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学校代码：１０２８５学号：２０１５５２３４００８￥夂鲁肩ＩＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＵ硕士学位论文Ｉ■学（小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析ＩＣ漏；Ｃｌｉｎｌｌｉｃａａｎａｓｉｓｏｆｔｌｉｉｙｃｙｏｍｅｇａｏｖｒｕｓｎｅｕｍｏｎａｐｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ研究生姓名徐子恒指导教师姓名郝创利专业名称儿科学研究方向小儿呼吸所在院部苏州大学附属儿童医学院论文提交日期２０１８年５月（ 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中文摘要I 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中文摘要I 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中文摘要小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中文摘要目的：分析小儿巨细胞病毒性肺炎的临床、实验室、放射学及治疗特征。方法：回顾性收集2016年1月至2017年12月收治于苏州大学附属儿童医院呼吸科符合巨细胞病毒性肺炎患儿的临床资料，并将同期入院的25例非巨细胞病毒性肺炎患儿作为对照组。对所有患儿的临床特征、实验室检查、影像学资料及诊治情况进行分析。结果：1.25例巨细胞病毒性肺炎患儿，≤6月龄为23例（92%），其中≤3月龄、非人工喂养及顺产人数较对照组多。2.研究组患儿春季发病比例最高为9例（36%），其余三季分布较低。3.研究组患儿在咳嗽、发热、气促、肺部体征、喉气管软化及基础疾病的发生上与对照组比较均无统计学差异（P＞0.05），但肺外并发症的发生及种类，尤其是肝功能异常较对照组明显增多。4.研究组在白细胞总数、ALT、AST、LDH++++++及CD3CD8比例较对照组明显增多，CD3CD4比例及CD4/CD8较对照组减低。5.肺泡灌洗液与全血巨细胞病毒DNA拷贝数相关性不高（R=0.130，P=0.659），CMVIgM阳性及非阳性组，对于肺泡灌洗液及全血CMV拷贝数无统计学差异。6.巨细胞病毒性肺炎患儿肺部影像学主要表现为双侧受累，小斑片状影改变，有4例患儿以肺间质改变为主。7.予常规支持、更昔洛韦抗巨细胞病毒，必要时联和丙种球蛋白的治疗方式，患儿病情好转，但有4例发生了粒细胞减少，余无其他不良反应发生。结论：1.小儿巨细胞病毒性肺炎多发于6月龄以内的小婴儿，以3月龄以下更为多见，入院前病程迁延，住院时间长。2.患儿多合并肺外损害，以肝功能损害最为突++出，可合并LDH、AST异常。同时患儿存在细胞免疫紊乱，严重时可引起CD4/CD8比例倒置。3.全血CMVPCR及CMV-IgM血清学检测无法取代肺泡灌洗液CMVPCR检查。4.采取更昔洛韦抗病毒，必要时联合免疫调节、支持治疗的方式，对小儿巨细胞病毒性肺炎安全且有效，但仍需警惕更昔洛韦副反应。关键词：巨细胞病毒；肺炎；肝功能异常；细胞免疫紊乱；更昔洛韦作者：徐子恒指导老师：郝创利I 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析英文摘要ClinicalanalysisofcytomegaloviruspneumoniainchildrenAbstractObjective：Toanalyzetheclinical,laboratory,radiologicalandtreatmentcharacteristicsofcytomegaloviruspneumoniainchildren.Methods：TheclinicaldataofchildrenwhoareinaccordancewithcytomegaloviruspneumoniawerecollectedfromJanuary2016toDecember2017intheDepartmentofRespiratoryintheChildren’sHospitalofSuzhouUniversity.And25childrenwithnon-cytomegaloviruspneumoniaenrolledinthesameperiodwereasthecontrolgroup.Analyzealltheclinicalfeatures,laboratorytests,imagingdataandthetreatmentofchildren.Results：1.25casesofcytomegaloviruspneumoniainchildren,23cases（92%）are≤6monthsold,andthechildrenwhoare≤3monthsold、nonartificialfeedingandeutociaweremorethanthoseinthecontrolgroup.2.Theincidenceinthestudygroupchildrenwashighestinthespring(9cases,36%),andintheotherthreeseasonswaslower.3.Theoccurrenceofcough,fever,tachypnea,physicalsignsoflung,laryngealortrachealmalaciaandbasicdiseasesinthestudygroupchildrencomparedwiththecontrolgrouphadnostatisticaldifference(P>0.05).Buttheoccurrenceandvarietyofextrapulmonarycomplicationespeciallytheliverdysfunctionissignificantlymorethanthoseinthecontrol++group.4.TheWBCcount,ALT,AST,LDHandCD3CD8proportioninthestudygroup++weresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup,buttheCD3CD4proportionand++CD4/CD8werelowerthanthecontrolgroup.5.TherelevanceofBALandbloodCMVPCRvaluesislow(R=0.130，P=0.659).BetweentheCMVIgMpositiveandnon-positivegroups,theBALandbloodCMVPCRvalueshadnostatisticaldifference.6.ThemainfindingofchestX-rayorCTinthecytomegaloviruspneumoniainchildrenwasbilateralinfiltrationwithsmallpatchyandmaculasshadows,and4casescharacterisedbyinterstitialchangeinthelung.7.Takingthemeasurewithsupportingtherapyroutinely，ganciclovirIII 英文摘要小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析againstCMVandcombinedwithIVIGasnecessary，thestateofillnessinthechildrenhadbeenbetter，but4casesofgranulopeniahappened，noothersideeffectswerefound.Conclusions：1.Thecytomegaloviruspneumoniainchildrenmostlystriketheinfant≤6monthsold，especially≤3monthsold,havingprotractedcourseofdiseasepriortoadmission,andalong-termhospitalization.2.MostchildrenhaveextrapulmonarycomplicationespeciallytheliverdysfunctionandmaycombinedwithabnormalLDHandAST.Thedisordersinthecellularimmunitycanexistinthesechildrenatthesametime，++andinseverecasecancausetheinversionofCD4/CD8ratio.3.ThebloodCMVPCRandCMV-IgMserologictestscannotreplacethetestofBALCMVPCR.4.TakingthemeasurewithgancicloviragainstCMV,combinedwithimmunoregulationasnecessaryandsupportingtherapyissafeandefficientforthecytomegaloviruspneumoniainchildren，butstillneedtobeonguardagainstthesideeffectsofganciclovir.Keyword:Cytomegalovirus;Pneumonia;Liverdysfunction;Cellularimmunitydisorder;GanciclovirWrittenby:XuZihengSupervisedby:HaoChuangliIV 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析目录引言····································································································1对象与方法······························································································2一、研究对象························································································2二、主要设备及实验试剂·········································································2三、方法······························································································3四、统计学方法·····················································································9结果··································································································11一、一般情况······················································································11二、季节分布······················································································12三、临床资料······················································································12四、实验室检查···················································································15五、病原学资料···················································································18六、影像学检查···················································································19七、治疗····························································································19讨论··································································································22结论··································································································26参考文献·······························································································27综述··································································································30参考文献····························································································36中英文对照缩略词表···············································································40致谢··································································································42 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析引言小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析引言社区获得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）是儿童住院最常见的原因，是婴幼儿常见的感染性疾病，其中病毒是婴幼儿CAP常见病原，巨细胞病毒也[1]是这其中病毒病原之一。人巨细胞病毒（HCMV），是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，也称为人疱疹病毒5型（Humanherpesvirus-5，HHV-5）。这种病毒进入细胞内以后会导致细胞增大，所以叫做巨细胞病毒。其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86%~96%，孕妇为95%左右，婴幼儿期为60%~80%，原发感[2]染多发生于婴幼儿时期。HCMV在初次感染后，绝大多数可为无症状的隐性感染，病毒可长期潜伏在体内。但在免疫功能不成熟（如新生儿和婴儿）或是免疫缺陷人群（如艾滋病和器官移植者）中，潜伏的HCMV可被激活而引起疾病。婴幼儿由于免[3]疫功能低下，极易感染HCMV，引起呼吸系统、肝功能及血液系统损害。先天性HCMV感染患儿出生时就可存在严重肺炎，是这类疾病的一部分，轻者病情可以自[4][5]限，重者则迁延难愈，可并发其他感染和继发肺纤维化。StagnoSetal.及Brasfield[6]DMetal.先后报道，在104例及205例因肺炎住院的3个月以内的婴儿中，巨细胞[7]病毒分离的阳性率分别是20.1%及20.6%（21/104及42/203）。DoanTTMetal.报[8]道更昔洛韦在儿童严重巨细胞病毒性肺炎治疗中有效且安全。CinelGetal.报道，在25例免疫功能正常的巨细胞病毒感染喘息儿童中，更昔洛韦的成功率为85.7%，且无相关治疗副反应发生。这极大引起研究者的关注，由于巨细胞病毒性肺炎临床表现不典型，且误治率较高，需要依靠有效的病毒检测手段才能确诊。如能早起诊断，早起[9]给予抗病毒治疗，可提高该病的治愈率，降低患儿的死亡率。为给巨细胞病毒性肺炎的临床诊断与治疗提供线索和思路，我们对近两年收治病例的临床诊疗信息进行分析。1 对象与方法小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对象与方法一、研究对象1、研究组选取近两年收治于苏州大学附属儿童医院呼吸科病房患儿共25例，其中巨细胞病毒性肺炎定义为结合患儿临床症状和（或）体征，联合肺泡灌洗液或肺组[10]织样本巨细胞病毒检测，符合巨细胞病毒性肺炎。本研究组患儿均采用联合肺泡灌洗液检测巨细胞病毒DNA的方式。2、对照组也为25例，选取同一时期收治于苏州大学附属儿童医院呼吸科病房患儿，因病情需要均行支气管镜检查及灌洗治疗，其中肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA为低于检测限。二、主要设备及实验试剂主要设备1.超净工作台苏净集团AirTech公司2.超低温冰箱日本SANYO公司3.无菌吸痰管苏州晶乐高分子医疗器械公司4.负压吸引器MODELXH-102北京兴华仪器厂5.台式低温高速离心机瑞典Heraeus公司6.TGL-16台式离心机上海医用分析仪器厂7.GeneAmpPCRsystem9600扩增仪美国PERKINELMER公司8.荧光显微镜德国莱卡020-518.5009.电子支气管镜2.8mm、4.0mm日本Olympus公司10.电子支气管镜3.6mm日本富士能公司11.流式细胞仪美国BECKMANCOULTER公司12.EVOLIS酶标仪美国BIO-RAD公司13.DK-8B电热恒温水浴箱上海医疗器械七厂14.Vilber凝胶分析系统法国Lourmat公司2 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对象与方法15.Leica图像分析系统德国Leica公司16.LightCycler480仪器罗氏公司主要试剂1.病毒快速诊断试剂盒美国DIAGNOSTICHYBRIDS公司2.MP-IgG、IgM试剂盒德国VirionSerion公司3.MP核酸定量检测试剂盒中山大学达安基因股份有限公司4.Taq酶Promgea公司5.TrizolInvitrogen公司6.DNA裂解液上海申友生物公司7.逆转录酶M-MLVPromgea公司8.细胞免疫试剂盒法国Immunotech公司9.6’-随机引物上海生物工程技术服务有限公司10.正、反相引物上海生物工程技术服务有限公司11.巨细胞病毒IgM抗体检测试剂盒InstitutVirionSerionGmbH12.人巨细胞病毒核酸定量检测试剂盒湖南圣湘生物科技有限公司三、方法（1）标本采集1.血标本的采集患儿入院24小时内进行静脉血采集，检测项目包括：血常规、C反应蛋白（CRP）、生化全套、淋巴细胞亚群、血清MP抗体、血巨细胞病毒DNA、巨细胞IgM、更昔洛韦治疗的患儿复查血常规、肝功能等。2.痰标本的采集所有患儿均在入院24小时内采用一次性无菌负压吸痰管采集痰液，患儿取仰头平卧位，吸痰管经患儿鼻腔插入深度约7-8cm处达咽部以下，诱导吸取1-2ml分泌物，移入无菌生理盐水试管中，30分钟内送检。3.肺泡灌洗液的采集（1）根据患儿病情需要并经家长同意签署特殊检查知情同意书，行电子支气管镜检查和肺泡灌洗治疗。适应征：1.X线可见存在肺炎以及肺叶或段不张；2.鉴别诊3 对象与方法小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析断需要排除气管支气管发育不良和畸形、结核、异物等疾病。（2）术前准备及麻醉方法：术前需完善丙型肝炎病毒（HCV）抗体、乙型肝炎病毒表现抗原（HBsAg）、梅毒螺旋抗体、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）等检查。术前6h禁食、禁饮，术前30min肌肉注射阿托品（0.01~0.02mg/kg）以及咪达唑仑（0.1~0.15mg/kg，最大量为4mg/次）。操作前予1%呋麻滴鼻液滴鼻、2%利多卡因进行咽喉部喷雾7~8次，待支气管镜进入声门后，通过支气管镜吸引孔再次滴入利多卡因，进行气管内黏膜表面麻醉。（3）操作方法按照《儿科支气管镜术指南（2009年版）》进行，根据年龄大小和术中具体情况选择电子支气管镜型号，≤1岁的患儿选择2.8mm；~5岁的患儿选择3.6mm；≥5岁的患儿选择3.6mm或4.0mm。电子支气管镜经患儿鼻、会厌到达气管、左、右支气管各段开口，观察病变部位的情况，选取病变累及的肺段作为灌洗部位。（2）标本检测1.血清MP特异性抗体检测抽取患儿血标本（外周血1-2ml），经离心，采用半定量法对标本进行检测，所使用的试剂盒来自德国欧蒙医学诊断有限公司。具体操作方法，取血清10ul，与样本缓冲液1:101充分混合，然后将所取的稀释液加入到有抗原包被过的微孔板的微量孔中。在室温（18-25℃）下温育30min，再将微孔板内的液体弃去，洗涤3次，在每一个微孔内中滴加100ul色原/底物液，在充分避光条件下温育15min，采取滴加色原/底物液同样的顺序、速度，再滴加终止液100ul到每一个微孔内。终止后，采用酶标仪在波长450nm处测取吸光度（OD）值。计算样本OD值/标准品OD值，通过比值半定量对所得MP-IgM结果进行判断。比值＞1.1是急性感染，比值0.8-1.1是可疑，比值<0.8为阴性。2.痰7项病毒快诊的检测以直接免疫荧光法检测呼吸道合胞病毒（Respiratorysyncytialvirus，RSV），流感病毒A、B型（InfluenzavirusA，InfA；InfluenzavirusB，InfB），副流感病毒1、2、3型（ParainfluenzaⅠ，Ⅱ，Ⅲ，PinfⅠ，Ⅱ，Ⅲ）和腺病毒（Adenovirus，ADV）。试剂盒购自于美国Chemicon公司，按照说明书进行操作，按阳性标准判断结果。荧光显微镜为德国莱卡020-518.500。4 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对象与方法（1）标本处理：将分泌物置于离心管中，加入PBS4-8ml，用旋涡混合器震荡3-5min后300-500r/min离心10min,然后弃去上清液。在所得沉淀物中在加入PBS4-8ml，震荡3-5min，300-500r/min再离心10min，将上清液及粘液层弃去，如此反复，直至粘液层全部除去。沉淀物中再加入适量PBS缓冲液，使用移液管上下吹打，使之形成略混浊的悬浮液。（2）制备细胞片：用微量吸管吸取上述制备25ul细胞悬液，点在预先备好的7孔玻片上面，每个痰标本点在玻片的7个孔内。使之风干或自然干燥后用4℃丙酮液固定10分钟。（3）Chemicon免疫荧光试剂染色：用含有伊文斯蓝荧光素标记的呼吸道病毒单克隆抗体25-40ul（包括抗合胞病毒、流感病毒A及B型、副流感病毒1、2及3型、呼吸道腺病毒单克隆抗体等）滴在上述标本中，于37℃下孵育30分钟后，应用PBS/Tween洗片3次，然后用蒸馏水清洗玻片，风干以后使用CellsideDown封片剂封片，然后采用荧光显微镜下观察。（4）检测结果判断及对照设定：显微镜下观察，标本细胞核及胞浆内可见黄绿色荧光则视为呼吸道病毒抗原阳性，阴性的结果则是淡蓝色的背景。如果在一个孔板的涂片内含有的细胞数大于200，其中2%以上的细胞染色阳性，则表示某种病毒明确感染。在确定为阳性染色时，呼吸道合胞病毒及副流感病毒为细胞浆内染色，而流感病毒及腺病毒则表现为核染色或浆内染色，由试剂盒提供阳性、阴性对照片作对照。3.痰MP-DNA检测(1)标本处理：将标本置于离心管内，加入PBS4-8ml，用旋涡混合器震荡3-5min后，使用离心机300-500r/min离心10min，保留沉淀物。向沉淀物中再加入PBS4-8ml，震荡3-5min，继续300-500r/min离心10min，保留沉淀物。(2)提取MP-DNA：取出沉淀物，加入DNA裂解液95℃10min，裂解后使用12000r/min离心5min，取上清液。