能够无创地为临床提供相应的诊断74 综述二信息。目前，SPECT常用显像剂为99mTc-六甲基丙二胺肟（99mTc-hexamethylpropylenceamineoxime，99mTc-HMPAO）、99mTc-双半胱乙脂（99mTc-ethylcysteinatedimer，99mTc-ECD）和123I三种，这些显像剂在脑组织中的分布与局部血流成正比，因此能够根据脑组织各部位放射性物质浓聚的高低来反映相应部位的血流量[36]。正电子发射体层显像（positronemissiontomography，PET）可以定量探测正电子核素的空间分布和时间变化，能以解剖图像的方式，从分子水平显示机体及病灶组织的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体分布的情况，能无创深入了解生命活动的物质基础和认识疾病的病因，为临床提供更多生理和病理方面的诊断信息。人脑组织所需要的能量主要来自葡萄糖的有氧代谢，脑组织结构对葡萄糖或氧的摄取量反应了相应脑组织的代谢活跃程度，因此以18F标记的氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）作为显像剂可以有效反映出脑组织的代谢情况。4.1SPECT和PET在认知功能障碍的应用研究发现PET显示血液透析患者的脑血流量减少，血液减少和血液浓缩导致血压不稳定从而致使脑灌注不足[37]。Fazekas等[38]使用SPECT发现血液透析患者额叶皮层和丘脑中的脑血流量减少，而枕叶脑血流量增加，这可能与认知功能相关。4.2SPECT和PET在维持性血液透析患者抑郁中的应用研究发现血液透析患者的大脑葡萄糖代谢出现异常，患有抑郁症的患者的双侧前额叶的葡萄糖代谢异常较为显著[39]。在终末期肾病患者中，血液透析前后脑的血流灌注表现不同，透析后的患者右侧海马脑血流较透析前改善[40]。Peico等[41]报道，维持性血液透析患者抑郁的严重程度与左侧杏仁核、左侧豆状核和海马的脑血流量呈负相关。Bench等[42]发现，在维持性血液透析患者中，抑郁情绪和精神运动迟缓的严重程度与左背侧前额叶皮质和左侧回角的脑血流量呈负相关。Kim等报道血液透析的终末肾病患者，抑郁与焦虑的发病与双侧上颞回、右中颞回、左上额回的区域脑血流量成负相关[8]。4.3SPECT和PET在维持性血液透析患者抑郁中的应用终末期肾病患者的大脑葡萄糖代谢异常，患者的焦虑症状与小脑引部葡萄糖代谢呈正相关，和左侧苍白球、右侧额下回、颞极和左侧海马葡萄糖代谢呈负相75 广州医科大学硕士学位论文关[43]。5展望目前，维持性血液透析患者神经心理症状的发生机制尚未清楚，神经心理学变化的诊断主要依赖于患者描述性症状的行为医学量表，缺乏如血糖、血压等变化状态标准的医学诊断方案。不同的神经生物学机制可以引起相同的临床症状，如何准确鉴别神经生物学疾病与非病理性行为状态是维持性血液透析患者神经心理治疗的一个关键性因素，因此需要能够有效预测、诊断病情和反映疗效的相关生物学标志物。对维持型血液透析患者脑结构和功能改变的互相联系进行深入研究，观察其神经心理学变化与脑功能改变之间的关系，从而对维持性血液透析患者的神经心理变化的发病机制深入了解，可能有利于为疾病诊断、治疗方案的选择、疗效评估提供重要的参考。参考文献[1]DongJ,PiHC,XiongZY,etal.DepressionandCognitiveImpairmentinPeritonealDialysis:AMulticenterCross-sectionalStudy[J].AmJKidneyDis,2016,67(1):111-8.[2]McAdams-DeMarcoMA,TanJ,SalterML,etal.FrailtyandCognitiveFunctioninIncidentHemodialysisPatients[J].ClinJAmSocNephrol,2015,10(12):2181-9.[3]KaliraoP,PedersonS,FoleyRN,etal.CognitiveImpairmentinPeritonealDialysisPatients[J].AmJKidneyDis,2011,57(4):612-20.[4]JungS,LeeYK,ChoiSR,etal.Relationshipbetweencognitiveimpairmentanddepressionindialysispatients[J].YonseimedJ,2013,54(6):1447-53.[5]HedayatiSS,MinhajuddinAT,AfsharM,etal.Associationbetweenmajordepressiveepisodesinpatientswithchronickidneydiseaseandinitiationofdialysis,hospitalization,ordeath[J].Jama,2010,303(19):1946-53.[6]HouY,LiX,YangL,etal.Factorsassociatedwithdepressionandanxietyinpatientswithend-stagerenaldiseasereceivingmaintenancehemodialysis[J].IntUrolNephrol,2014,46(8):1645-9.[7]HedayatiSS,YalamanchiliV,FinkelsteinFO.Apracticalapproachtothetreatmentofdepressioninpatientswithchronickidneydiseaseandend-stagerenaldisease[J].KidneyInt,76 综述二2012,81(3):247-55.