血清MCP-1、SAA与2型糖尿病患者认知功能的相关性研究

《血清MCP-1、SAA与2型糖尿病患者认知功能的相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

中图分类号：R587.1论文编号：HBLG2016-733UDC：密级：公开硕士学位论文血清MCP-1、SAA与2型糖尿病患者认知功能的相关性研究作者姓名：张翠林学科名称：内科学研究方向：内分泌及代谢病学习单位：华北理工大学学习时间:3年提交日期:2016年4月15日申请学位类别：临床医学硕士导师姓名：房辉教授单位：华北理工大学附属唐山市工人医院论文评阅人：郭立新主任医师单位：卫生部北京医院石勇铨主任医师单位：上海长征医院论文答辩日期：2016年5月27日答辩委员会主席：郭立新教授关键词：2型糖尿病；MCP-1；SAA；认知功能；RBANS唐山华北理工大学2016年6月 CorrelationbetweentheLevelsofMonocyteChemoattractantProtein-1、SerumAmyloidAandCognitiveFunctioninPatientswithType2DiabetesDissertationSubmittedtoNorthChinaUniversityofScienceandTechnologyinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofClinicalMedicinebyZhangCuilin(Internalmedicine)Supervisor:ProfessorFangHuiJune,2016 独创性说明，，本人郑童声明：所皇交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加臥标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得华北理工大学Ｗ外其他教育机构的学位或证书所使用过的材料一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了。与我．明确的说明并表示了谢意。论文作者签名；茲單冰日親年备月／曰关于论文使用授权的说明本人完全了解华化理工大学有关保留、使用学位论义的规定，即：已获学位的研究生必须按学校规定提交学位论文，学校有权保留、送交论文的复印件，化许论文被查阅和借阅；学校可化将学位论文的全部或部分内容采用影印、缩印或编入有关数据库进行公开、检索巧交流。作者及导师同意论文公开及网上交流的时间：过自授予学位么日起；□自年月日起。＾＾作者盤名＾导师签名；薄坤．签字曰期；年（月／曰签字曰期：如年＾月曰《／ 摘要摘要目的本实验通过检测2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）患者血清单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein1，MCP-1)、血清淀粉样蛋白A（serumamyloidA，SAA)水平，探讨T2DM患者血清MCP-1和SAA水平与其认知功能的关系。方法1研究对象选取从2014年3月至同年12月在唐山市工人医院住院的汉族T2DM患者共116例，男55例，女61例。对所有入组受试者进行MMSE量表评定，依据MMSE得分结果将受试者分为T2DM认知障碍组50例，男24例，女26例和T2DM非认知障碍组66例，男31例，女35例，两组年龄匹配。所有受试者根据MCP-1水平是否大于其均数分为高MCP-1、低MCP-1两组，同理，SAA分为高SAA、低SAA两组。2研究方法采集受试者肘静脉血，于抽血当天测定受试者FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL等临床指标，并进行RBANS量表测试。自制基本情况调查表，收集研究对象的基本资料包括：性别、年龄、教育程度、病程、体重指数（bodymassindex，BMI）。选用酶联免疫吸附法（Enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELLSA）测定血清中MCP-1、SAA水平，上述资料应用SPSS17.0进行统计分析结果1T2DM认知障碍组与非认知障碍组的比较（1）人口学资料与临床生化指标的比较：与认知正常组相比，认知障碍组的年龄、BMI、LDL、FPG、HbA1c、CRP升高，HDL降低，差异具有统计学意义（P<0.05），两组间其他指标无统计学差异（P>0.05）。（2）血清MCP-1、SAA的比较：与非认知障碍组相比，认知障碍组患者血清MCP-1、SAA水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；当用协方差分析校正一般资料差别的影响后发现，两组血清MCP-1、SAA水平仍具有统计学差异（P<0.05）。（3）RBANS量表分数的比较：认知障碍组的认知各项分数均低于非认知障碍组，差异有统计学意义（P<0.05），当用协方差分析校正一般资料差异的影响后发现，两组认知各项分数仍然有统计学差异（P<0.05）。2MCP-1高低两组认知比较低MCP-1组的即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、标准化总分大于高MCP-1组，差异具有统计学意义（P<0.05），两组延时记忆分数无统计学差异（P>0.05）。3SAA高低两组认知比较低SAA组注意力分数、标准化总分大于高SAA组，差异有统计学差异（P<0.05），两组其余认知项分数无统计学意义（P>0.05）。4所有受试者资料合并后相关性分析（1）MCP--I- 华北理工大学硕士学位论文1与一般资料的相关性：单因素相关分析得出血清MCP-1水平与SAA、HbA1c、FPG、CRP呈正相关，与HDL水平呈负相关（P<0.05），多元逐步回归分析校正后MCP-1仍与SAA、HbA1c正相关（P<0.05）。（2）SAA与一般资料的相关性：单因素相关分析得出SAA水平与MCP-1、FPG、TC、HbA1c、LDL、CRP水平呈正相关（P<0.05）。多元逐步回归分析校正后SAA仍与MCP-1、FPG、TC正相关（P<0.05）。（3）MCP-1与RBANS评分的相关性：单因素相关分析发现血清MCP-1与即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆以及标准化总分呈负相关（P<0.05）；经多元逐步回归分析校正后MCP-1仍与言语功能、注意力、延时记忆、标准化总分呈负相关。（4）SAA与RBANS评分的相关性：单因素相关分析发现血清SAA与即刻记忆、言语功能、注意力、延时记忆以及标准化总分呈负相关（P<0.05）；经多元逐步回归分析校正后SAA仍与即刻记忆、标准化总分呈负相关。结论1T2DM认知功能障碍患者血清MCP-1、SAA水平明显升高。2T2DM患者血清MCP-1和SAA水平与认知功能呈负相关。3MCP-1和SAA可能作为独立危险因素参与了T2DM患者认知功能障碍的发生、发展过程。图4幅；表9个；参72篇。关键词：2型糖尿病；MCP-1；SAA；认知功能；RBANS分类号：R587.1-II- 华北理工大学硕士学位论文AbstractObjectivesThisstudywastoexploretherelationshipbetweenMCP-1,SAAandcognitivefunctionintype2diabetesmellitus(T2DM)patientsbydetectingthelevelsofserummonocytechemotacticprotein-1(MCP-1)andserumamyloidA(SAA).Methods1subjectSelected116T2DMpatientsofTangshanGongrenHospital,55casesofmale,61casesoffemale.AllenrolledsubjectsreceivedMMSEratingscale,accordingtoMMSEscore,theyweredividedintoT2DMcognitiveimpairmentgroupof50cases,24males,26femalesandT2DMcognitivenormalgroupof66cases,31malesand35females,ageoftwogroupswasmatched.Thenthesubjectsweredividedintohigh-MCP-1andlow-MCP-1groups,accordingtowhetherMCP-1levelwasgreaterthanitsmeanvalue.Similarly,theyweredividedintohigh-SAAandlow-SAAgroups.2methodsExtractedelbowvenousbloodofallsubjects.Detectedclinicalindicators,suchasFPG,HbA1c,TC,TG,HDL,LDL,subjectsreceivedaRBANSscaletestonthesameday.Basicconditionquestionnairewasestablishedtocollectinformationofthesubjects,including:sex,age,educationlevel,duration,bodymassindex(BMI).SerumlevelsofMCP-1andSAAweredetectedbyenzymelinkedimmunosorbentassay(ELISA),thedataabovewasanalysedbySPSS17.0.Results1ComparisionbetwwenT2DMcognitiveimpairmentgroupandcognitivelynormalgroup(1)comparisonofdemographicdataandclinicalandbiochemicalindexes:comparedwithcognitivelynormalgroup,thelevelofage,BMI,LDL,FPG,HbA1c,CRPincognitiveimpairmentgroupwerehigher,whilethelevelofHDLwaslower,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Theremainingindicatorshadnostatisticaldifferences(P>0.05).(2)ComparisonofserumMCP-1,SAA:comparedwithcognitivelynormalgroup,thelevelofMCP-1,SAAincognitiveimpairmentgroupwerehigher,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Aftertheanalysisofcovarianceforcorrectingtheaffectionofbasicinformationdifferences,serumMCP-1,SAAlevelwerestillsignificantdifferencebetweenthetwogroup(P<0.05).(3)ComparisonofRBANS:comparedwithcognitivenormalgroup,thescoresofRBANSsectionswerealllowerincognitiveimpairmentgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Aftertheanalysisofcovarianceforcorrectingtheaffectionofbasicinformationdifferences,thescoresofRBANSsectionswerestillallsignificantdifferencebetweenthetwogroup(P<0.05).2Comparisonofhigh-MCP-1andlow-MCP-1groups:thescoresofimmediatememory,visualspan,languagefunction,attention,standardizedscoresinlow-MCP-1groupwerehigherthaninhigh-MCP-1group,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),thescoresofdelayedmemoryscorewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05).3Comparisonofhigh-SAAandlow-SAAgroups:thescoresofattention,standardizedscoresinlow-SAAgroupwerehigherthaninhigh-SAAgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),thescoresofimmediatememory,visualspan,languagefunction,delayedmemoryscorewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroups(P>0.05).4Correlationanalysisofallthedatasubjects(1)thecorrelationofMCP-1andbasicinformation:pearsoncorrelationanalysisshowedthatserumMCP-1levelswaspositivelycorrelatedwithSAA,HbA1c,FPG,CRP,andwasnegativelycorrelatedwithHDL(P<0.05),afterthecorrectingofmultiplestepwiseregressionanalysis,MCP-1wasstillpositivelycorrelatedwithSAA,HbA1c(P<0.05).(2)thecorrelationofSAAandbasicinformation:pearsoncorrelationanalysisshowedthatserumSAAlevels-III- 华北理工大学硕士学位论文waspositivelycorrelatedwithMCP-1、FPG、TC、HbA1c、LDL、CRP(P<0.05),afterthecorrectingofmultiplestepwiseregressionanalysis,SAAwasstillpositivelycorrelatedwithMCP-1、FPG、TC(P<0.05).(3)thecorrelationofMCP-1andRBANS:pearsoncorrelationanalysisshowedthatserumMCP-1levelswasnegativelycorrelatedwithimmediatememory,visualspan,languagefunction,attention,delaymemoryandstandardizedscores(P<0.05),afterthecorrectingofmultiplestepwiseregressionanalysis,MCP-1wasstillnegativelycorrelatedwithlanguagefunction,attention,delaymemoryandstandardizedscores(P<0.05).