(3)PCR扩增：正、反相引物：5’-CCAACCAAACAACGTTCA-3’、5’-ACCTTGACTGGAGGCCGTTA-3’,MP-probe系列：5’-TCAACTCGAATAACGGTGACTTCTTACCACTG-3’，将探针结合序列置于上、下游引物中间。特异性杂交荧光探针的5’端结合到荧光发光基团（FAM）上，3’端结合荧光吸收基团（TAMRA）。将标本及质控品上清液2ul或直接将阳性定量参考5 对象与方法小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析物加入反应管内，以8000rpm/min，离心半径为9.5cm，离心数秒后，放入样品槽内。放置实时荧光PCR自动循环仪（BIO-RADicycle公司），温度设置为：93℃2分钟，93℃45s，55℃60s，10个循环，93℃30s，55℃45s，30个循环。(4)实验结果判定：设置荧光采集点为55℃45s，以Ct值表示荧光定量PCR结果，反应结束后电脑自动分析。根据质控品所得到的数据进行分析并调节基线的起始值和阈值，使得标准曲线图达到最佳，线性相关系数r＞0.97。结果判定：1.如果增长曲线不呈现S型或Ct值＝30，则判样品的MP-DNA含量小于检测极限，结果为阴性。2.如果增长曲线呈现S型或Ct值＜30，结果为阳性。若样品的C＜5.00E+002，则痰液3的DNA含量＜2.5×10基因拷贝/ml；若5.00E+002≤C≤5.00E+008，则痰液的DNA33含量＝5.0×10基因拷贝/ml；若样品C＞5.00E+008，则痰液的DNA含量＞5.0×10。4.痰培养将痰标本1ml中加入75ul痰消化液（含二硫酥糖醣0.1g，氯化钾0.02g，氯化钠0.78g，磷酸氢二钠0.112g和磷酸二氢钾0.02g），在35℃孵箱孵育0.5h之后，用灭菌接种环将痰液沾出，分别接种于巧克力平板及血琼脂平板培养基上，放于含有5%CO2的培养箱（35℃，18-24小时）进行培养。之后根据其革兰氏染色、显微镜下形态、菌落特点和生物化学反应等对细菌种类进行鉴别。然后依据痰培养相对应的细菌学检验方法进行操作和对结果判定。5.RT-PCR检测HRV基因（1）制备病毒mRNA：在标本200ul加入1mlTrizol中裂解细胞，反复震荡，放入-30℃冰箱内保存，应用天根离心柱膜法提取mRNA：1.解冻标本，加入氯仿200ul，震荡15s，室温下静置约2min，放于4℃离心机内，12000r/min离心10min，取上清，放入RNaseFreeEP管内；2.将500ul100%乙醇加入到上清液中，慢慢混匀，然后溶液转移到天根离心柱内，之后于4℃，12000r/min离心2min；3.弃去收集管内废液，加入去蛋白液RW500ul到离心柱中，在4℃，12000r/min离心30s；4.弃去收集管中废液，加入漂洗液RD750ul于离心柱内，4℃，12000r/min，离心30s；5.将离心柱放于收集管内，4℃，12000r/min离心2分钟；6.转移离心柱到另一个新的EP管中，加入DEPC水40ul，4℃，12000r/min离心2分钟，弃去离心柱。（2）逆转录合成cDNA：取15.5ulRNA溶液置于另一管内，加入2ul的6-随机引物、6ul5*Buffer液、1.5ulDNTP、3ulDTT、1ulRNAsin和2ulMMLV，混合溶液6 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对象与方法共30ul，37℃孵育60分钟，后于94℃灭活5分钟。（3）PCR扩增：将cDNA3ul，再加入ddH2014.7ul，RT缓冲液2.5ul，25mMMgSO42ul，DNTP1ul，0.25ulTaq酶，引物F0.5ul，Probe、R各0.25ul，总共25ul，置入实时荧光PCR自动循环仪中，于95℃5min，95℃15s，60℃30s扩增40个循环，根据荧光曲线判定阳性结果。6.RT-PCR检测hMPV（1）制备病毒mRNA：于分泌物细胞沉淀100ul中加入1mlTrizol溶解细胞，反复轻轻振荡，加入氯仿200ul，用力振荡15s，使其成为均匀的乳化液，之后在室温中置2-3min，再用12000r/min离心10min。再另一个管中加入异丙醇0.6ml，留上清液，取600ul水，重复振荡摇晃，再置于-20℃冰箱下10min。再置4℃，12000r/min离心10min，弃上清液，在滤纸上吸干。然后各用70%和100%乙醇1ml将RNA沉淀洗涤一遍，每次放于4℃，12000r/min离心10min。将沉淀物晾干后再加入40ulDEPC水溶解。（2）逆转录合成cDNA:取随机引物1ul以及RNA溶液2ug共20ul加入到PCR管内，在70℃反应5分钟，再加入8ulDEPC水，5ulRT缓冲液，100mmol/L的DTT2.5ul，1.5ul的0.1MdNTP，逆转录酶1ul，1ulRNAsin，总的体积约25ul，置于37℃孵育60分钟，再于94℃灭火5分钟。（3）扩增PCR：将10ulcDNA，另外加入6.5ulddH20，2.5ulRT缓冲液，25mMMgS043ul，dNTP0.5ul，0.5ulTaq酶和引物N1及N2各1ul，总共25ul，放入PCR自动循环仪在94℃30s，55℃30s，68℃30s，扩增45个循环，然后在68℃延伸7分钟。（4）扩增产物的检测：取出PCR产物10ul，使用1.5%琼脂糖凝胶电泳观察，紫外灯下有213bp荧光片段即为阳性。7.实时PCR检测HboV基因（1）引物设计：参照GenBank已经发表多种不同株HboV全基因组序列，设计合成扩增HboV基因引物，其序列为：HboV-F：5’-TGACATTCAACTACCAACAACCTG-3’HboV-R：5’-CAGATCCTTTTCCTCCTCCAATAC-3’HboV-probe：AGCACCACAAAACACCTCAGGGG-TAMRA（2）提取病毒DNA：将患儿呼吸道分泌物标本用PH=7.0的PBS液洗涤，留取7 对象与方法小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析沉淀物，加入DNA裂解液95℃，过程10min，然后于12000r/min离心5分钟，留上清液备用。（3）PCR扩增：将DNA3ul，另加ddH2O14.75ul，RT缓冲液2.5ul，25mMMgSO42ul，dNTP1ul，0.25ulTaq酶，引物F、R各0.5ul，共25ul，用实时荧光PCR自动循环仪器于94℃30s，56℃30s，72℃30s，共扩增40个循环，再根据荧光曲线判断阳性结果。8.细胞免疫检测患儿于入院当天采集静脉血2ml，用肝素抗凝，在每100ul全血中加入花青藻红+++素-5抗体标记的抗CD3抗体、抗CD19抗体；异硫氰酸荧光素标记的抗CD4抗体，+++抗CD23抗体、抗CD25抗体；藻红朊标记抗CD8抗体，轻轻混匀后于暗室孵育，+加入溶血素裂解红细胞，轻轻混匀后再于暗室孵育，检测指标包括：CD3、++++++-+-++++CD3CD4、CD3CD8、CD4/CD8、CD3CD19、CD3CD（1656）和CD19CD23。9.酶联免疫法检测巨细胞IgM（1）标本预处理：1.在稀释管中分别加入200微升类风湿因子吸附剂T4和800微升稀释缓冲液，混匀。2.待测血清10微升加入上述类风湿因子稀释缓冲液中，充分混匀，室温静置15分钟待检。（2）测定步骤：1.加样：取100微升预处理稀释样本加入微孔板中，加入2孔阳性标准血清和1孔阴性对照血清各100微升，空白对照1孔，不加任何液体。2.孵育：将微孔板混匀后置37℃水浴箱孵育60min。3.洗板：首先将浓缩洗液加入蒸馏水稀释至1000ml。1）手洗：将反应孔内容物甩去，用洗液注满反应孔，静置20-40s后用力甩去，如此重复4次后拍干。2）机洗：洗4次，30s/次，每孔注入洗液300微升，洗板结束后吸尽拍干。4.每孔加入酶标记抗体100微升（空白对照组除外），置37℃水浴箱孵育30min。5.洗板，操作同步骤3。6.每孔加入底物液100微升（含空白对照孔），置37℃水浴箱孵育30分钟。7.每孔加入终止液100微升（含空白对照孔）终止反应。8.使用酶标仪用波长405nm进行检测，以空白孔调零，酶标仪读取各孔OD值并保存原始数据。9.把酶标仪读取并保存的OD值数据导入分析系统，用维润赛润提供的定量分析软件计算每份检测样本的抗体活性量（U/ml），再把计算结果导入LIS系统。（3）结果判断8 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对象与方法样本的抗体活性量＞15U/ml为巨细胞病毒IgM抗体阳性；＜10U/ml为巨细胞病毒IgM抗体阴性。10~15U/ml为临界区间，应结合临床症状综合判断。10.人巨细胞病毒核酸定量检测（PCR-荧光探针法）（1）样本处理与加样：1）样本预处理：阴性对照、阳性对照、定量参考品A~D分别取10ul与10ul核酸释放剂混匀待用。2）肺泡灌洗液及尿液样本：取1ml样本，12000rpm离心5min，弃去上清后往沉淀中加入50ul核酸释放剂，与沉淀震荡或移液枪吸打混匀，瞬时离心，提取上清液，作为待测样本备用。全血样本：使用试剂盒中全血基因组提取试剂处理，得到的DNA为待测样本。3）加样：每个PCR反应管中加入上述处理后的待测样本、阴性对照、阳性对照以及定量参考品A~D各10ul；静置10min后，每管加入PCR-混合液40ul，吸打混匀2-3次，盖上管盖（去除气泡后），2000rpm离心30s。（2）PCR扩增：选用RocheLightCycler480仪器严格按照试剂盒说明书步骤执行。（3）检验结果的解释：定量结果：对于测定值在4.00E+02copies/ml~4.00E+09copies/ml之间的样本，报告相应的测定结果；对于测定值＞4.00E+09copies/ml的样本，报告注明＞4.00E+09copies/ml。若需精确定量可根据结果，将样本稀释至4.00E+09copies/ml以下再复测;对于测定值＜4.00E+02copies/ml的样本报告样本中人巨细胞病毒DNA含量低于试剂盒检测下限。（三）胸部影像学检测对于有下呼吸道感染征象的患儿进行影像学检查，由放射科医师读片，影像学的【11】诊断标准参照2001年WHO儿童肺炎放射学标准化评估指南。（四）临床资料收集对患儿的一般资料、流行病学资料、临床表现、实验室检查结果及影像学表现等进行回顾分析。四、统计学方法应用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。计量资料结果以均数±标准差（X±SD）或中位数（P25-P75）表示；数据满足正态分布采用t检验或方差分析；非正态分布计量资料，两组间比较采用Mann-whitneyU检验。计数资料采用卡方检验，结9 对象与方法小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析果以百分比表示，如果数据不满足条件采用Fisher确切概率法。统计结果以P＜0.05为有统计学差异。10 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果结果一、一般情况25例巨细胞病毒性肺炎患儿中，男性19例，女性6例，男女比例为：3.1:1，男女性别构成有统计学差异（P＜0.001）。发病月龄为0.8~10.1个月，平均发病月龄为3.2月。25例对照组中，男性20例，女性5例，男女比例为4:1，发病月龄为1.2~7.1个月，平均发病月龄为4.0月。两组间性别（P=0.733）和月龄（P=0.139）的差异均无统计学意义，见表1。表1研究组与对照组一般情况比较一般情况研究组（n=25）对照组（n=25）统计值P值男性例数（%）19（76%）20（80%）2=0.1170.733月龄3.2±2.274.0±1.76t=-1.5030.139≤3月龄15（60%）7（28%）2=5.1950.023*非人工喂养24（96%）17（68%）2=4.8780.027*顺产19（76%）12（48%）2=4.1600.041*图1研究组及对照组月龄分布研究组患儿以≤3月龄为主，有15例（60%），3~6月龄有8例（32%），＞6月龄有2例（8%），年龄分布见图1。对照组患儿≤3月龄有7例（28%），3~6月龄有14例（56%），＞6月龄有4例（16%）。研究组及对照组患儿在≤3月龄人数及比例中有统计学差异（P=0.023）；研究组患儿非人工喂养的比例，即包括母乳喂养及混合喂养明显高于对照组；研究组患儿出生方式以顺产为主，为19例（76%），11 结果小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析对照组为12例（48%），两组比较有统计学差异，见表1。