[8]KimSJ,SongSH,KimJH,etal.Statisticalparametricmappinganalysisoftherelationshipbetweenregionalcerebralbloodflowandsymptomclustersofthedepressivemoodinpatientswithpre-dialyticchronickidneydisease[J].AnnNuclMed,2008,22(3):201-6.[9]BennettMR,HattonS,HermensDF,etal.Behavior,neuropsychologyandfMRI[J].ProgNeurobiol,2016,145-146:1-25.[10]张孟杰,龙淼淼,柴超,etal.采用基于体素的形态测量学方法评价维持性血液透析患者脑体积的变化[J].中华放射学杂志,2015,49(10):726-30.[11]PiHC,XuYF,XuR,etal.CognitiveImpairmentandStructuralNeuroimagingAbnormalitiesAmongPatientswithChronicKidneyDisease[J].KidneyBloodPressRes,2016,41(6):986-96.[12]ZhangLJ,WenJ,NiL,etal.Predominantgraymattervolumelossinpatientswithend-stagerenaldisease:avoxel-basedmorphometrystudy[J].MetabolicBrainDis,2013,28(4):647-54.[13]ChaiC,YanS,ChuZ,etal.Quantitativemeasurementofbrainirondepositioninpatientswithhaemodialysisusingsusceptibilitymapping[J].MetabolicBrainDis,2015,30(2):563-71.[14]ChaiC,ZhangM,LongM,etal.Increasedbrainirondepositionisariskfactorforbrainatrophyinpatientswithhaemodialysis:acombinedstudyofquantitativesusceptibilitymappingandwholebrainvolumeanalysis[J].MetabolicBrainDis,2015,30(4):1009-16.[15]李龙.脑结构磁共振成像新技术在精神活性物质依赖研究中的应用进展[J].广东医学,2016,37(11):1723-6.[16]梁雪,张龙江,卢光明.终末期肾病的脑MRI研究与进展[J].国际医学放射学杂志,2014(3):231-4.[17]KimHS,ParkJW,BaiDS,etal.Diffusiontensorimagingfindingsinneurologicallyasymptomaticpatientswithendstagerenaldisease[J].NeuroRehabilitation,2011,29(1):111-6.[18]ChouMC,HsiehTJ,LinYL,etal.Widespreadwhitematteralterationsinpatientswithend-stagerenaldisease:avoxelwisediffusiontensorimagingstudy[J].AJNRAmJNeuroradiol,2013,34(10):1945-51.77 广州医科大学硕士学位论文[19]KongX,WenJ,QiR,etal.DiffuseInterstitialBrainEdemainPatientsWithEnd-StageRenalDiseaseUndergoingHemodialysis:ATract-BasedSpatialStatisticsStudy[J].Medicine,2014,93(28):e313.[20]ZhangR,LiuK,YangL,etal.ReducedwhitematterintegrityandcognitivedeficitsinmaintenancehemodialysisESRDpatients:adiffusion-tensorstudy[J].EurRadio,2015,25(3):661-8.[21]BiswalB,YetkinFZ,HaughtonVM,etal.Functionalconnectivityinthemotorcortexofrestinghumanbrainusingecho-planarMRI[J].MagnResonMed,1995,34(4):537-41.[22]NiL,WenJ,ZhangLJ,etal.Aberrantdefault-modefunctionalconnectivityinpatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRimagingstudy[J].Radiology,2014,271(2):543-52.[23]ZangY,JiangT,LuY,etal.RegionalhomogeneityapproachtofMRIdataanalysis[J].Neuroimage,2004,22(1):394-400.