(4)thecorrelationofSAAandRBANS:pearsoncorrelationanalysisshowedthatserumSAAlevelswasnegativelycorrelatedwithimmediatememory,languagefunction,attention,delaymemoryandstandardizedscores(P<0.05),afterthecorrectingofmultiplestepwiseregressionanalysis,MCP-1wasstillnegativelycorrelatedwithimmediatememory,standardizedscores(P<0.05).Conclusions1SerumMCP-1,SAAlevelsweresignificantlyincreasedinT2DMwithimpairedcognition.2SerumMCP-1,SAAlevelswerenegativelycorrelatedwithcognitivefunctioninT2DMpatients.3MCP-1,SAAmayparticipatefortheoccurrenceanddevelopmentofT2DMcognitiveimpairmentasanindependentriskfactorrespectively.Figure4;Table9;Reference72Keywords:Type2diabetes,Monocytechemotacticprotein-1,SerumamyloidA,Cognitiveimpairment,RBANSChinesebookscatalog:R587.1-IV- 目次目次引言..............................................................................................................................1第1章实验研究.............................................................................................................11.1实验材料与方法...................................................................................................11.1.1研究对象及分组........................................................................................11.1.2研究方法.....................................................................................................11.1.3认知功能评估............................................................................................41.1.4统计学分析.................................................................................................51.2实验结果...............................................................................................................61.2.1T2DM认知障碍组与认知正常组的比较...............................................61.2.2高、低MCP-1两组RBANS评分的比较.............................................81.2.3高、低SAA两组RBANS评分的比较.................................................91.2.4所有受试者资料的相关性分析...............................................................91.3讨论......................................................................................................................131.4小结......................................................................................................................18参考文献.....................................................................................................................18第2章综述....................................................................................................................242.1综述一T2DM认知功能障碍发病机制的相关研究....................................242.1.1高血糖.......................................................................................................242.1.2低血糖.......................................................................................................262.1.3血糖波动...................................................................................................262.1.4胰岛素缺乏和胰岛素抵抗.....................................................................272.1.5血管因素...................................................................................................272.1.6炎症反应....................................................................................................282.1.7下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变......................................................282.1.8心理因素...................................................................................................29参考文献.....................................................................................................................292.2综述二T2DM患者血清MCP-1、SAA与认知功能的关系.....................342.2.1单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1)............................................................35-V- 华北理工大学硕士学位论文2.2.2血清淀粉样蛋白A(SAA).......................................................................37参考文献.....................................................................................................................38结论................................................................................................................................43致谢................................................................................................................................44导师简介............................................................................................................................45作者简介............................................................................................................................46学位论文数据集...............................................................................................................47-VI- 