二、季节分布苏州地区四季划分：春季（3月-5月），夏季（6月-8月），秋季（9月-11月），冬季（12月-2月）。25例巨细胞病毒性肺炎，四季均有发病，其中春季9例（36%），夏季5例（20%），秋季7例（28%），冬季4例（16%）。25例对照组中，春季4例（16%），夏季6例（24%），秋季14例（56%），冬季1例（4%），见图2。巨细胞病毒性肺炎发生率随季节变化波动不大，春季稍高，占36%，冬季稍低，占16%。研究组及对照组四季总体分布无统计学差异（P=0.126），见表2。表2研究组及对照组季节分布比较项目春夏秋冬研究组（n=25）9（36%）5（20%）7（28%）4（16%）对照组（n=25）4（16%）6（24%）14（56%）1（4%）统计值5.919（Fisher精确检验）P0.126三、临床资料3.1临床特征：研究组及对照组患儿入院前病程均较长，分别是14（10-20）天、14（7.50-25）天，两组比较无统计学差异；研究组及对照组患儿住院天数分别是21.64±6.54天、11.24±5.06天，研究组患儿住院天数明显长于对照组；研究组及对照组12 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果患儿发热天数分别是1（0-3.5）天、0（0-1）天，两组比较无统计学差异，见表3及图3。表3研究组与对照组住院前病程天数、住院天数及发热天数比较项目研究组（n=25）对照组（n=25）统计值P值住院前病程天数14（10-20）14（7.5-25）Z=-0.0980.922住院天数21.64±6.5411.24±5.06t=6.290＜0.001*发热天数1（0-3.5）0（0-1）Z=-1.7850.074图3研究组及对照组入院前病程及住院天数研究组中，15例（60%）患儿有发热，对照组中，10例（40%）患儿有发热，两者比较无统计学差异（P=0.157）。研究组热峰处于低热有5例（20%），中等热有8例（32%），高热及超高热均有1例（4%），对照组中，热峰处于低热有6例（24%），中等热有4例（16%），两组热峰分布比较无统计学差异（P=0.635），见图4及表4。研究组及对照组所有患儿均有咳嗽。其他临床特征，研究组及对照组患儿喘息分别是13例（52%）及20例（80%），两组比较有统计学差异（P=0.037）。研究组及对照组气促分别是8例（32%）及7例（28%），肺部阳性体征（啰音）分别是23例（92%）及25例（100%），两组比较均无统计学差异（P=0.758，P=0.490）。关于肺部啰音类型研究组（湿啰音12例，48%；干啰音2例，8%；干湿啰音9例，36%）而对照组（湿啰音6例，24%；干啰音3例，12%；干湿啰音16例，64%），两组比较无统计学差异（P=0.129）。研究组对照组喉气管软化分别是11例（44%）及14例（56%），两组比较无统计学差异（P=0.396），见表4。13 结果小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析表4研究组与对照组其他临床特征比较项目研究组（n=25）对照组（n=25）统计值P值发热15（60%）10（40%）2=2.0000.157热峰分布低热5（20%）6（24%）中等热8（32%）4（16%）高热1（4%）00.635超高热1（4%）0喘息13（52%）20（80%）2=4.3670.037*气促8（32%）7（28%）2=0.0950.758肺部阳性体征23（92%）25（100%）0.490啰音类型湿啰音12（48%）6（24%）干啰音2（8%）3（12%）0.129干湿啰音9（36%）16（64%）喉气管软化11（44%）14（56%）2=0.7200.396基础疾病14（56%）15（60%）2=0.0820.774肺外并发症15（60%）7（28%）2=5.1950.023*肺外并发症种类1（0-1）0（0-1）Z=-2.4440.015*肝功能异常14（56%）5（20%）2=6.8760.009*贫血2（8%）1（4%）1粒细胞减少1（4%）01心功能不全1（4%）013.2基础疾病：研究组中，有14例患儿合并1-3种基础疾病，主要是：（1）神经系统：脑发育不良1例。（2）呼吸系统：气道异常（气管性支气管、喉气管软化）14 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果12例、支气管肺发育不良1例。（3）心血管系统：先天性心脏病3例。对照组中，有15例患儿合并1-2种基础疾病，主要是：（1）呼吸系统：喉气管软化14例。（2）心血管系统：先天性心脏病2例，研究组及对照组在基础疾病发生比例上比较无统计学差异（P=0.774），见表4。3.3肺外并发症：研究组中，有15例（60%）患儿有1-2种肺外并发症，分别是（1）消化系统：肝功能异常，共有14例（56%）。（2）血液系统：共3例（12%），其中贫血2例（8%），粒细胞减少症1例（4%）。（3）循环系统：心功能不全1例（4%）。对照组中，有7例（28%）患儿有肺外并发症，分别是（1）消化系统：肝功能异常，共有5例（20%）。（2）血液系统：贫血1例（4%）。（3）循环系统：心动过速1例（4%）。研究组发生肺外并发症的人数及比例较对照组明显增多（P=0.023）。研究组及对照组患儿发生肺外并发症的种类分别是1（0-1）及0（0-1），两组比较有统计学差异（P=0.015）。研究组患儿肝功能异常有14例（56%），对照组有5例（20%），两组比较有显著统计学差异（P=0.009），研究组及对照组患儿在贫血、粒细胞减少及心功能不全的发生上无统计学差异（P＞0.05），见表4。四、实验室检查94.1研究组患儿入院时血常规白细胞数为17.54±9.76×10/L，对照组为10.43±94.33×10/L，两组比较有统计学差异，两组患儿血红蛋白数、血小板总数、中性粒细胞比例、淋巴细胞比例、中性粒细胞绝对值比较均无统计学差异；研究组中ALT为51.98±46.46U/L，对照组为28.53±11.29U/L；研究组中AST为67.93±35.01U/L，对照组为45.53±16.05U/L；研究组中LDH为485.88±130.11U/L，对照组为402.52±86.76U/L。研究组ALT、AST及LDH高于对照组，有统计学差异。研究组中，ALT最高247.8U/L，ALT升高（＞35U/L），共有14例（56%），其中2倍以内升高（35~105U/L）有13例（52%），2倍以上升高（＞105U/L）有1例（4%）；其中1倍以内升高（35~70U/L）有10例（40%）。研究组中，AST最高188.6U/L，AST升高（＞67U/L），共有11例（44%），其中1倍以内升高（67~134U/L）有10例（40%）。研究组中，LDH最高896.8U/L,LDH升高（＞382U/L）有20例（80%），其中1倍以内升高（382~764U/L）有19例（76%），研究组ALT、AST及LDH均以1倍以内升高为主。其余指标包括患儿CRP、ALP、TB、DB、IB、CK、CKMB、肌酐及尿素氮两组比较均无统计学15 结果小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析++差异，见表5。关于患儿淋巴细胞亚群，研究组CD3CD4为36.51±9.79%，对照组++为42.78±11.14%；研究组CD3CD8为24.14±7.09%，对照组为17.73±6.49%；研++究组CD4/CD8为1.67±0.77，对照组为2.80±1.36；两组比较均有统计学差异。研++++究组以CD3CD4比例减低、CD3CD8比例升高为主要表现，见表5。表5研究组与对照组实验室结果比较项目研究组（n=25）对照组（n=25）统计值P值9白细胞（×10/L）17.54±9.7610.43±4.33t=3.3250.002*中性细胞（%）30.04±12.5237.47±16.44t=-1.7980.078淋巴细胞（%）59.89±12.1152.83±15.82t=1.7710.083血红蛋白（g/L）114.92±12.16117.16±13.58t=-0.6140.542血小板（×109/L）431.72±151.46481.60±125.53t=-1.2680.211中性粒绝对值95.47±4.273.68±1.99t=1.8920.065（x10/L）CRP（mg/L）1.23（0.17-2.52）0.28（0.19-4.2）Z=-0.4270.669ALT（U/L）51.98±46.4628.53±11.29t=2.4520.018*AST（U/L）67.93±35.0145.53±16.05t=2.9080.005*LDH（U/L）485.88±130.11402.52±86.76t=2.6650.01*ALP（U/L）296.33±97.54282.46±105.20t=0.4830.631TB(umol/L)6.7（4.3-12.75）5（3.85-11.07）Z=-1.0670.286DB(umol/L)4.04±3.922.72±1.78t=1.5350.131IB(umol/L)6.84±7.224.72±3.56t=1.3170.194CK(U/L)94.28±46.09105.44±58.71t=-0.7480.458CKMB（ng/ml）3.8（3.1-5.6）4.9（3-5.75）Z=-0.4860.627肌酐（umol/L）21.63±3.8321.90±3.44t=-0.2630.794尿素氮（mmol/L）2.16±0.922.72±1.21t=-1.8460.071细胞免疫（%）+CD363.9±10.6562.96±10.88t=0.3080.759++CD3CD436.51±9.7942.78±11.14t=-2.1130.04*++CD3CD824.14±7.0917.73±6.49t=3.3330.002*++CD4/CD81.67±0.772.80±1.36t=-3.590.001*-+CD3CD1921.37±10.6622.71±10.09t=-0.4560.651-++CD3CD（1656）12.92±8.9812.24±6.60t=0.3070.76++CD19CD2311.03±5.8312.41±4.27t=-0.9580.343肺泡灌洗液细胞比例（%）淋巴细胞4.2±3.724.92±3.23t=-0.7310.468嗜酸细胞0（0-1）0（0-0）Z=-0.9320.351网状吞噬细胞53.28±34.2058.44±30.07t=-0.5670.574中性粒细胞44.12±32.8836.36±29.40t=0.880.38316 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果4.2研究组与对照组肺泡灌洗液细胞比例比较无统计学差异，见表5。研究组肺5泡灌洗液巨细胞DNA拷贝数为5.31（2.79-11.35）×10copies/ml，最小值为1.63×474510copies/ml，最大值为3.81×10copies/ml，拷贝数处于1×（10-10）copies/ml有556例（20%），拷贝数处于1×（10-10）copies/ml有12例（48%），拷贝数处于1×677（10-10）copies/ml有6例（24%），拷贝数大于1×10copies/ml有2例（8%）。477将1×（10-10）copies/ml命名为低拷贝数组，将大于1×10copies/ml命名为高拷贝数组，分别有23例（92%）、2例（8%），低拷贝数及高拷贝数在住院前病程天数、++++住院天数、吸氧、白细胞总数、血红蛋白、ALT、AST、CD3CD4比例、CD3CD8++比例、CD4/CD8及CMVIgM阳性率无明显统计学差异，见表6。研究组中共有1453例患儿明确全血巨细胞病毒拷贝数（copies/ml），其依次为1.91×10、3.46×10、32333337.72×10、6.57×10、6.91×10、5.33×10、2.39×10、3.07×10、3.06×10、1.1242333×10、5.12×10、1.63×10、7.19×10、2.2×10，其相应患儿肺泡灌洗液巨细胞6555病毒拷贝数（copies/ml）依次为1.96×10、5.31×10、2.35×10、3.91×10、9.0456745445×10、1.0×10、3.81×10、6.47×10、7.38×10、4.94×10、1.63×10、5.09×10、553.5×10、3.94×10。