[24]LiC,SuHH,QiuYW,etal.RegionalHomogeneityChangesinHemodialysisPatientswithEndStageRenalDisease:InVivoResting-StateFunctionalMRIStudy[J].PloSone,2014,9(2):e87114.[25]ZhengG,WenJ,ZhangL,etal.Alteredbrainfunctionalconnectivityinhemodialysispatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRimagingstudy[J].MetabolicBrainDis,2014,29(3):777-86.[26]ChenHJ,QiR,KongX,etal.Theimpactofhemodialysisoncognitivedysfunctioninpatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRIstudy[J].MetabolicBrainDis,2015,30(5):1247-56.[27]ChenHJ,WangYF,QiR,etal.AlteredAmygdalaResting-StateFunctionalConnectivityinMaintenanceHemodialysisEnd-StageRenalDiseasePatientswithDepressiveMood[J].MolNeurobiol,2016,54(3):2223-33.[28]LiangX,WenJ,NiL,etal.AlteredPatternofSpontaneousBrainActivityinthePatientswithEnd-StageRenalDisease:AResting-StateFunctionalMRIStudywithRegionalHomogeneityAnalysis[J].PloSone,2013,8(8):e71507.[29]PerrineSA,GhoddoussiF,MichaelsMS,etal.Ketaminereversesstress-induceddepression-likebehaviorandincreasedGABAlevelsintheanteriorcingulate:an11.7T78 综述二1H-MRSstudyinrats[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2014,51(1):9-15.[30]TrycAB,AlwanG,BokemeyerM,etal.Cerebralmetabolicalterationsandcognitivedysfunctioninchronickidneydisease[J].NephrolDialTransplant,2011,26(8):2635-41.[31]TumatiS,MartensS,AlemanA.Magneticresonancespectroscopyinmildcognitiveimpairment:Systematicreviewandmeta-analysis[J].NeurosciBiobehavRev,2013,37(10):2571-86.[32]ChenHJ,ZhangLJ,LuGM.MultimodalityMRIFindingsinPatientswithEnd-StageRenalDisease[J].BiomedResInt,2015,2015(3)：697402.[33]SözerivarmaG,KalkanoğuzhanogluN,EfeM,etal.Neurochemicalmetabolitesinprefrontalcortexinpatientswithmild/moderatelevelsinfirst-episodedepression[J].NeuropsychiatrDisTreat2013,2013(9):1053-9.[34]刘希垄,李龙.人脑内γ-氨基丁酸的活体MRS定量分析及其在精神疾病中的应用[J].广东医学,2016,37(15):2346-9.[35]LuykxJJ,LabanKG,MpVDH,etal.Regionandstatespecificglutamatedownregulationinmajordepressivedisorder:ameta-analysisof(1)H-MRSfindings[J].NeurosciBiobehavRev,2012,36(1):198-205.[36]LinCW,AlaviA.PETandPET/CT:AClinicalGuide[J].JNuclMed,2010,51(1):164-5.[37]CasserlyIP,TopolEJ.Convergenceofatherosclerosisandalzheimer'sdisease:Cholesterol,inflammation,andmisfoldedproteins[J].Lancet,2004,363(9415):1139-46.[38]FazekasG,FazekasF,SchmidtR,etal.Patternofcerebralbloodflowandcognitioninpatientsundergoingchronichaemodialysistreatment[J].NuclMedCommun,1996,17(7):603-8.