英文缩略表英文缩略表英文缩写英文全称中文全称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病IRInsulinresistance胰岛素抵抗HbA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白MCIMildcognitiveimpairment轻度认知功能损害HPAHypothalamus-pituitary-adrenalcortex下丘脑-垂体-肾上腺OGTTOralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量实验MCP-1Monocytechemotacticprotein1MCP-1SAASerumamyloidASAABMIBodymassindex体重指数FPGFastingplasmaglucose空腹血糖TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯HDLHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白LDLLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白HcyHomocysteine同型半胱氨酸CRPC-reactiveproteinC-反应蛋白ELISAEnzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附测定RepeatableBatteryfortheAssessmentof重复性成套神经心理状态RBANSNeuropsyehologicalStatus测验ODOpticaldensity光密度值ICCIntraclasscorrelationcoefficient组内相关系数IRS-1Insulinreceptorsubstrate胰岛素受体底物-1丝裂原活化蛋白激酶p38MAPKp38Mitogen-activatedprotcinKinaseP38pathway通路环磷腺苷效应元件结合蛋CREBcAMP-responseelementbindingprotein白LTPLong-termpotentiation长时程增强NMDAN-methyl-D-aspartateN-甲基-D-天门冬氨酸DAMPDamageassociatedmolecularpatterns损伤相关分子模式AGESAdvancedglycosylationend-Products晚期糖基化终末产物ADAlzheimersdiseases阿尔茨海默病IDEInsulin-degradingenzyme胰岛素降解酶-VII- 引言引言糖尿病是由多病因引起的胰岛素分泌和（或）胰岛素抵抗的疾病，其特征为持续高血糖。糖脂代谢紊乱可引起心血管事件以及神经、皮肤、眼睛和肾脏等组织器官的慢性进行性病，也可发生高渗高血糖综合征、糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱疾病。2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）占所有类型糖尿病比例最高（超过90%），是由于环境和遗传[1]因素协同作用导致的葡萄糖代谢紊乱的疾病。其主要特征为胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗(insulinresistanee，IR)或胰岛素抵抗伴随胰岛素分泌量不足[2]。在T2DM病程的发展中，首先出现的是胰岛素抵抗，这导致发挥降糖效应的胰岛素量减少从而血糖水平升高，此时为维持血糖水平在正常范围胰腺β细胞则代偿性增加胰岛素分泌量；之后β细胞功能逐渐衰退，无法分泌足够量的胰岛素以抵消胰岛素抵抗所致高血糖时，就会进展为糖尿病前期乃至T2DM。因此，T2DM发病早期患者机体就已呈胰岛素抵抗、高胰岛素血症和β细胞功能恶化状态。由于人口老龄化、人们生活方式和饮食结构的改变以及医疗水平的升高，全球糖尿病患病率、发病率和患者数量急剧上升。世界卫生组织（WHO）估计，到2010年全球成年人（20-79岁）的T2DM患者总数高达2.85亿人，而这一数字在2030年可能增加到4.39亿，患病率由2010年的6.4%增至2030年的7.7%[3]。2010年数据显示，全世界用在防治糖尿病的支出占医疗卫生支出的12%[4]。我国大于20岁的成人中糖尿病患者总数高达9240万，糖尿病前期总数高达1.482亿，患病率为分别为9.7%和15.5％[5]。并且随着年龄的增长糖尿病患病率在增加(在20至39岁，40至59岁和≥60岁的人中的患病率分别为3.2%、11.5%和20.4%)[6]。流行病学显示，美国三分之一的65岁以上的老年人患有糖尿病，并且几乎一半未确诊[7]。由此可见，DM是认知功能障碍发生的危险因素。Suzanne等[8]研究发现糖尿病与痴呆密切相关。另有一项研究表明，随着糖化血红蛋白A1c(GlycatedhemoglobinA1c，HbA1c)水平的增高，绝经后的妇女罹患轻度认知功能损害（mildcognitiveimpairment，MCI）以及老年痴呆症(seniledementia，SD)的危险性也随之增加，在未患T2DM的妇女中也是同样的结果[9]。此外，大量研究也证实了糖尿病患者合并有认知功能障碍[10,11]。由此可见，糖尿病可能作为一个独立的危险因素影响患者的认知功能。Petersen等[12]首次提出了MCI的概念，MCI是介于正常衰老与痴呆过程中的一种临床认知功能受损的状态，具有不稳定性以及转化成痴呆的高风险[13]。MCI患者仍然具备自行处理大部分日常生活事务的能力，但患者的记忆和命名障碍，是一种主-1- 华北理工大学硕士学位论文要发生在中老年人群中的临床综合征。MCI的临床表现多样化，其发病机制复杂，并且目前还没有可作为“金标准”的诊断依据。研究显示与非糖尿病人群相比，糖尿病患者罹患痴呆的风险增加1.5-2倍，糖尿病可以加速MCI到痴呆的发展进程[14-16]。国内外研究数据显示，糖尿病患者中大约60%-70%存在以记忆力和学习能力下降为主要表现的轻、中度认知功能障碍[17]。随访年龄、性别和受教育年限匹配的认知功能正常的老年T2DM患者4-6年后发现，他们认知功能下降的风险以及下降的速度增加[18]。众多的生化依据[19]、影像学变化[20]及病理改变[21]也证实了糖尿病与认知功能障碍之间的关系。由于MCI是一种不稳定的认知功能损害状态，因此为了延缓甚至是阻断痴呆的发生，有必要对T2DM伴MCI患者做到早发现、早诊断、早治疗。近年来关于糖尿病患者认知功能的研究逐渐增多[22,23]，甚至有学者建议MCI应该被列入糖尿病的慢性并发症的一种。时至今日，关于糖尿病认知功能损伤的形成机制仍然处于探索阶段，但已经有大量研究证实，血糖升高、血糖降低、血糖波动、胰岛素抵抗以及胰岛素不足、机体炎症反应、血管危险因素、下丘脑―垂体―肾上腺皮质（Hypothalamus-pituitary-adrenalcortex，HPA）轴功能紊乱、神经递质的改变以及抑郁情绪等因素都会损害糖尿病的认知功能。最近几年关于IR和T2DM是慢性非特异性的炎症过程的研究越来越多[24]。Takaishi等[25]发现高血糖时血管内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)mRNA和MCP-1水平增加，并且血浆MCP-1水平与血糖的浓度呈正相关。动物实验也显示[26]，T2DM大鼠中MCP-1mRNA的表达量是正常大鼠表达量的7.2倍，并且T2DM大鼠血浆MCP-1水平显著升高，并与其体重呈正相关。