经相关性分析，肺泡灌洗液巨细胞DNA与全血巨细胞病毒DNA拷贝数相关系数为0.130，P=0.659，无统计学意义。表6高低灌洗液拷贝数两组的数据分析项目低拷贝数组（n=23）高拷贝数组（n=2）统计值P值住院前病程天数16.17±12.2937.50±31.82t=-0.9420.516住院天数21.78±6.8020.00±1.41t=0.3630.720吸氧8（34.5%）019白细胞（×10/L）17.81±10.0914.44±5.23t=0.4610.649血红蛋白（g/L）116.26±11.7199.50±3.54t=1.9810.06ALT（U/L）54.61±47.5821.75±2.76t=0.9580.348肝功能异常14（60.9%）00.183AST（U/L）71.03±34.7732.20±6.51t=1.5480.135LDH（U/L）502.59±121.38293.65±42.36t=2.3810.026*++CD3CD436.55±10.1636.00±5.66t=0.0750.941++CD3CD824.64±7.0818.30±5.37t=1.2260.233++CD4/CD81.64±0.802.00±0.28t=-0.6180.543CMVIgM阳性7（30.4%）014.3关于血巨细胞病毒IgM抗体，研究组中共有21例患儿行巨细胞病毒IgM抗体检测，有7例（33.3%）巨细胞病毒抗体阳性，有2例（9.5%）处于临界区间。CMVIgM阳性及非阳性组，在肺泡灌洗液及全血CMV拷贝数比较中均无统计学差异，见17 结果小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析表7。关于患儿母亲母乳中巨细胞病毒DNA拷贝数，我们收集的数据较少，共有五453例。分别是：低于检出限、1.87×10copies/ml、3.3×10copies/ml、1.63×10copies/ml3及1.63×10copies/ml。表7CMVIgM阳性及非阳性组CMV拷贝数比较项目阳性（n=7）非阳性（n=14）统计值P值灌洗液CMV拷贝57.38（3.91-21）5.31（1.89-10.05）Z=-0.4480.654数×10copies/ml全血CMV拷贝数339.99±84.414.89±3.59t=-0.9290.405×10copies/ml五、病原学资料研究组25例患儿中检出混合其他病原者7例（28%），其中合并病毒感染5例（71.4%）、合并细菌感染1例（14.2%）、合并真菌感染1例（14.2%）。混合感染病原共检出6株，分别为：鼻病毒、副流感病毒3、合胞病毒、博卡病毒、草绿色链球菌及白色念珠菌。研究组混合感染病原以病毒为主，病原分布见表8。表8研究组混合感染病原分布病原株（%）病原株（%）病原株（%）病毒5（71.4%）细菌1（14.2%）真菌1（14.2%）鼻病毒2（28.5%）草绿色链球菌1（14.2%）白色念珠菌1（14.2%）副流感病毒31（14.2%）合胞病毒1（14.2%）博卡病毒1（14.2%）对照组25例患儿中共检出病原16株，其中病毒病原11株（68.75%）、细菌病原1株（6.25%）、肺炎支原体4株（25%）。发生混合感染患儿共有5例（20%），分别为：鼻病毒混合副流感病毒3一例、肺炎支原体混合副流感病毒3一例、肺炎支原体混合合胞病毒一例、肺炎支原体混合鼻病毒两例，病原分布见表9。表9对照组感染病原分布病原株（%）病原株（%）病原株（%）病毒11（68.75%）细菌1（6.25%）肺炎支原体4（25%）合胞病毒5（31.25%）肺炎链球菌1（6.25%）鼻病毒4（25%）副流感病毒32（12.5%）18 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果六、影像学检查25例研究组中，共收集到24例患儿肺部影像学资料。其中17例患儿行胸部CT平扫，其中有3位患儿行HRCT平扫。其中双侧受累有22例（91.6%），左下肺受累有1例（4.1%）。影像学表现：仅表现为两肺纹理增深、模糊改变有1例（4.1%），除此之外以小斑片模糊影改变有14例（58.3%），团片状高密度影改变有6例（25%），大片状实变影伴左侧胸腔积液有1例（4.1%），表现为间质性改变有4例（16.6%），包括弥漫性改变2例（8.3%）、磨玻璃样改变1例（4.1%）及网粒状间质改变1例（4.1%）。共有13例（54.1%）患儿复查肺部影像，有4例（16.6%）患儿两次复查肺部影像，有2例（8.3%）患儿三次复查肺部影像，复查间隔天数为12.57±6.48天。25例对照组中，共收集到21例患儿肺部影像学资料。其中9例患儿行胸部CT平扫。其中双侧受累21例（100%）。影像学表现：小斑片模糊影改变有14例（66.7%），斑片及条状高密度影有6例（28.5%），其中1例患儿合并右肺部分实变，大片状影1例（4.7%）。对照组无肺间质影像学改变。共有6例（28.5%）患儿复查肺部影像，有1例（4.7%）患儿两次复查肺部影像，复查间隔天数为8.29±2.98天。研究组及对照组肺部影像学比较分析见表10。研究组及对照组在肺部小斑片影、团、片或条状高密度影、大片状影、肺实变、双侧肺受累及肺间质改变比较中，均无统计学差异。表10研究组及对照组肺部影像学比较分析项目研究组（n=24）对照组（n=21）统计值P值小斑片状影14（58.3%）14（66.7%）2=0.3310.565团、片或条状高密度影6（25%）6（28.5%）2=0.0730.787大片状影1（4.1%）1（4.7%）2=0.0090.923肺实变1（4.1%）1（4.7%）2=0.0090.923双侧肺受累22（91.6%）21（100%）2=0.2300.632肺间质改变4（16.6%）00.11弥漫性改变2（8.3%）00.491磨玻璃样改变1（4.1%）01网粒状间质改变1（4.1%）01七、治疗7.1一般及对症治疗研究组及对照组吸氧治疗分别有8例（32%）及6例（24%），两组比较无统计学差异；研究组及对照组吸氧天数分别是0（0-9）及0（0-1），两组比较无统计学19 结果小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析差异；为了缓解患儿感染中毒症状、呼吸道梗阻症状及改善脏器功能，研究组及对照组中分别有14例（56%）及17例（68%）使用静脉肾上腺皮质激素治疗，两组比较无统计学差异；研究组及对照组中使用静脉硫酸镁滴注平喘治疗的分别有12例（48%）及14例（56%），两组比较无统计学差异；研究组及对照组中采用雾化布地奈德雾化液联合复方异丙托溴铵治疗的分别有16.4±7.77天及10.64±5.37天，两组比较有统计学差异（P=0.004）；研究组及对照组中使用保肝治疗的分别有7例（28%）及0例，两组比较有统计学差异（P=0.01），见表11。表11研究组及对照组治疗情况比较项目研究组（n=25）对照组（n=25）统计值P值吸氧8（32%）6（24%）2=0.3970.529吸氧天数0（0-9）0（0-1）Z=-0.9310.352a雾化治疗天数16.4±7.7710.64±5.37t=3.0460.004*全身激素治疗14（56%）17（68%）2=0.7640.382丙种球蛋白治疗15（60%）8（32%）2=3.9450.047*硫酸镁治疗12（48%）14（56%）2=0.3210.571保肝治疗7（28%）00.01*注：a.雾化治疗（布地奈德雾化液联合复方异丙托溴铵）7.2抗巨细胞病毒治疗25例研究组中，均使用更昔洛韦治疗（商品名：丽科伟，湖北科益药业股份有限公司），用药之前均与患儿家属充分沟通，并签署医患沟通记录单。所有研究组中，经完善检查诊断明确并与患儿家属充分沟通后，在入院9.68±5.42天加入更昔洛韦抗巨细胞病毒。诱导治疗：5mg/kg（静滴＞1h），q12h，共2~3周；维持治疗：5mg/kg，1次/d，连续5~7天，总疗程约3~4周。若诱导期疾病缓解或病毒血症、病毒尿症清除可提前进入维持治疗；若维持期疾病进展，可考虑再次诱导治疗。研究组患儿更昔洛韦住院治疗天数（有1例患儿入院前外院更昔洛韦已治疗11天，共算入内）为12.92±4.51天。7.3免疫支持研究组及对照组中使用丙种球蛋白治疗（1-2g/kg）的分别有15例（60%）及8例（32%），研究组丙种球蛋白使用较对照组多，两组比较有统计学差异（P=0.047），见表11。用药期间监测患儿血常规及肝功能，共有24例患儿复查血常规，21例患儿复查20 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结果9肝功能。治疗前后患儿白细胞总数（×10/L）分别为17.73±9.92及10.42±3.62，两9者比较有统计学差异（P=0.001）；中性粒绝对值（×10/L）分别为5.55±4.34及3.47±2.18，两者比较有统计学差异（P=0.021）；患儿血小板总数、血红蛋白治疗前后比较无统计学差异；治疗前后患儿粒细胞减少分别有1例（4.16%）及4例（16.66%），两者比较无统计学差异（P=0.375）；治疗前后患儿ALT（U/L）分别为56.26±49.59及57.63±59.13，两者比较无统计学差异（P=0.923），见表12。表12研究组更昔洛韦治疗前后相关指标比较项目治疗前治疗后统计值P值9白细胞（×10/L）17.73±9.9210.42±3.62t=3.9700.001*9血小板（×10/L）439.29±149.80457.83±167.28t=-0.4420.663血红蛋白（g/L）114.13±11.74111.96±12.71t=0.8720.392中性粒绝对值（×95.55±4.343.47±2.18t=2.4700.021*10/L）粒细胞减少1（4.16%）4（16.66%）0.375ALT（U/L）56.26±49.5957.63±59.13t=-0.0970.923注：血常规复查24例，肝功能复查21例。21 讨论小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析讨论人巨细胞病毒（HCMV）感染在我国极其广泛，其中巨细胞病毒也是CAP病毒【1】病原之一。虽然巨细胞病毒是弱致病因子，但国内外巨细胞病毒感染性肺炎报道【12.13】屡见不鲜，甚至有致死性病例报道。巨细胞病毒性肺炎临床表现不典型，但在疾病过程中诊断应当有所考虑，从而采取有效的病毒检测手段早期确诊，及时予抗病毒治疗，并采取支持措施以改善患儿预后。本研究组25例小儿巨细胞病毒性肺炎患儿中，男性比例要高于女性，与国内病【13-15】【7-9.16】例报道相符，而其他研究报道中男女性别比例无明显统计学差异，但相关研究报道的病例数不是很多。本研究组患儿平均发病月龄为（3.2±2.27）月，≤6【13.15.17-19】【20】月龄有23例（92%），与文献报道一致。段泓宇等.报道巨细胞病毒性肺炎多为3个月以内的小婴儿，本研究组患儿≤3月龄有15例（60%），与之报道一【7】【21】致。DoanTTMetal.及GovenderKetal.报道入院患儿平均年龄为57(45-85)天及3.5(2.9–4.2)月。巨细胞病毒性肺炎患儿年龄偏小可能的病理机制是：与巨细胞【13】病毒传播途径及婴儿机体免疫发育不完善等因素有关，与林敏等.考虑的一致。本研究组患儿中非人工喂养的比例高于对照组，即患儿进食母乳（包括纯母乳喂养及混合喂养）的比例要高于对照组，同时，研究组中患儿顺产比例较对照组明显增多，有【22-23】报道认为大多数生后巨细胞病毒感染是通过母乳喂养传播，我们考虑这部分患儿巨细胞病毒感染与经产道分娩或（和）进食母乳相关。我们没有收集患儿母亲宫颈分泌物标本，搜集到的母乳标本也较少，共有五例，母乳是传播巨细胞病毒的重要途【24】径，但感染母亲是否应该停止母乳喂养尚有争议。本研究组患儿春季发病比例最高，共有9例（36%），其余夏秋冬季患病比例相【14】对较低，但仍稳定。国内万盛华等.报道婴幼儿巨细胞病毒性肺炎发病无明显季节【6】性，BrasfieldDMetal.也认为巨细胞病毒、脲原体、衣原体、肺孢子虫及混合感【5】染发生率在全年分布更为均匀，而StagnoSetal.认为在22例由单一巨细胞病毒、沙眼衣原体、解脲支原体引起的相关肺炎在春季发生率高，在夏季、秋季及冬季低但是稳定，本研究结果与之相符。本研究组患儿住院前病程天数平均为14（10-20）天，国内外多篇报告表明小儿22 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析讨论【7.9.16.24-26】巨细胞病毒性肺炎院外病程长。