[39]SongSH,KimIJ,KimSJ,etal.Cerebralglucosemetabolismabnormalitiesinpatientswithmajordepressivesymptomsinpre-dialyticchronickidneydisease:StatisticalparametricmappinganalysisofF-18-FDGPET,apreliminarystudy[J].PsychiatryClinNeurosci,2008,62(5):554-61.[40]NamHY,SangHS,KimSJ,etal.Effectofdialysisoncerebralbloodflowindepressiveend-stagerenaldiseasepatients[J].AnnNuclMed,2011,25(3):165-71.[41]PéricoCA,SkafCR,YamadaA,etal.Relationshipbetweenregionalcerebralbloodflowandseparatesymptomclustersofmajordepression:asinglephotonemissioncomputed79 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附录一附录一被试同意书武警广东省总队医院伦理委员会(TheEthicsCommitteeofGuangdongProvincialCorpsHospitalofChinesePeople’sArmedPoliceForces)/*/被试同意书(ResearchConsentForm)姓名性别出生日期NAMEGENDERDATEOFBIRTHYYYY/MM/DD国籍身份证号NATIONALITYID协议题目维持性血液透析患者神经心理学改变与磁共振波谱定量检ProtocolTitle测前额叶皮层谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的相关性ThecorrelationbetweenneuropsychologicalchangesandPrefrontalglutamateandγ-aminobutyricacidconcentrationsinmaintenancehemodialysisdeterminedusingmagneticresonancespectroscopy主要研究者刘波，研究生广州医科大学研究生院Principal/OverallInvestigatorLiuBo,Student主要研究者容嘉惠，研究生武警广东省总队医院放射科Principal/OverallInvestigatorJiahuiRong,Student主要研究者李龙，教授武警广东省总队医院放射科Principal/OverallInvestigatorLongLi,Prof.合作研究者牟琴，主治医师武警广东省总队医院肾内科Co-Investigator(s)/StudyStuffMouQin,attendingdoctor合作研究者朱嘉颖，研究生广州医科大学研究生院Co-Investigator(s)/StudyStuffJiayingZhu,Student合作研究者劳永浩，研究生广州医科大学研究生院Co-Investigator(s)/StudyStuffYonghaoLaoStudent被试类型自愿者(Volunteers)(SubjectPopulation)本研究的主要研究者是刘波，他是广州医科大学的研究生研究联系人(TheprincipleInvestigatorinchargeofthisstudyisLiuBo,whoisaStudentofGuangzhouMedicalUniversity)(StudyContact)联系电话15914378283电子邮箱liubo_image@126.com81 广州医科大学硕士学位论文TelephoneEmail研究目的(Purpose)你现在自愿参加的是一个用磁共振波谱成像技术来研究人类被试的大脑前额叶皮层的神经递质浓度定量测量的实验。我们希望您能够同意参加本项研究。(Youhavebeenaskedtoparticipateinaresearchstudythatwillusemagneticresonancespectroscopyimagingtoaccesshowtoquantitativelydetectconcentrationsofneurotransmitterintheprefrontalcortex.Wewouldlikeyourpermissiontoenrollyouasaparticipantinthisresearchstudy.)磁共振波谱成像扫描将使用武警广东省总队医院放射科的西门子(Siemens)Skyra3T系统。本研究不会向您收取任何费用。(ThemagneticresonancespectroscopyimagingwillbeperformedonSiemens3TSkyramagneticresonance(MR)instrument.ThestudywillbeperformedatGuangdongProvincialCorpsHospitalofChinesePeople’sArmedPoliceForces.Therewillbenochargetoyouforparticipationinthisstudy.)实验程序(Procedure)在本研究中，您将躺在一个测试床上，然后该床将被移入一个充满强磁场的水平的圆柱体中。您将被要求在扫描的时间里，最大可能的保持身体、特别是头部的静止。为了协助您保持静止，一些海绵的填充物会放在您的身体/头部与线圈之间。