糖尿病前期(IGR)组、T2DM组血清淀粉样蛋白A（SerumamyloidA，SAA）水平较正常认知障碍组升高，且T2DM组的SAA较IGR组明显升高[27]。Leinonen等研究亦发现，与非DM健康者相比，T2DM患者的血清SAA、IL-6等炎症性标记物升高，与胰岛素敏感指数呈负相关[28]。SAA由脂肪细胞分泌的一种促炎性脂肪细胞因子。美国马里兰大学医学院的龚教授等用人重组SAA干预体外人脂肪血管基质细胞（SVCs），8小时后显著促进了MCP-1的分泌，并呈剂量依赖性[29]。因此，控制SAA的表达也许可以降低MCP-1的表达。目前，国内外关于血清MCP-1、SAA与阿尔茨海默病、血管性痴呆以及老年性痴呆已有报道[30-33]，但关于T2DM患者血清MCP-1、SAA与其认知功能之间的关系的研究尚未见报道。故本研究开展探讨血清MCP-1、SAA与T2DM认知功能的关系，为T2DM认知功能障碍的预防和治疗提供可靠依据。-2- 第1章实验研究第1章实验研究1.1实验材料与方法1.1.1研究对象及分组选取116例（男55例，女61例）从2014年3月到同年12月在唐山市工人医院住院的T2DM患者，所有患者均签定知情同意书，配合完成MMSE以及RBANS测试。对所有入组受试者进行MMSE量表评定，依据MMSE得分结果将受试者分为T2DM认知障碍组50例，男24例，女26例和T2DM非认知障碍组66例，男31例，女35例，两组受试者年龄匹配。所有受试者根据MCP-1水平是否大于其平均数，分为高MCP-1、低MCP-1两组，同理，SAA为高SAA、低SAA两组。入组标准：所有受试者年龄在20-70岁范围内，均符合1999年WHO糖尿病的诊断标准：有消瘦、多饮、多尿、多食的症状加上空腹血糖（fastingblood-glucose，FPG）≥7.0mmol∕L，或者口服葡萄糖耐量实验（OralGlucoseToleranceTest，OGTT）2小时血糖≥11.1mmol∕L，或者随机血糖≥11.1mmol∕L，以上血糖水平需要重复一次确认，诊断方可成立；若无上述典型的糖尿病症状，需要同时满足空腹静脉血糖≥7.0mmol/L或者随机静脉血糖≥11.1mmol/L或糖耐量试验（OGTT）负荷后2h静脉血糖≥11.1mmol/L，三项中的任意两项满足才可明确诊断。排除标准：1）合并急慢性感染、严重肝肾脏疾病、颅内肿瘤、循环系统病史、中枢神经系统疾病等可能引起认知功能损伤的疾病；2）合并甲亢、甲减、甲状旁腺疾病等内分泌相关疾病；3）合并糖尿病急性并发症以及慢性并发症；4）有严重视听障碍以及肢体障碍、先天性痴呆等影响认知功能者；5）有酗酒及滥用精神类药物史；6）不配合完成认知功能测试者或者拒绝签定知情同意书者。1.1.2研究方法-1- 华北理工大学硕士学位论文1）收集受试者的基本资料自制基本情况录入表，收集受试者的性别、年龄、身高（cm）、体重（Kg），受教育年限、病程等人口学资料，并计算体重指数（bodymassindex，BMI）（体重/身高2，kg/m2）。2）收集受试者的临床生化指标抽取受试者在清晨空腹状态时的肘静脉血，于室温下30分钟以后，4℃离心进行血清的分离，并将分离好的血清分装后在-80℃冰箱内保存；在受试者抽血的当天由唐山工人医院检验科协助测定其FPG、HbA1c、高密度脂蛋白（Highdensitylipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Lowdensitylipoprotein，LDL）、甘油三酯（Triglycerde，TG）、总胆固醇（Totalcholesterol，TC）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）等指标。3）留取血清MCP-1及SAA样本抽取清晨空腹状态时受试者的肘静脉血4ml于普通试管内，于室温放置30分钟以后，在离心机4℃，3000r∕min的条件下，离心15min。将分离好的血清分装并密封于试管，保存在－80℃冰箱内。收集完所有受试者标本以后，采用酶联免疫吸附法（Enzymelinkedimmunosorbentassay，ELLSA）法同时检测其血清MCP-1、SAA水平。试剂盒购于Bioswamp，TECAN全自动蛋白印记仪，Profiblot48，TecanAustriaGmbH，批内、批间变异系数小于10%，按照说明书进行操作。4）血清MCP-1、SAA的测定（1）试剂盒组成封板膜，96微孔酶标板，人MCP-1/SAA标准品，标准品稀释液，酶标试剂，样品稀释液，显色剂A液，显色剂B液，终止液，30×浓缩洗涤液。试剂盒由Bioswamp公司提供。（2）其他所需的材料及设备移液器及枪头，离心管、试管、量筒，蒸馏水，37℃恒温箱，酶标仪（可检测450nm吸光度）等。（3）准备样品和试剂为避免血清中抗原的失活，将分装后的样品保存在－80℃的冰箱内，并在检测前24小时内将样本转移至4℃冰箱内，尽量避免反复冻融。1×洗涤液：抽取30ml的30×浓缩洗液到1L的容器内，加蒸馏水直至900ml，轻轻混匀溶液以避免泡沫的产生，将混匀的溶液转移到干净容器中，4℃冰箱内保存备用。实验开始前30分钟从冰箱中取出所有的试剂和样本，室温（约为20℃）下恢复抗原活性。如在实验前发现试剂中出现结晶，则对含结晶的试剂进行37℃温浴至结晶被完全溶解。-2- 第1章实验研究（4）实验原理：试剂盒采用双抗体夹心法测定血清中的因子水平。96微孔酶标包被板被纯化的人抗体包被形成固相抗体，之后向各微孔中按次序加入待测样品，再结合于HRP标记的抗体，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物。复合物经过彻底洗涤后再加入底物显色剂进行显色。微孔中的液体先变为蓝色后逐渐终转化为黄色，颜色的深浅正相关于所测样品中的因子浓度。用450nm波长下的酶标仪测定各孔的吸光度（Opticaldensity，OD值），通过标准曲线算出所测样品中因子浓度。（5）实验步骤：血清中MCP-1和SAA水平的检测均按照如下步骤操作。①试剂盒从4℃冰箱内取出放至室温30分钟后取出板条。②标准品的稀释与加样：设10个标准品孔，在第1、2孔中分别先加入标准品100μl，后加入标准品稀释液50μl，混匀；从第1、2孔中各取100μl分别加到第3、4孔，第3、4孔分别再加入标准品稀释液50μl，混匀；从第3、4孔中先各取50μl弃掉，再各取50μl分别加到第5、6孔中，第5、6孔分别再加标准品稀释液50ul，混匀；从第5、6孔中各取50μl分别加到第7、8中，第7、8孔中分别再加标准品稀释液50μl，混匀；从第7、8孔中分别各取50μl加到第9、10孔中，第9、10孔分别再加标准品稀释液50μl，混匀；从第9、10孔中各取50μl弃掉。（稀释后各孔加样总量均为50μl）。③加样：设置空白对照孔2个和待测样品孔，2个对照孔不加入样品和酶标试剂，其余各步操作和待测样品孔相同。待测样品孔中先加样品稀释液40μl，后加待测样品10μl。加样时将样品加于酶标板孔底部且不触及孔壁，轻轻晃动混匀。加样过程必须确保不能间断，并且保证在15分钟内完成。④孵育：用封板膜封板后置于37℃恒温箱中30分钟。⑤洗涤：弃去各孔液体，甩干，然后加满洗涤液，静置30秒后弃掉洗涤液。如此洗涤5次，拍干。⑥加酶：除空白孔外，每孔加入50μl酶标试剂。⑦孵育：操作同③。⑧洗涤：操作同⑤。⑨显色：各孔分别依次加入显色剂A50μl和显色剂B50μl，轻轻晃动以混匀，在37℃避光的条件下显色15分钟。⑩终止显色：各孔依次加入终止液50μl，显色反应终止（此时蓝色应转为黄色）。⑪测定OD值：以空白孔调零，在450nm波长条件下依次测量各孔的OD值，测定应-3- 华北理工大学硕士学位论文在终止液加入15分钟内完成。⑫绘制标准曲线以及判断结果：所测定的OD值首先减去空白孔的OD值之后再进行计算。使用Excel软件，以标准品的浓度作为横坐标、以OD值作为纵坐标进行绘制线性回归的曲线，各样本中因子的浓度值由相应的曲线方程可以计算出。MCP-1的标准曲线SAA的标准曲线1.1.3认知功能评估1）简易精神状态量表（MinimumMentalStateExamination，MMSE)该量表是痴呆筛查的首选量表，包括定向、记忆、计算力和注意力、言语、执行能力5个方面，总分为30分。认知障碍评分依据：＞28分为认知正常，≤27分为认知障碍。-4- 第1章实验研究2）重复性成套神经心理状态测验(RepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsyehologicalStatus，RBANS)包含即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆5种神经心理状态。