有研究报道根据病毒学及血清学研究，患【26】儿肺部症状的发生与巨细胞病毒开始复制有短暂的相关，巨细胞病毒性肺炎患儿病程迁延我们考虑与巨细胞病毒本身增殖及潜伏-活化的生物学特性相关。本研究组患儿住院天数平均为21.64±6.538天，明显长于对照组住院天数（11.24±5.060天），【3】有报道巨细胞病毒性肺炎住院时间也较其他类型肺炎长，本研究结果与之相符。【3】本研究组中，15例（60%）患儿有发热，热峰以低热及中等热为主，与报道相一致。除发热外，本研究组患儿有咳嗽、喘息、气促、肺部湿啰音、干啰音及干湿啰音等呼吸道症状及体征，除喘息症状外，其余临床特点均与对照组无明显差异，这也表【13.16】明了CMV肺炎临床症状及肺部体征的不典型，缺乏特异性，与报道相一致。本研究组患儿共有11例合并喉气管软化，但与对照组相比无明显统计学差异，有报【8】道在25例CMV肺炎中，有4例患儿合并气管软化，5例合并支气管软化，1例合并喉软化，但国内外相关的报道很少，软化的发生与巨细胞病毒肺炎是否存在一定相关性，仍需进一步研究分析。本研究组中有1例患儿合并支气管肺炎发育不良（BPD），【27】巨细胞病毒感染在BPD的发展中的作用尚不完全清楚，有报道活动的巨细胞病毒感染可能促进BPD的发展并且在BPD肺部可以通过炎症过程增强巨细胞病毒复制。本研究组中患儿肺外并发症发生率及种类较对照组明显增多，尤其是肝功能异常，除ALT升高外，AST及LDH均较对照组显著升高，也表明了巨细胞病毒广泛的组织嗜【16】【28.29】性。CMV肺炎常合并肺外器官损害，大多有不同程度的肝功能损害，有报【30】道肝脏是最常见的肺外靶器官，本研究组结果与文献报道一致。其他肺外表现，【16】【19】有报道消化、血液、心血管、神经系统及泌尿系统均有受累，另有报道累及消化系统及神经系统，出现黄疸、腹泻、肝大、脾大、ALT升高、抽搐等症状。本研究组患儿外周血白细胞总数明显升高，但淋巴细胞比例无明显升高，有别于【31】其他病毒性肺炎，与文献报道一致。巨细胞病毒感染后的宿主，对有丝分裂原（PHA、Con-A等）、一些病毒抗原及巨细胞病毒特异性抗原的淋巴细胞增殖转化反应低下，患儿免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下，构成了病毒在体内长期存在【32】【15】的条件。本研究组患儿，肾功能指标均正常，与文献报道一致。本研究组中++患儿存在细胞免疫紊乱，严重时可有CD4/CD8比例倒置。在儿童CMV肺炎中，++++【33】【19】CD3CD4T淋巴细胞比例下降，而CD3CD8T淋巴细胞则相反，刘丽等.也报道CMV感染时可导致宿主细胞免疫功能损害，辅助性T淋巴细胞与抑制性T淋巴23 讨论小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析细胞比例倒置。在动物实验中，鼠巨细胞病毒（MCMV）感染急性期，病毒可诱导Th1/Th2应答下降，并逐渐向Th2方向偏移;进入感染慢性期后，病毒诱导调节性T淋巴细胞增殖活化显著，进一步抑制Th1和Th2免疫反应，且对Th1的抑制效应更强，提示CMV在感染慢性期诱导调节性T淋巴细胞增殖活化是其抑制宿主抗病毒免【34】疫而呈持续慢性感染的重要原因。本研究组中，肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA拷5【8】贝数为5.31（2.79-11.35）x10copies/ml，有报道肺泡灌洗液CMVPCR阳性率与入院前病程存在负相关（r=-0.448），表明随着阳性率提高，患儿症状更严重使得明确诊断更早。本研究组患儿肺泡灌洗液CMV拷贝数与住院前病程天数没有良好相关性（r=0.064，P=0.761）。我们根据肺泡灌洗液CMV拷贝数分为高低两个组，两组住院前病程、住院天数、吸氧及部分实验室检查均无统计学差异，因此我们推测肺泡灌洗液巨细胞病毒拷贝数的高低并不能完全预测患儿病情的严重程度。但本研究组病例数偏少，仍需要较多数据来分析肺泡灌洗液CMV拷贝数与病情的相关性。本研究3组共有14例患儿明确全血巨细胞病毒拷贝数,为3.265（2.057-7.322）x10copies/ml，肺泡灌洗液及全血巨细胞病毒拷贝数没有良好相关性（r=0.130，P=0.659），与Cinel【8】Getal.报道相一致。本研究中有21例患儿行CMVIgM检测，有7例（33.3%）CMVIgM阳性，ELISA检测血清CMV-IgM受免疫窗口期及宿主免疫状态的影响，【32】【8】易产生假阴性。CinelGetal.报道CMVIgM阳性率与全血及肺泡灌洗液CMVPCR阳性率无相关性，本研究组中，CMVIgM阳性与非阳性组比较，全血及肺泡灌【35】洗液CMV拷贝数差异无统计学意义，与之报道相符，但有报道肺泡灌洗液CMVDNA与血CMVIgM有相关性，国内外相关报道偏少，仍需要进一步研究分析。本研究组中共有7例患儿混合其他病原感染，其中以病毒病原为主（71.4%），【21】细菌及真菌感染各1例。GovenderKetal.报道29例CMV肺炎中混合感染病原有33株，病毒病原11株（呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、流感病毒及其它）、非病毒病原17株（鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、肺孢子菌、白色念珠菌、结核分枝杆菌）及其它微生物5株。CMV肺炎可合并肺炎支原体和（或）肺炎衣原体、弓【19】形虫感染。我们推测CMV肺炎患儿由于免疫功能受损，增加了对其它病原的易【36】感性，与薛见珍等.报道一致。本研究组中患儿肺部影像学主要表现为双侧受累，小斑片状影改变，有4例患儿【37】以肺间质改变为主，其中各有1例为典型磨玻璃样及网粒状间质改变，有报道在24 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析讨论34例婴幼儿CMV肺炎中，X线表现为典型间质性肺炎的网状改变仅5例，而大多数表现为肺纹增浓伴小斑片影，无法与其他病原肺炎鉴别，本研究报道与之相符。Doan【7】TTMetal.在43例严重的CMV相关性肺炎中发现，胸部X线表现主要是严重的双侧肺间质改变。CMV肺炎以间质受累为主，胸片可有各种改变，大部分表现为双【19】肺纹理增强，可有点片状阴影。也有研究报道CMV肺炎患儿肺部影像学表现与【15】其它病毒性肺炎改变相似，并无特异性。本研究组患儿在一般对症治疗包括吸氧、抗炎平喘（根据患儿病情选择雾化、口服及静脉应用糖皮质激素）、保肝的基础上均予更昔洛韦抗病毒治疗，其中有15例（60%）联合使用丙种球蛋白免疫支持治疗，患儿病情均有好转。更昔洛韦是巨细胞病毒感染最常用的治疗药物，有报道在14例具有严重呼吸道症状接受更昔洛韦治疗的患儿中，有12例（85%）完全恢复，有2例因为合并基础疾病对治疗没有起到全【8】【7】效，治疗有效率为85.7%。DoanTTMetal.报道更昔洛韦治疗有效率为97.7%。【13】林敏等.报道在51例重症巨细胞病毒性肺炎患儿中，均予更昔洛韦抗病毒治疗，或依据患儿病情联合免疫调节、支持治疗，总有效率达92.16%，我们的研究结论与【36】【7】之一致。更昔洛韦不良反应有骨髓抑制、肝功能损坏等，有报道更昔洛韦肝脏毒性是轻微且短暂的，治疗后，肝酶轻微且仅持续片刻升高。本研究组中所有患儿均良好耐受更昔洛韦，治疗后复查白细胞总数及中性粒细胞较前下降明显，但考虑与患儿病情缓解相关，血小板总数及血红蛋白均无明显变化，但有4例患儿发生了粒细胞【16】减少。复查肝功能，患儿治疗前后ALT无明显升高。姚丛月等.报道120例CMV肺炎，在使用更昔洛韦治疗过程中，5例出现恶心、呕吐，3例出现白细胞减少，2例丙氨酸氨基转移酶升高，2例出现皮疹伴痒感，经短暂停药后均恢复正常。综上，【3.7.15】我们认为更昔洛韦治疗巨细胞病毒性肺炎安全且有效，与文献报道一致。但在治疗过程中仍应密切监测血常规、肝功能等变化，警惕不良反应的发生。本研究有以下缺点：第一，由于本研究是回顾性分析，可能存在偏倚。第二，对于小儿巨细胞病毒性肺炎，肺泡灌洗液中CMV拷贝数尚没有明确定量标准，诊断一定程度上依赖患儿综合临床资料。第三，巨细胞病毒有广泛的组织嗜性，本研究组患儿未完善头颅MRI及脑干诱发电位检查，在以后一段时间需加强随访，充分评估小儿巨细胞病毒性肺炎的肺外损害。25 结论小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析结论1.小儿巨细胞病毒性肺炎多发于6月龄以内的小婴儿，以3月龄以下更为多见，入院前病程迁延，住院时间长。2.多合并肺外损害，以肝功能损害最为突出，同时患儿存在细胞免疫紊乱，严++重时可引起CD4/CD8比例倒置。3.全血CMVPCR及CMV-IgM血清学检测无法取代肺泡灌洗液CMVPCR检查。4.采取更昔洛韦抗病毒，必要时联合免疫调节、支持治疗的方式，对小儿巨细胞病毒性肺炎安全且有效，但仍需警惕更昔洛韦副反应。26 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析参考文献参考文献[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(上)[J].中华儿科杂志,2013,51(10):745-752.[2]中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿科临床病毒感染协作组,《中华儿科杂志》编辑委员会等.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议[J].中华儿科杂志,2012,50(4):290-292.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2012.04.013.[3]钱前,曾昭成,王卫兵等.儿童巨细胞病毒性肺炎临床特点分析[J].国际病毒学杂志,2013,20(1):25-27.DOI:10.3706/cma.j.issn.1673-4092.2013.01.006.[4]江载芳,申昆玲,沈颖.诸福棠实用儿科学[M].人民卫生出版社,2015.[5]StagnoS,BrasfieldDM,BrownMB,etal.Infantpneumonitisassociatedwithcytomegalovirus,Chlamydia,Pneumocystis,andUreaplasma:aprospectivestudy[J].Pediatrics,1981,68(3):322.[6]BrasfieldDM,StagnoS,WhitleyRJ,etal.Infantpneumonitisassociatedwithcytomegalovirus,Chlamydia,Pneumocystis,andUreaplasma:follow-up[J].Pediatrics,1987,79(1):76.[7]DoanTTM,PhungTTB,PhamHV,etal.Effectofganciclovirforthetreatmentofseverecytomegalovirus-associatedpneumoniainchildrenwithoutaspecificimmunocompromisedstate[J].BmcInfectiousDiseases,2013,13(1):1-7.[8]CinelG,PekcanS,Özçelik,U,etal.Cytomegalovirusinfectioninimmunocompetentwheezyinfants:thediagnosticvalueofCMVPCRinbronchoalveolarlavagefluid[J].JournalofClinicalPharmacy&Therapeutics,2014,12(4):S62-S62.[9]李志刚.46例小儿巨细胞病毒肺炎的临床分析[J].中外医疗,2010,29(19):64.DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2010.19.050.[10]LjungmanP,GriffithsP,PayaC.Definitionsofcytomegalovirusinfectionanddiseaseintransplantrecipients.[J].Clinicalinfectiousdiseases:anofficialpublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,2002,34(8):1094.