(Theprocedureconsistsoflyingonatableandhavingyourbodyslidintoalargehorizontalcylinderwhichisinsidealargemagnet.Youwillbeaskedtoliestillduringtheimagingtime.Inordertohelpimmobilizeyourbody/head,afoamheadholderandpaddingmaybeplacearoundyourbody/head.)传统的扫描成像将在实验开始时进行，大约需要10分钟。在这段时间，您将安静地躺着，尽量保持身体特别是头部的静止。在这之后，是波谱成像期间，大约需要30分钟。所以，整个实验需要大约40分钟。(Conventionalimagingscanswillbeobtainedduringthefirst10minutesofscanning.Duringthistime,youwillliequietlyinthemagnet.Aftertheseregularlocalizingimagesareobtained,additionalimageswillbeobtainedusingthespectrumfunctionofthesystem,whichwillcost30minutes.So,thewholescanningsessionwilllast40minutes.)费用(Costs)本研究不会向您或您的医疗保险收取任何费用。(Nochargeswillbebilledtoyourinsurancecompanyortoyouforthisstudy.)潜在危险和副作用(RisksandDiscomforts)82 附录一除去那些身上装有电子的、磁的或机械的设备（如心脏起博器）的人，已知的核磁共振成像对人的危害或副作用非常小。本研究的唯一已知的潜在的危险是金属物体受磁场吸引并击中您。为了减少这个潜在的威胁，我们要求所有参与研究的人，包括研究者，在进入试验区之前除去所有的铁磁性物品。本研究将使用的扫描序列和扫描参数都是经美国食品和药品管理局(TheFoodandDrugAdministration,FDA)审核并确认安全的。(TheknownrisksorsideeffectsassociatedwithconventionalMRIproceduresareminimal,exceptforthosepeoplewhohaveelectrically,magneticallyormechanicallyactivatedimplants(suchascardiacpacemakers)orthosewhohaveintracerebralvascularclips.Thegreatestriskisofametallicobjectflyingthroughtheairtowardthemagnetandhittingyou.Toreducethisriskwerequirethatallpeopleinvolvedwiththestudyremoveallferromagneticmetalfromtheirclothingandpocketsbeforeenteringthemagnetroom.Noferrousmetalobjectsareallowedtobebroughtintothemagnetroomatanytime,unlesstheyarepermanentlyinstalled.Therearenootherknownrisksassociatedwithhigh-speedMRI.BoththeconventionalandthehighspeedMRIsystemshavebeenapprovedbytheFDAandwillbeoperatedwithintheoperatingparametersreviewedandacceptedbytheFDA).扫描成像不会带来不适；但如果您不习惯呆在一个封闭的空间，您应该在实验前告诉主试。在实验中，您会听到敲击的声音。耳塞会提供给您以减少噪音强度。(Amagneticresonancescanisnotuncomfortablebutifyouarepronetoclaustrophobia(i.e.,fearofenclosedspaces)youshouldnotifytheresearcherinchargeofthescan.Youcanexpecttohearaknockingsoundduringtheimaging;earplugswillbeprovidedsothesoundshouldnotbebothersome.)在实验中保持头部静止对本研究非常重要。头部与线圈之间的填充物如果让您感到不舒服，你应该通知主试。同时，您可以在实验的任何时候无需任何理由终止实验。(Itisimportantinthesestudiesthatyouremainmotionless.Theheadholderandpaddingarereasonablycomfortable,andaredesignedtokeepyourheadimmobilizedandinarelaxedposition.Iftheheadholderorpaddingisuncomfortable,youshouldnotifytheresearcherinchargeofthescan.Youarefreetostopthestudyatanypointifforanyreasonyoudonotwishtocontinue.)本研究的主试并不是受过训练的临床医生，并且本研究进行的扫描成像并不打算或者适用于任何医学上的诊断。但是，如果主试在实验中发现了异常的东西，他们会建议您找神经科医生做检查。