该量表的中文译本于2007年已经被引入国内并在汉族人群中试用，试用结果显示该量表评价认知功能具有较高的信度和效度。（1）即刻记忆包含：①词汇学习研究员连续念完10个词语后，受试者立即说出记住的词汇，重复4次，共40分。②故事记忆研究员大声朗读简短小故事后，受试者进行复述，重复两次，共24分。（2）视觉广度包含：①图形复制即受试者复制一个几何图形，该几何图形含十部分，共20分。②线条定位受试者需将目标线条与180度辐射范围的13条线条线条中的两条匹配，共20分。（3）言语功能包含：①命名图画，受试者需命名十幅图画，命名正确一幅得1分，共10分。②语义流畅性受试者在一分钟内尽量说出限定语义分类（如蔬菜或水果）下属的词汇，每正确1个记1分，重复的词汇不算分，最高分40分。（4）注意力包含：①数字广度是考察受试者关于数字串的记忆，长度从2位数增加到9位数。共16分。②数字编码参考已给出的范例，受试者将与其符号对应的数字填入表中空格内，在90秒内准确填入空格内的数字数目为分数。（5）延时记忆包含：①词汇回忆受试者回忆最开始测试的词汇学习中的10个单词，共10分。②词汇再识受试者对研究员读到的单词回答是或否以判断所读单词是否为词汇学习中的单词，共20分。③故事回忆即受试者对故事复述中关键词的回忆，共12分。④图形回忆是受试者对图形复制的回忆，共20分。在收集受试者血液标本同天，早餐或午餐后至少1小时，由本人和其他研究生完成受试者基本情况的录入和认知功能的评定。认知评定开始之前，对所有参与评定的研究员进行一致性量表执行的培训，确保组内相关系数(IntraelassCorrelationCoefficient,ICC)≥0.8。受试者签订知情同意书后，在安静且明亮的室内接受认知功能的评定，测试时间掌控在20-30分钟。之后，依据RBANS量表册附带的年龄分层的分值转换表查出各子项目所得分数的总分并换算为标准化总分。1.1.4统计学分析使用SPSS17.0软件对所有数据进行统计分析，正态分布的计量资料的描述用均数±标准差（x±s）表示，计量资料的组间比较采用独立样本t检验，计数资料2的组间比较采用检验；校正影响因素之后的资料组间比较采用协方差分析；单因素相关性分析采用Person相关分析，多因素相关性分析采用多元逐步回归分析，-5- 华北理工大学硕士学位论文以P＜0.05为差异具有统计学意义。1.2实验结果1.2.1T2DM认知障碍组与认知正常组的比较1）两组受试者人口学资料和临床生化指标的比较T2DM认知障碍组的年龄、BMI、LDL、FPG、HbA1c、CRP高于非认知障碍组，HDL低于非认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其余临床指标无统计学差异（P＞0.05）。（表1）表1两组一般临床资料的比较(x±s)Table1Thecomparisionoftheclinicaldatabetweenthetwogroups(x±s)指标认知障碍组（n=50）非认知障碍组（n=66）t/2P性别（男/女）24/2631/350.0120.912年龄（年）50.86±10.3443.77±13.503.0880.003教育（年）11.42±3.4712.50±3.92-1.5440.125病程（年）10.05±5.769.33±6.160.6430.522BMI(kg/m2)25.59±4.1423.22±3.543.3210.001TC(mmol/L)5.27±1.494.94±1.111.3810.170TG(mmol/L)3.13±5.562.48±2.041.2460.215HDL(mmol/L)0.87±0.191.35±0.52-6.1350.000LDL(mmol/L)3.02±1.182.08±1.124.3860.000FPG(mmol/L)10.20±1.708.28±1.296.9390.000HbA1c(%)9.62±2.427.42±1.236.3700.000HCY(umol/L)13.90±5.8713.89±8.500.0030.998CRP(mg/L)4.84±4.022.94±1.833.4020.001注：P＜0.05具有统计学差异2）两组受试者血清MCP-1、SAA水平的比较T2DM认知障碍组MCP-1、SAA均高于非认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05）。当用协方差分析校正受试者一般临床资料差别的影响后，两组血清MCP-1、SAA仍有统计学差异（P<0.05）。（表2和图1）-6- 第1章实验研究表2两组血清MCP-1、SAA的比较(x±s)Table2ThecomparisionofserumMCP-1、SAAbetweenthetwogroups(x±s)指标认知障碍组（n=50）非认知障碍组（n=66）tP校正PMCP-1(ng/L)279.58±6.18210.66±5.748.0940.0000.000SAA(ug/L)593.59±14.93487.26±14.495.0340.0000.000注：P＜0.05具有统计学差异P＜0.05P＜0.05图1T2DM认知障碍和认知正常组MCP-1、SAA的比较Fig.1ThecomparetheMCP-1、SAAbetweenthetwogroups3）两组RBANS量表分数的比较认知障碍组的认知各项分数均低于非认知障碍组，差异有统计学意义（P<0.05）。当用协方差分析校正受试者一般临床资料差别的影响后发现，两组认知各项分数仍然有统计学差异（P<0.05）。（表3、图2）表3两组受试者RBANS量表分数的比较(x±s)Table3ThecompareofRBANSscoresbetweenthetwogroups(x±s)指数（分）认知障碍组（n=50）非认知障碍组（n=66）tP校正P即刻记忆77.46±17.0289.92±18.79-3.6830.0000.000视觉广度78.66±11.2491.67±14.10-5.3580.0000.000言语功能96.92±9.70102.68±15.82-2.2720.0250.000注意力92.16±16.74104.64±15.45-4.1550.0000.000延时记忆88.02±12.2795.76±11.23-3.5320.0010.000标准化总分82.72±10.2595.15±13.58-5.4090.0000.000注：P＜0.05具有统计学差异-7- 华北理工大学硕士学位论文P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05图2T2DM认知障碍与认知正常组认知功能评分比较结果Fig.2ThecomparisionofRBANSscalescoresbetweenthetwogroup.1.2.2高、低MCP-1两组RBANS评分的比较低MCP-1组的即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、标准化总分高于高MCP-1组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组延时记忆分数无统计学差异（P＞0.05）。（见表4）表4高MCP-1组与低MCP-1组比较(x±s)Table4ThecompareofgroupH-MCP-1andgroupL-MCP-1(x±s)指数高MCP-1（n=57）低MCP-1（n=59）tP即刻记忆80.07±15.5388.88±21.092.5680.012视觉广度83.11±14.6388.92±13.742.2050.029-8- 第1章实验研究表4（续）指数高MCP-1（n=57）低MCP-1（n=59）tP言语功能96.44±12.16103.83±14.352.9880.003注意力93.42±17.43104.90±14.883.8190.000延时记忆90.33±13.2494.44±10.961.8230.071标准化总分85.51±12.4153.93±13.683.4710.001注：P＜0.05具有统计学差异1.2.3高、低SAA两组RBANS评分的比较两组相比，低SAA组注意力、标准化总分高于高SAA组，有统计学差异（P＜0.05），两组即刻记忆、视觉广度、言语功能、延时记忆差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表5）表5高SAA组与低SAA组比较(x±s)Table5ThecompareofgroupH-SAAandgroupL-SAA(x±s)指数高SAA（n=57）低SAA（n=59）tP即刻记忆81.11±19.6287.88±17.941.9420.055视觉广度84.30±16.5287.76±11.961.2970.197言语功能98.07±15.26102.25±11.941.6480.102注意力94.77±20.13103.59±12.252.8390.006延时记忆90.60±14.5094.19±9.401.5880.115标准化总分87.09±15.4892.41±11.212.1250.036注：P＜0.05具有统计学差异1.2.4所有受试者资料的相关性分析1）血清MCP-1与人口学资料以及临床指标的相关性单因素相关分析得出血清MCP-1水平与SAA、HbA1c、FPG、CRP呈正相关，与HDL水平呈负相关（P＜0.05）。