[11]武敏,王宇清,郝创利,等.社区获得性肺炎住院患儿混合感染研究[J].中国实用儿科杂志,2017,32(9):698-703.27 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综述小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析综述小儿巨细胞病毒肺炎研究进展徐子恒综述郝创利审校摘要：人巨细胞病毒（HCMV），其感染在我国极其广泛，巨细胞病毒也是社区获得性肺炎病毒病原之一。国内外巨细胞病毒感染性肺炎报道屡见不鲜，但其临床表现不典型，误治率较高，需引起临床医生的高度认识。本文就小儿巨细胞病毒肺炎的病原学、流行病学、致病机制、临床特点和治疗等方面进行阐述。关键词：小儿、巨细胞病毒、肺炎社区获得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）是儿童住院最常见原因，是婴幼儿常见感染性疾病，其中病毒是婴幼儿CAP常见病原，巨细胞病毒也是这其【1】中病毒病原之一。人巨细胞病毒（HCMV），正式命名为人疱疹病毒5型（HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86%~96%，孕妇95%左右，【2】婴幼儿期为60%~80%，原发感染多发生于婴幼儿期。国外有多篇文章报道，在3【3.4】月龄以下因肺炎住院的小婴儿中，巨细胞病毒分离的阳性率是20%。同时有报道【5】更昔洛韦在儿童巨细胞病毒性肺炎治疗中有效且安全。也有报道其治疗成功率【6】85.7%，无相关副反应发生。这极大引起研究者的关注，由于巨细胞病毒性肺炎临床表现不典型，且误治率较高，需要依靠有效的病毒检测手段才能确诊。如能早起诊【7】断，早起给予抗病毒治疗，可提高该病的治愈率，降低患儿的死亡率。近年来文【5-15】献报道的巨细胞病毒性肺炎逐渐增多，现对国内外小儿巨细胞病毒肺炎研究进展综述如下。1.病原学及流行病学HCMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，直径为200nm，呈球形。内核由6【16】分子量为（150~160）x10KD的线状双股DNA所组成。成熟病毒颗粒直径约230nm，【17】内核为HCMVDNA（称病毒核心），长约230kb，已经被完全测序，由一个独特长序列（uniquelong，UL）和一个独特短（uniqueshort，US）序列共同组成，约有208个开放读码框（ORF）。病毒核心之外为外径110nm的立体对称20面体，称衣30 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析综述壳（capsid），最外层为厚约10nm的脂质双层包膜（envelop）。在包膜与核衣壳（nucleocapsid）之间为无明显构型的被膜（tegument），厚约50nm。不同HCMV毒株之间，核苷酸序列具有80%以上同源性，并有共同抗原，因此，目前仍暂定为一个【18】血清型。HCMVDNA编码大约有178种独特蛋白质，这其中两种蛋白质与抗病毒治疗相关：（1）CMVDNA多聚酶，由UL54编码，这与其它疱疹病毒家族成员编码的DNA多聚酶同源。（2）CMV磷酸转移酶，由UL97编码，同单纯疱疹病毒【19】及水痘带状疱疹病毒的胸苷激酶功能等价，并且导致抗病毒药物磷酸化。巨细胞病毒感染性疾病的临床表现多种多样，归纳起来可有下列数种：中枢神经系统损害、感音神经性耳聋、肝炎、肺炎、单核细胞增多症样综合征（mononucleosis-likesyndrome，MS）和其他血液系统疾患、脉络膜视网膜炎（chorioretinitis）、胃肠道疾病及其他脏器疾病包括：心肌炎和其他心脏疾患、内分泌系统受累、皮肤受累、其他（牙齿和齿【18】龈发育缺损、门静脉栓塞、腹股沟斜疝等）。尽管巨细胞病毒肺炎明确的诊断是通过经支气管或肺活检样本显示与巨细胞相关的相关的炎症反应，它的诊断通常是基于发热、呼吸困难的症状，胸片弥漫浸润的表现，且结合在肺泡灌洗中找到巨细胞病【3】【20】毒。在先天感染婴儿中，弥漫性间质肺炎发生率小于1%，且更有可能发生在【3】【21】围生期巨细胞病毒感染。Rowlingetal.报道了一例3月大的男婴，因发热、面苍、呕吐入院，查体发现患儿面苍、反应差、呼吸窘迫及周围灌注不良，胸片示弥漫的双侧肺下野间质阴影，支气管肺泡灌洗检测提示卡氏肺孢子虫及巨细胞病毒，通过使用更昔洛韦及大剂量复方新诺明患儿病情好转，并且在入院第六天脱离机械通气。【22】SritippayawanSetal.也报道了一例卡氏肺孢子虫合并巨细胞病毒性肺炎的14个月女婴，除了上诉检查外，该患儿还进行了肺活检，组织病理学的检查显示在肺细胞核及细胞浆内存在与巨细胞病毒性肺炎相符的病毒包涵体，治疗效果也明显好转。【23】Kumaretal.报道了在81例其母亲均排泄巨细胞病毒（包括血清巨细胞抗体阳性及尿巨细胞病毒培养阳性）婴儿中，有3例患儿发生与巨细胞病毒排泄相关的肺炎。【24】SmithSDetal.报道了在14例住院巨细胞病毒分离阳性，并且胸片有间质性肺炎表现和（或）呼吸系统临床表现，如气促、喘息、咳嗽儿童中，13（92%）例在喉部分离出巨细胞病毒，其中有两例儿童死亡，在肺组织尸检中分离出巨细胞病毒。1976年即有报道两例围生期巨细胞病毒感染相关的迁延性肺炎患儿，其中一例患儿行肺活【25】【3】【4】检并且在标本中分离出巨细胞病毒。StagnoSetal.及BrasfieldDMetal.先31 综述小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析后报道，在104例及205例因肺炎住院的3个月以内的婴儿，巨细胞病毒分离的阳性率是20.1%及20.6%（21/104及42/203），所采集的样本分别是患儿唾液、尿液、粪【6】便及尿液、鼻咽、喉部分泌物。CinelGetal.于2014年报道在102例持续喘息、没有基础疾病，且对药物治疗没有反应，胸部影像学表现示弥漫间质浸润的婴儿中，肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA阳性是51例（50%）。对于季节性描述，StagnoSetal.【3】认为在22例由单一巨细胞病毒、沙眼衣原体、解脲支原体引起的相关肺炎在春季【4】发生率高，在夏季、秋季及冬季低但是稳定。但BrasfieldDMetal.认为巨细胞病毒、脲原体、衣原体、肺孢子虫及混合感染发生率在全年分布更为均匀。MorisawaY【26】etal.于2008年报道在40例首发喘息住院婴儿中，考虑血清学原发巨细胞病毒感染是7例（18%），其巨细胞病毒检出率没有季节性变化。国内也有报道婴幼儿巨细【10】胞病毒性肺炎发病无明显季节性。2.致病机制巨细胞病毒在肺内引起的病理生理改变主要是细支气管，尤其是毛细支气管周围炎，小支气管壁粘膜的炎症、充血、水肿可造成细支气管部分或完全性阻塞，所以临【27】床上出现呼吸困难、喘憋、肺部哮鸣音，肺炎是全身巨细胞包涵体病的一部分。机体在抗病毒免疫反应中，细胞因子起重要作用，参与免疫反应的细胞因子有IL类、【28】IFN-γ和TNF等。陈壮桂等.报道在新生儿巨细胞病毒肺炎中，IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，细胞因子分泌失衡，Th1应答占优势，但由于IL-4水平低下，不能拮【29】抗IFN-γ的大量分泌，过高的IFN-γ水平可造成机体的免疫炎症损伤。同时患儿血清中IFN-α水平高于正常对照组，可能与CMV肺炎的病理变化和病损程度有着密切的关系，故免疫调节稳态失衡是HCMV感染后靶器官进一步损伤的重要因素之一【28】，也有研究表明单纯的抗病毒治疗并不能缩短HCMV肺炎新生儿的住院日和死【30】【31】亡率。有研究报道巨细胞病毒性肺炎主要的病理特征是弥漫性肺泡损伤。Arai【32】Yetal.研究报道肺上皮细胞巨细胞病毒感染引起细胞功能障碍，无法表达整合素β6，抑制转化生长因子（TGF）-β1激活，导致上皮脱落反应，引起弥漫肺泡损害。巨细胞病毒可通过胎儿呼吸运动或子宫颈上行性感染穿过完整包膜，以最小的数量达【33】【34】到肺气道及肺组织。PiazzeJetal.推测巨细胞病毒感染产生表面活性物质的Ⅱ型肺泡上皮细胞，其总体的影响是胎儿肺表面活性物质的产生或分泌下降。实际上，这种表现通过羊水卵磷脂/鞘磷脂比值可显示出。巨细胞病毒先天感染的胎儿肺通常32 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析综述的病理结果是：与间质水肿及血管炎相关的未成熟及发育不良肺组织。巨细胞病毒感染死后肺部尸检显示巨细胞病毒感染的内皮细胞肿大，损伤小血管腔，导致肺动脉阻【35】力显著上升。在早产儿，认为间质性巨细胞病毒肺炎是由T细胞对表达病毒抗原【36】的肺细胞一个免疫病理进程引起，与病毒复制的程度无关。在免疫抑制患者，巨+细胞病毒性肺炎的进程与I类受限制的主要组织相容性复合体CD8细胞毒性的巨细胞特异T淋巴细胞不充分表达有关，并且获得巨细胞特异免疫反应对限制感染及维持【37】临床病毒潜伏状态是必要的。有一篇报道观察到糖蛋白B基因型与巨细胞性病毒【38】的相关性：发病率最高的是糖蛋白B4基因型，最低的是糖蛋白B1基因型。Arai【32】Yetal.研究报道转化生长因子（TGF）-β1的表达与巨细胞病毒感染组织损伤有关，在巨细胞病毒肺炎包含间质炎症纤维化（interstitialinflammation/fibrosis）中表达高。整合素β6（ITGB6）作为一种粘附分子同时在间质性肺炎中是TGF-β1重要激活剂，在巨细胞病毒感染的肺细胞中缺失，尤其是在弥漫肺泡损害（diffusealveolardamage）中。只有在巨细胞病毒肺炎包含间质炎症纤维化组中（标志间质中性粒细胞浸润），巨细胞病毒感染的肺细胞及间质细胞中有弥漫的IL-8上调及强有力表达。基于病毒嗜性及TGF-β1、ITGB6及IL-8的表达，认为巨细胞病毒感染的肺细胞在不同的巨细胞病毒肺炎模式的进展中有重要作用。3.临床特点巨细胞病毒性肺炎主要特点：1.年龄特点，多见于3月龄以内小婴儿；2.临床表现，病程迁延，抗生素治疗无效，患儿可有喘憋、干咳、痉咳等。3.肺部体征，可有湿啰音、哮鸣音，但仍有一半患儿无明显体征。4.影像学表现，大部片胸片示两肺纹【39】理增多，伴点片状阴影，也可表现为间质性肺炎，少数呈粟粒样改变。3.1临床表现【5】DoanTTMetal.报道43例严重巨细胞病毒性肺炎患儿，≤3月龄36例（83.7%），入院前病程超过一周有39例（90.7%），所有患儿中咳嗽43例（100%），喘息43例（100%），体温≥38℃有23例（58.5%）。肺外表现有血色素＜11g/dl有29例（67.4%），肝肿大26例（60.5%）。也有其它研究报道巨细胞病毒性肺炎肺炎【40】损害，Avila-AgüeroMLetal.发现有49例（100%）患儿有贫血，以及40例（82%）【20】有肝肿大。JungiChoiMDetal.报道了一例以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为表现的2月龄小婴儿巨细胞病毒性肺炎，因进行性低氧及呼吸窘迫而行气管插管，胸部33 综述小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析【41】X线示全肺野白肺改变。陈莲香等报道在34例婴幼儿巨细胞病毒性肺炎，≤3月龄16例（47%），≤6月龄26例（76.4%），患儿病史长、病程迁延，总病程25.2天，其中发热8例（23.5%）、气急20例（58.9%）、咳嗽31例（91.1%）、两肺哮鸣音20例（58.9%）、湿啰音19例（55.9%）、无啰音8例（23.5%），肝肋下2cm以上26例（76.5%），脾肿大7例（20.6%），皮肤轻度黄染3例（8.8%）。万盛华【10】等报道在62例婴幼儿巨细胞病毒性肺炎中，＜3月龄19例（30.6%），＜6月龄42例（67.7%），入院前病程1-2周有34例（54%），2-3周有18例（29%），3-4周有10例（16%），所有患儿中咳嗽60例（96%），气喘32例（51%），发热12例（19%），黄疸10例（16%），肺部湿啰音14例（22%），肺部干啰音29例（46%），肝脏肿大16例（25%），肝脾肿大12例（19%），鼻扇及三凹征36例（58%），合【6】并心力衰竭2例（3%），合并呼吸衰竭3例（4%）。