(TheexperimentersrunningthisstudyarenottrainedcliniciansandtheMRIscanstheywillconductarenotintendedfororoptimizedformedicallydiagnosticpurpose.However,iftheexperimentersnoticeanythingunusualinyourscantheywillsuggestthatyougetitcheckedbyaneurologist.)受益(Benefits)您参加本研究对您本人并不带来直接的利益。(Therewillbenodirectbenefitforyouforparticipatinginthisstudy.)隐私(Confidentiality)本研究的结果可能会在学术期刊/书籍上发表，或者用于教学。但是您的名字或者其他可以确认您的信息将不会在任何发表或教学的材料中出现，除非得到您的允许。另外，在本研究过程中取得的能够确认您身份的照片、录音或者录像，都将在得到您的书面允许之后才会使用。(Theresultsofthisstudymaybepublishedinanacademicjournal/bookorusedforteachingpurposes.83 广州医科大学硕士学位论文However,yournameorotheridentifierswillnotbeusedinanypublicationorteachingmaterialswithoutyourspecificpermission.Inaddition,ifphotographs,audiotapesorvideotapesweretakenduringthestudythatwouldidentifyyou,thenyoumustgivespecialwrittenpermissionfortheiruse.)受伤声明(InjuryStatement)如果您由于本研究的直接导致的原因受伤，您应当与主要研究者取得联系，并且您将得到必要的治疗。但是，这个治疗并不表明是本科室或者主试的过失导致您的受伤。本科室或者主试也不将提供其他补偿。(Ifyouareinjuredduringthecourseofthestudyandasadirectresultofthisstudy,youshouldcontacttheinvestigatoratthenumberprovided.Youwillbeofferedthenecessarycaretotreatthatinjury.Thiscaredoesnotimplyanyfaultorwrong-doingonthepartofthedepartmentortheexperimenter(s)involved.Thedepartmentortheexperimenter(s)willnotprovideyouwithanyadditionalcompensationforsuchinjuries.)被试(subject)我声明我已经被告知本研究的目的、过程、可能的危险和副作用以及潜在的获益和费用。我的所有问题都得到满意的回答。我已经详细阅读了本被试同意书。我下面的签名表明我愿意参加本研究。(Iconfirmthatthepurposeoftheresearch,thestudyproceduresandthepossiblerisksanddiscomfortsaswellaspotentialbenefitsthatImayexperiencehavebeenexplainedtome.Allmyquestionshavebeensatisfactorilyanswered.Ihavereadthisconsentform.Mysignaturebelowindicatesmywillingnesstoparticipateinthisstudy)签名(Signature):日期(Date):主试声明(Experimenter)我已经解释了研究的目的，研究的程序，潜在的危险和不舒适以及被试的权益，并尽最大可能回答了与研究有关的问题(Ihaveexplainedthepurposeoftheresearch,thestudyprocedures,identifyingthosethatareinvestigational,thepossiblerisksanddiscomfortsaswellaspotentialbenefitsandhaveansweredanyquestionsregardingthestudytothebestofmyability)签名(Signature):日期(Date):84 附录二附录二一般情况调查表1.姓名：_________性别：①男；②女年龄：_____岁联系电话：_____________身高：______cm体重:_____Ｋｇ2.民族：①汉；②其他民族（请注明）_______。3.文化程度：①文盲/半文盲；②小学；③初中；④高中/职高/中专/技校；⑤大专；⑥大学本科或本科以上。4.职业：①无业；②个体经商；③工人；④公司职员；⑤学生；⑥农民；⑦科教文卫工作者；⑧国家机关工作人员；⑨其他_______。5.婚姻状况：①未婚；②已婚；③离婚；④丧偶。6.肾脏病变原发病因：①高血压肾病；②糖尿病腎病；③肾小球肾炎；④IgA肾病；⑤多襄肾；⑥慢性腎功能不全；⑦其他_________。7.血液透析_____次／周；_____min/次（平均时长），透析量____ｍＬ／ｍｉｎ。8.初始透析时间：______年______月______日9.透析日程安排：①上午②下午③上午＋下午10.