以MCP-1为因变量，以一般临床资料、SAA为自变量，进行多元逐步回归分析校正后发现MCP-1仍与SAA、HbA1c正相关（P＜0.05）。（见表6）表6MCP-1与一般资料的相关性Table6ThecorrelationofserumMCP-1withgeneralinformationinT2DMpatients多元逐步回归指标rPΒS.E.tPSAA0.5670.0000.1930.0365.3870.000-9- 华北理工大学硕士学位论文表6（续）多元逐步回归指标rPΒS.E.tPHbA1c0.5250.0009.3322.0904.4660.000FPG0.5250.000HDL-0.2270.014CRP0.3770.000注：P＜0.05具有统计学差异2）血清SAA与人口学资料以及临床指标的相关性单因素相关分析得出SAA水平与MCP-1、FPG、TC、HbA1c、LDL、CRP水平呈正相关（P＜0.05）。以SAA为因变量，以一般临床资料、MCP-1为自变量，进行多元逐步回归分析校正后发现SAA仍与MCP-1、FPG、TC正相关（P＜0.05）。（见表7）表7SAA与临床资料的相关性分析Table7ThecorrelationanalysisofSAAandclinicaldata多元逐步回归指标rPΒS.E.tPMCP-10.5670.0000.7800.1724.5260.000FPG0.5980.00025.0065.7164.3570.000TC0.3570.00022.2306.6493.3430.001HbA1c0.4140.000LDL0.2070.026CRP0.4460.000注：P＜0.05具有统计学差异3）MCP-1与RBANS认知量表评分的相关性单因素相关分析发现血清MCP-1与即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延时记忆以及标准化总分呈负相关（P＜0.05）；经多元逐步回归分析校正一般临床资料、SAA影响后发现，MCP-1仍与即刻记忆言语功能（β=-0.074，P=0.000）、注意力（β=-0.075，P=0.002）、延时记忆（β=-0.057，P=0.001）、标准化总分（β=-0.059，P=0.000）呈负相关。（见表8和图3）-10- 第1章实验研究表8MCP-1与RBANS的相关性分析Table8ThecorrelationanalysisofMCP-1andRBANS多元逐步回归指标rPΒS.E.tP即刻记忆-0.2680.004--------视觉广度-0.2850.002--------言语功能-0.3820.000-0.0740.019-3.9600.000注意力-0.4070.000-0.0750.023-3.2460.002延时记忆-0.3520.000-0.0570.016-3.5270.001标准化总分-0.4080.000-0.0590.016-3.6140.000注：P＜0.05具有统计学差异4）SAA与RBANS认知量表评分的相关性单因素相关分析发现血清SAA与即刻记忆、言语功能、注意力、延时记忆以及标准化总分呈负相关（P＜0.05）；经多元逐步回归分析校正一般临床资料、MCP-1差异的影响后发现，SAA仍与即刻记忆（β=-0.027，P=0.018）、标准化总分（β=-0.055，P=0.001）呈负相关。（见表9和图4）表9SAA与RBANS的相关性分析Table9ThecorrelationanalysisofSAAandRBANS多元逐步回归指标rPΒS.E.tP即刻记忆-0.2780.002-0.0270.011-2.4010.018言语功能-0.2410.009--------注意力-0.3600.000--------延时记忆-0.2570.005--------标准化总分-0.3130.001-0.0550.016-3.5170.001注：P＜0.05具有统计学差异-11- 华北理工大学硕士学位论文r=-0.268r=-0.285p=0.004p=0.002r=-0.382r=-0.407p=0.000p=0.000r=-0.408r=-0.352p=0.000p=0.000图3受试者MCP-1与与RBANS认知功能量表评分相关性Fig.3ThecorrelationofserumMCP-1andRBANSscalescoresinsubjects-12- 第1章实验研究r=-0.278r=-0.241p=0.002p=0.0090.0180.037r=-0.360r=-0.257p=0.000p=0.005r=-0.313p=0.001图4受试者SAA与与RBANS认知功能量表评分相关性Fig.4ThecorrelationofserumMCP-1andRBANSscalescoresinsubjects1.3讨论轻度认知障碍（MCI）是正常认知发展为痴呆的过度状态。主要表现为-13- 华北理工大学硕士学位论文（1）记忆力减退；（2）认知领域中至少一项低于神经心理学测试的平均分数；（3）基本生活能力基本保留；（4）未达到痴呆的诊断标准[34]。一项Meta分析结果表明，糖尿病是痴呆（包括AD、VD和任何痴呆）和MCI的危险因素，与非糖尿病者相比，糖尿病患者发展为VD、AD、MCI和其他类型痴呆的风险分别为2，1.46，1.21和1.51倍[35]。进一步的临床研究显示糖尿病前期或糖尿病者由MCI转化为阿尔茨海默病的风险增高[36]。一系列的研究显示糖尿病与认知障碍紧密关联。T2DM与认知功能障碍关联的可能潜在机制主要包括血管病变和神经退行性变[37]：（1）T2DM患者血液黏稠度升高、血流缓慢，导致脑血流量的减少，大脑处理信息速度的减慢，进而认知能力逐渐下降[38]。有研究亦证实T2DM与脑梗塞和脑白质的病变相关[39]。（2）高血糖水平时晚期糖基化终产物（advancedglycationendproducts，AGEs）增加，后者可损伤血管内皮细胞，直接或间接导致神经毒性作用；高血糖患者处于高度的氧化应激状态，产生过量的自由基，对神经产生毒性作用。（3）T2DM患者胰岛素信号通路受损，可能通过胰岛素受体底物-1（insulinreceptorsubstrate，IRS-1），胞外信号相关激酶/促分裂原活化蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases/mitogenactivatedproteinkinase，ERK/MAPK）和PI3K激酶/Akt信号途径使脑内tau蛋白水平增加[40]，神经元细胞内纤维缠结沉积增多，促进神经元凋亡；此外，T2DM患者处于胰岛素抵抗和高胰岛素血症状态，由于胰岛素降解酶(IDE)对胰岛素的亲和力高于Aβ，因此，高胰岛素水平可使Aβ清除降低，导致Aβ的沉积增多[41]。Aβ可直接作用于神经突触导致其传递功能下降，进而导致认知功能下降。Luchsinger[42]等也报道高胰岛素血症与认知功能减退和阿尔茨海默氏痴呆症有关。近年来越来越多的资料证实，炎症因子可能通过某种途径作用于T2DM认知障碍[43]。本研究结果表明与T2DM认知功能正常患者相比，认知功能障碍患者血清MCP-1、SAA水平升高，认知功能降低，单因素相关分析MCP-1、SAA均与认知功能呈负相关，多元逐步回归校正混杂因素影响后，MCP-1、SAA依然与认知功能呈负相关，均为T2DM患者认知功能损伤的独立危险因素，与以往研究结论一致。MCP-1是第一个被发现的人CC类趋化因子，可诱导单核细胞的趋化，又能激活单核细胞，近年来越来越受到人们研究的重视，在冠心病、脑梗死、高血压、阿尔茨海默病、自身免疫性脑脊髓炎、创伤性脑损伤中等方面都有大量相关的文献报道。