CinelGetal.报道的这51例患儿中，有25例患儿的资料被获得，平均年龄11.3月，入院前平均病程7.3月，25例患儿中64%有爆裂音，52%有干啰音，28%有呼吸急促，60%有缺氧（平均脉氧90%）。【11】林敏等.报道在小儿重症巨细胞病毒性肺炎51例中，＜3月龄29例（56.86%），≥6月龄3例（5.9%），入院前病程平均（11.04±7.34d），其中呼吸困难甚至呼吸衰竭44例（86.27%），肝功能受损7例（13.73%），重度营养不良6例（11.76%），咳嗽持续≥2周17例（33.3%），气喘、发热20例（39.21%），两肺呼吸音粗13例（25.49%）。3.2影像学特点【5】DoanTTMetal.报道43例严重巨细胞病毒性肺炎患儿，胸部X线：间质改变28例（65.1%），间质及实质改变20例（46.5%），实质改变5例（11.6%）。陈【41】莲香等报道在34例婴幼儿巨细胞病毒性肺炎中，X线胸片表现：肺纹多伴小斑片影24例（70.6%），两肺纹网状改变5例（14.7%），肺气肿4例（11.8%），右【10】上肺不张1例（2.9%）。万盛华等报道在62例婴幼儿巨细胞病毒性肺炎中，胸部X线片表现：间质性肺炎14例（22.5%），絮状或斑片状渗出灶39例（62.9%），【6】肺纹理增粗、紊乱9例（14.5%）。CinelGetal.报道51例患儿中胸部CT检查结果示20名患儿表现出毛玻璃影，实变及马赛克灌注征象，13名患儿表现出肺不张。【11】林敏等.报道在小儿重症巨细胞病毒性肺炎51例中，胸部X线或CT表现以肺间质改变为主，均有肺纹理增粗、浸润性改变。肺发育不良4例，肺不张2例。34 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析综述4.治疗【5】2013年，DoanTTMetal.报道更昔洛韦在43例严重巨细胞病毒性肺炎患儿中有效且安全。所有患儿都静脉使用更昔洛韦，剂量是10mg/kg.d持续最长不超过14天，之后是5mg/kg.d持续7天，或直到血浆中无法检测出巨细胞病毒DNA。在患儿有低体液免疫状态时使用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）。更昔洛韦可以迅速降低血浆中巨细胞病毒DNA至检测下限，改善呼吸系统症状及胸片表现，表明更昔洛韦在研究中的有效性。42例（97.7%）患儿对更昔洛韦治疗反应好，有1例患儿死亡（2.3%），【42】该患儿合并洋葱伯克霍尔德菌双重感染。尽管有报道更昔洛韦的肝脏毒性十分严重，在本篇研究中其肝脏毒性是轻微且短暂的，更昔洛韦治疗后，肝酶轻微且仅持续片刻升高。肾功能在治疗期间维持正常。只有一例患儿在第一周的抗病毒治疗后遭受严重的贫血，血色素水平低于8g/dL，需要输注红细胞治疗。未发现与更昔洛韦治疗相关的任何重要毒性。文章最后指出对于获得儿童巨细胞病毒性肺炎更昔洛韦治疗的【20】更多结论性推荐，一项随机对照实验是必要的。JungiChoiMDetal.报道了一例以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为表现的2月龄小婴儿巨细胞病毒性肺炎，使用更昔洛韦治疗（10mg/kg.d，共持续六周），两周后尿液中巨细胞病毒分离阴性，四周后肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA阴性，直到六周后尿液、全血、肺泡灌洗液巨细胞病毒DNA是阴性，全血巨细胞病毒DNA定量测定下降至250copies/ml（非常低的浓度），【43】该患儿没有遭受药物副反应。1990年HockerJRetal.报道了第一例使用更昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒性肺炎，静脉使用更昔洛韦（5mg/kg.次，q12h）治疗28天。该患儿因呼吸衰竭在3月龄死去。两名先天性巨细胞病毒性肺炎合并持续性肺动脉高压患儿，静脉使用更昔洛韦及丙种球蛋白（1g/kg.d，共两天），一名患儿在住院第15天死去，另一名在六周的抗病毒治疗后存活下来，并且在15月龄时表现出正常的【35】【6】精神运动及听力发育，没有报道副反应。CinelGetal.报道的这25例患儿中，14例患儿有严重的呼吸症状（呼吸急促及缺氧）并予更昔洛韦治疗（10mg/kg.d），其中11名患儿采取21天的疗程，另3名患儿因症状缓解快采取14天的疗程。总共14名患儿有12名在接受更昔洛韦治疗后完全恢复，喘息、呼吸急促及低氧血症消失，影像学表现也改善。有1名存在肺血栓栓塞及支气管软化的患儿部分缓解，只有1名有支气管软化合并闭塞性细支气管炎患儿对更昔洛韦治疗没有反应。该报道中，更昔洛韦的治疗成功率是85.7%。文章也指出设计随机对照实验是评估在免疫正常人群35 综述小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析【30】进行特异抗病毒治疗潜在作用的保证。陈壮桂等.在丙种球蛋白治疗新生儿巨细胞病毒肺炎的临床疗效中指出，静脉用丙种球蛋白治疗组平均住院日（23±5.6d）较更昔洛韦组（28.6±7d）减少，差异有统计学意义，同时肺部体征开始消退时间也明显提高。但该研究病例数相对少，需进一步扩大病例数进行多中心的临床试验及随访观【11】察。林敏等.报道51例小儿重症巨细胞病毒性肺炎中，需CPAP或呼吸机辅助通气者占86.27%，肺部损害严重，在用更昔洛韦抗巨细胞病毒治疗（先诱导再维持），诱导期：5mg/kg.次，每隔12小时静脉滴注1次，疗程两周，维持期：10mg/kg.d，隔【44】日1次，疗程为2~3个月。有研究表明，激素用于治疗间质性肺疾病在儿童的反应佳于成人。在更昔洛韦抗病毒的同时，联合免疫调节、支持治疗，总有效率达92.16%，均未出现明显的肝功能损害、白细胞减少、出血等不良反应。近年来文献报道的巨细胞病毒性肺炎逐渐增多，尤其是在小年龄组CAP患儿中，其病程迁延，临床症状及肺部体征不典型，抗生素治疗无效，可伴有多系统损害，胸部影像学表现仍不典型，但以间质性改变为主，明确诊断需结合肺泡灌洗液检查。临床医生需引起高度重视，在临床实践中早期识别，并采取措施以改善患者病情。参考文献[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(上)[J].中华儿科杂志,2013,51(10):745-752.[2]中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议[J].中华儿科杂志,2012,50(4):290-292.[3]StagnoS,BrasfieldDM,BrownMB,etal.Infantpneumonitisassociatedwithcytomegalovirus,Chlamydia,Pneumocystis,andUreaplasma:aprospectivestudy[J].Pediatrics,1981,68(3):322.[4]BrasfieldDM,StagnoS,WhitleyRJ,etal.Infantpneumonitisassociatedwithcytomegalovirus,Chlamydia,Pneumocystis,andUreaplasma:follow-up[J].Pediatrics,1987,79(1):76.[5]DoanTTM,PhungTTB,PhamHV,etal.Effectofganciclovirforthetreatmentofseverecytomegalovirus-associatedpneumoniainchildrenwithoutaspecificimmunocompromisedstate[J].BmcInfectiousDiseases,2013,13(1):1-7.[6]CinelG,PekcanS,Özçelik,U,etal.Cytomegalovirusinfectioninimmunocompetent36 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中英文对照缩略词表小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称CAPCommunityacquiredpneumonia社区获得性肺炎HCMVHumancytomegalovirus人巨细胞病毒BALBronchoalveolarlavage支气管肺泡灌洗HCVHepatitisCvirus丙型肝炎病毒HBsAgHepatitisBsurfaceantigen乙型肝炎病毒表面抗原HIVHumanimmunodeficiencyvirus艾滋病病毒APTTactivatedpartialthromboplastintime活化部分凝血活酶时间PTProthrombintime凝血酶原时间RSVRespiratorysyncytialvirus呼吸道合胞病毒InfAInfluenzavirusA流感病毒A型InfBInfluenzavirusB流感病毒B型PinfⅠParainfluenzaⅠ副流感病毒1型PinfⅡParainfluenzaⅡ副流感病毒2型PinfⅢParainfluenzaⅢ副流感病毒3型ADVAdenovirus腺病毒MPMycoplasmapneumoniae肺炎支原体HRVRhinovirus鼻病毒hMPVHumanmetapneumovirus人类偏肺病毒HboVHumanbocavirus人博卡病毒CRPC-reactiveproteinC反应蛋白ALTAlanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTAspartateaminotransferase谷草转氨酶LDHLactatedehydrogenase乳酸脱氢酶ALPAlkalinephosphatase碱性磷酸酶TBTotalbilirubin总胆红素DBDirectbilirubin直接胆红素IBIndirectbilirubin间接胆红素CKCreatinekinase肌酸激酶CKMBCreatinekinasemuscleB肌酸激酶心肌同工酶40 小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称BPDBronchipulmonarydysphasia支气管肺发育不良HHVHumanherpesvirus人疱疹病毒IFN-γInterferon-γγ-干扰素TNFTumornecrosisfactor肿瘤坏死因子TGFTransforminggrowthfactor转化生长因子ITGB6Integrinbeta6整合素β6ARDSAcuterespiratorydistresssyndrom急性呼吸窘迫综合征41 致谢小儿巨细胞病毒性肺炎临床特点分析致谢春去秋来，时光匆匆，一晃我在苏州儿童医院已学习工作了三年，从初上临床与科研工作时的“战战兢兢”，到临近毕业时增添的不少“稳重自信”，我发现自己在努力工作的同时成长与进步了许多。在此论文完成之际，感谢我的恩师郝创利主任，不仅仅在临床工作中给予我仔细、严肃的校正，同时在我硕士研究课题的选题、思路及撰写过程中对我悉心指导和帮助。郝主任严谨务实的治学态度，朴实无华的工作作风，深深影响了我。本课题在研究过程中，得到了我院兄弟病区、病案室、放射科、检验科等多位老师无私的帮助。深深感谢你们！这三年的临床学习与科研中，得到了本科室刘继贤老师、范丽萍老师、王宇清老师、杨晓蕴老师、周菁老师、孙惠泉老师、陆燕红老师、赵显虹老师、蒋吴君老师、戴银芳老师、高春燕老师的热忱指导和无私帮助，在此，向他们致以最诚挚的感谢。感谢于兴梅师姐和顾文婧师姐，她们时刻提醒并点播着我，并在我论文完成过程中给予大力的指导与帮助。深深感谢你们！感谢黄圆美师姐、周进进师姐、师妹严秋丽、徐丽娜、同窗好友武敏和舍友们给我的引导与帮助，我会铭记于心。最后感谢我的家人，大爱无言，他们默默的付出是巨大的！42 ．，ｍＪｉｍＪＬｍＩ＼＼＾ＩＩＩ＂ｒ＝ｉ７＋ｉ／ｈｈｙ＼ａｘ＊ｙｊ）１１ｙｖ＾ｒ硕士学位论文謹：＾（专业学位）議＿■Ｉ■ｉ－．．－＇＾Ｕｍ——ｓＢ■■：．＇？？Ｖ？．．．＇．＂？－？－■？－￣＾＊＊？＂？ｔｏｒｉｉＶｒｆｔｎｌＩｒｇｔ￣＇￣＝－－■．＝ｒ？Ｈ＜一：？．界：……＊Ａ入沒紅＾＾ｌＸｌＶ；ｉ＇？＊＞ｆ８＊｜＞ｗｒ－ｖ：：鄭＂，ＡｉｒＶＩ■＿＞＊－一ｊ＾Ｖ－ＴＯＳ＾：＇苏州大学研究生院统一印制■＇．；．ｖ：读專：／＞．．＇：■：ｉ：Ｗ恭ｖ．．蜂呀：丨＊贫喊威．的＾ｒ！免＃＾士辑發薄您该