体温：透析前_____摄氏度；透析后_____摄氏度11.透析过程中血压的变化趋势：①升高②降低③平稳12.是否有常用药物：85 广州医科大学硕士学位论文附录三86 附录四附录四焦虑自评表（SAS）绝大多数工作没有或很小部分相当多项目或全部时人员少时间时间时间间评定1.我觉得比平时容易紧张和着急2.我无缘无故地感觉到害怕3.我容易心里烦乱或觉得惊恐4.我觉得我可能将要发疯*5.我觉得一切都好，也不会发生什么不幸6.我手脚发抖打颤7.我因为头痛颈痛和背痛而苦恼8.我感觉容易衰弱和疲劳*9.我觉得心平气和，并且容易安静坐着10．我觉得心跳得很快11.我因为一阵阵头晕而苦恼12.我有晕厥发作，或觉得要晕倒似的*13.我吸气呼气都感到很容易14.我的手脚麻木和刺痛15.我因为胃疼和消化不良而苦恼16.我常常要小便*17.我的手常常是干燥温暖的18.我脸红发热*19.我容易入睡并且一夜睡得很好20.我做恶梦注：正向评分题，依次评为1，2，3，4.反向评分题（有*号者），则评分4，3，2，1.87 广州医科大学硕士学位论文附录五抑郁自评量表下面有CB条文字，请仔细阅读每一条，把意思弄明白。然后根据您最近一星期的实际情况在适当的方格里划“√”,，每一条文字后有四个格，表示：没有或很少时间；小部分时间；相当多时间；绝大部分或全部时间。没有或相当绝大多小部分工作人项目很少时多时数或全时间员评定间间部时间1.我觉得闷闷不乐，情绪低沉*2.我觉得一天中早晨最好3.我一阵阵哭出来或觉得想哭4.我晚上睡眠不好*5.我吃得跟平常一样多*6.我与异性密切接触时和以往一样感到愉快7.我发觉我的体重在下降8.我有便秘的苦恼9.我心跳比平常快10．我无缘无故地感到疲乏*11.我的头脑跟平常一样清楚*12.我觉得经常做的事情并没有困难13.我觉得不安而平静不下来*14.我对将来抱有希望15.我比平常容易生气激动*16.我觉得作出决定是容易的*17.我觉得自己是个有用的人，有人需要我*18.我的生活过得很有意思19.我认为如果我不在了，别人会生活得好些*20.平常感兴趣的事我仍然照样感兴趣注：正向评分题，依次评为1，2，3，4；反向评分题（有*号者），则评分4，3，2，1.88 攻读学位期间的研究成果攻读学位期间的研究成果[1]刘波,李龙.成人心肺复苏后缺血缺氧性脑病MRI表现与分型的多中心回顾性研究[J].临床放射学杂志,2018(37):28-32.[2]李健能,李龙,胡泽旋,刘波等.胼胝体压部弥散加权成像高信号病变的MRI鉴别诊断[J].中国医学物理学杂志,2017(6):607-613.[3]LiuXi-Long,*LiLong,LiJian-Neng,TangJi-Hua,RongJia-Hui,LiuBo,HuZe-Xuan.Quantifyingabsoluteglutamateconcentrationsinnucleusaccumbensofprescriptionopioidaddictsbyusing1HMRS.BrainBehav,2017;7(8):e00769.[4]LiuXi-Long,*LILong,LIJian-Neng,RONGJia-Hui,LiuBo,HUZe-XuanHU.Reliabilityofglutamatequantificationinhumannucleusaccumbensusingprotonmagneticresonancespectroscopyata70-cmwide-boreclinical3TMRIsystem.FrontNeurosci,2017,11:686.89 广州医科大学硕士学位论文致谢时光匆匆如流水，转眼便是毕业季。光阴荏苒，三年的硕士学习即将结束。回首过去的三年，对那些引导我、帮忙我、激励我的人，心中充满了感激。首先，衷心感谢我的老师李龙教授和师母盛艳这三年来对我孜孜不倦的教诲。不管是工作上还是生活中，老师教给了我很多做人、做事、做学问的道理，在此致以真挚的谢意。在三年的硕士学习和生活中，老师给予了悉心的指导和无微不至的照顾。在论文撰写的整个过程中，从论文选题、开题报告的撰写、最后到正文的撰写，老师都提出了很多宝贵意见，给出了建设性的建议。在这过程中，我感受最深的是老师严谨和精益求精的治学态度，无论是论文格式规范、要点，还是文章结构，老师都要求严谨、规范。感谢西门子医疗东北亚科研合作部（中国上海）严序博士和西门子医疗东北亚磁共振事业部（中国广州）朱筱磊工程师为本课题免费提供MEGA-PRESS序列并悉心指导扫描序列的调式和使用，为本课题的顺利实施和圆满完成提供了有力保障。感谢武警广东省总队医院肾内科牟琴医师和江少婷医师对于我的实验受试者提供大力的支持和指导。感谢广州医科大学第二附属医院放射科李扬彬教授和谭理连教授在我硕士期间给予的悉心教导，无论在工作上还是在生活中，他们都给了我很大的帮助和支持。感谢张迪师姐、刘希垄师兄、李健能师兄、容嘉惠同学、朱嘉颖师妹、劳永浩师弟在本课题中给予的建议和技术指导，特别是刘希垄师兄和李健能师兄手把手教导我如何使用诸多软件和如何分析波谱谱线。同时也感谢他们在生活中给予的鼓励、支持和帮助。感谢武警广东省总队医院放射科各位老师的指导、关心和爱护。特别感谢蒋德清主任、黄新才主任、许斐主任、易琼主任、严丽玉护长和钟文老师在工作、学习和生活中给予的关爱。感谢胡泽旋老师对我的指导，无论在工作上还是生活中，胡老师都给了我极大的帮助和支持。感谢桑惠君老师和李何庭老师在本课题90 致谢数据采集中给予的帮助和支持。感谢一直在默默支持、关心和爱护我的父母、亲人和朋友们，你们的支持是我不断前进的动力。最后，感谢评阅论文和出席论文答辩委员会的专家和学者在百忙中给予的悉心指导！91
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