Takaishi等[44]研究发现，高糖血可加速血管内皮细胞MCP-1mRNA表达和MCP-1分泌，且MCP-1的表达和分泌与外周血糖浓度呈量效依赖关系，并在高脂喂养的大鼠模型中得以证实。近年来的研究结果表明，在中枢性神经系统（CNS）损伤和炎-14- 第1章实验研究症发生之后，MCP-1和其受体CCR2表达水平上调，并可诱导单核巨噬细胞进入脑组织增多。研究显示MCP-1在许多神经退行性疾病的相关神经炎症过程中发挥着关键作用[45,46]。对AD患者的尸体进行检验研究发现，其脑部组织中含有大量坏死的神经元和被激活的小胶质细胞及其表达产物MCP-1等[47]。AD患者外周血中MCP-1水平升高[48]。对AIDS患者的尸体检验发现，其中合并AIDS脑病的患者脑组织中MCP-1表达量显著高于无合并有AIDS脑病的患者，以及MCP-1的水平与AIDS脑病的组织病理学变化程度息息相关[49]。另外，MCP-1也参与了血管性痴呆的发生发展[50]。本研究结果显示：MCP-1水平与CRP、SAA、FPG、HbA1c水平呈正相关，另外，SAA、HbA1c升高也是MCP-1升高的独立危险因素，表明MCP-1水平与血糖水平密切相关，可能参与糖尿病的发生发展。Gerhardt等[51]发现在肥胖大鼠的脂肪组织和胰岛素抵抗的脂肪细胞中MCP-1呈大量表达、分泌。MCP-1可使成熟脂肪组织中的脂蛋白脂酶(LPL)表达下调，促进细胞内脂肪分解以及抑制脂肪细胞摄入外源性脂质，导致外周血FFA浓度升高，FFA浓度的升高是IR发生、发展的重要因素之一。同时，MCP-1可直接抑制胰岛素介导的组织摄取葡萄糖的功能，致使血糖进一步升高，胰岛素抵抗进一步加重[52]。T2DM认知障碍组患者血清MCP-1水平较非认知障碍组明显升高；RBANS评分结果显示T2DM认知障碍组的视觉广度分数、延时记忆分数和标准化总分较T2DM非认知障碍组显著降低；与低MCP-1组相比，高MCP-1组[两组性别（X2=0.000，P=0.992）年龄(t=0.090，P=0.928)教育(t=1.643，P=0.103)无差异]的即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力和标准化总分的分数明显降低，并且MCP-1与认知各项均呈负相关，多元逐步回归校正混杂因素影响后，MCP-1水平仍然与言语功能、注意力、延时记忆和标准化总分负相关。与上述MCP-1与认知功能的研究结论相符，本试验结果表明MCP-1在T2DM患者认知功能损伤的发生发展中发挥着不可或缺的作用，其可能的机制为：（1）MCP-1诱导巨噬细胞释放溶酶体酶，产生氧自由基以及表达其他促炎因子，继而激活NF-ƘB并诱导前炎症性基因表达一氧化氮合酶，使机体一氧化氮（NO）生成增多。由此MCP-1可以通过NO依赖途径诱导神经元细胞死亡。NO主要表现两方面的毒性作用：一方面激活HPA轴，使体内糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）分泌量增加，继而导致一系列可以损伤脑组织的病理效应；另一方面是源于NO本身具有的自由基作用，通过生成新的自由基以引起体内多米诺效应，从而加重脑组织的自由基氧化反应[53]。（2）MCP-1与其配体趋化因子2（CCR2）结合后可激活丝裂原活化蛋白激酶p38（Mitogen-activatedprotcinKinaseP38pathway，P38MAPK）以及其上游丝裂原活化-15- 华北理工大学硕士学位论文蛋白激酶家族（MM3/6）和下游转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB）的磷酸化，提示MCP-1可能通过P38MAPK信号转导通路激活小胶质细胞和巨噬细胞，持续激活的小胶质细胞可释放一系列炎症毒性神经因子[54]，可造成神经细胞损伤，进而影响认知功能。（3）MCP-1可直接作用于神经组织，加重脑组织炎症反应，并可抑制神经元突触的长时程增强（Long-termpotentiation，LTP）效应[55]。此外，MCP-1还可减少依赖N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的谷氨酸的释放和NMDA受体的数量[56]，而LTP依赖于NMDA受体在海马齿状回参与空间学习[57]。SAA为较敏感的炎性反应物之一。由肝细胞合成分泌，主要由肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1（IL-1）诱导产生。因其血清浓度的升高导致高脂血症以及促动脉硬化作用而被熟知。既往研究表明，与CRP一样，血清SAA水平可作为心血管疾病(CVD)的独立危险因素及预测因子[58,59]。也因其与肺癌[60]、鼻咽癌[61,62]、前列腺癌、结直肠癌等肿瘤的高度相关而被关注。此外，SAA与炎症性反应、糖尿病和胰岛素抵抗有关[63]，SAA可能参与了糖耐量受损（IGR）的发生及进一步发展为T2DM[64]。SAA是由人脂肪细胞分泌的一种可以促进炎症反应的细胞因子[65]，SAA能够引发脂肪组织的局部炎症反应，并导致全身呈慢性低度炎症的状态。另有研究发现肥胖和T2DM患者脂肪组织中SAAmRNA表达增加，血中SAA升高，经过减肥和使用噻唑烷二酮类药物减轻胰岛素抵抗后，血清SAA水平下降[66]。研究证实慢性痴呆患者脑中存在炎症反应[67]，提示SAA相关的炎症因子参与了认知障碍的发生发展。有研究表明高水平SAA者处理速度降低以及精细运动减弱[68]。Wojtalik等研究发现高水平的SAA与额叶和内侧颞叶广泛区域(包括背外侧前额叶皮层，海马和纹状体)灰质密度降低是显著相关的，工作记忆和执行功能的损伤与SAA水平升高有关[65]。本研究结果显示，T2DM认知障碍组患者SAA水平较非认知障碍组升高，并且与TC、LDL、CRP、MCP-1、FPG、HbA1c呈正相关，与上述研究结果一致，进一步证实了SAA参与了T2DM发展过程。SAA在肝脏、骨骼肌和血管内皮组织产生胰岛素抵以及血脂紊乱，而胰岛素抵抗又是一种慢性炎症状态。当体内存在炎症时，淋巴细胞被过度地激活从而产生过量的炎性细胞因子，后者具有细胞毒性作用，进而导致了胰岛β细胞的凋亡和胰岛素分泌的缺乏；胰岛素缺乏又反过来促进急性炎症反应的增加并产生更多的炎性产物SAA，形成一种恶性循环[69]。此外，血清SAA水平与患者的即刻记忆、言语功能、注意力、延时记忆及标准化总分的分数呈负相关，多元逐步回归去除混杂因素影响后SAA依然与即刻记-16- 第1章实验研究忆和标准化总分呈负相关，表明SAA在认知功能障碍的进展中起了重要的催动作用。在以SAA平均浓度为界分出的高SAA、低SAA组（两组性别X2=0.058，P=0.810；年龄t=1.220，P=0.225；教育t=0.988，P=0.32无差异）比较显示，高SAA组比低SAA组注意力分数、标准化总分较低，其差异有统计学意义，这进一步证实了高水平的血清SAA是T2DM认知功能障碍的预测因子，与以上有关SAA与认知功能的研究结论相一致。炎症因子SAA对认知功能影响的潜在机制可能为：（1）SAA通过TLR2和NLRP3炎性相关反应作用于单核巨噬细胞[70]，对血管的内皮细胞造成损伤，从而造成大脑血管内皮功能障碍损害；（2）SAA作为内源性刺激物启动损伤相关分子模式（Damageassociatedmolecularpatterns，DAMP）诱导IL-1相关性释放反应，直接刺激胶质细胞的炎症介质的产生，进而导致脑组织内炎症反应；（3）认知功能障碍和大脑皮层和海马有关，有研究发现SAA水平升高者，额叶和内侧颞叶广泛区域(包括背外侧前额叶皮层，海马和纹状体)灰质密度降低，工作记忆和执行功能的损伤[68]。（4）SAA的降解产物以淀粉样蛋白A(AA)原纤维的形式在不同的组织中沉积[71]。故SAA水平升高会引起组织淀粉样蛋白的沉积，并有研究发现SAA可以在老年痴呆（semiledementia，SD）患者的大脑中积聚，并导致神经元的损耗和白质的损伤，多数学者认为淀粉样蛋白的沉积对很多类型痴呆的发生起关键作用[72]。此外，本研究结果显示SAA与TC、LDL呈正相关，与以往研究结果相符。SAA可影响细胞粘附、迁移、增殖和侵袭，参与脂质代谢和转运。但是，在此次研究中SAA水平未显示出与BMI的显著相关性，与以往的研究结果不相符，可能是此次研究的样本量不足所致。此次研究结果显示血清MCP-1水平与SAA呈正相关，并且SAA为MCP-1升高的独立危险因素之一。两者均为由脂肪细胞分泌的炎症因子，用人重组SAA处理分离的人脂肪血管基质细胞（SVCs），8小时后显著促进了MCP-1的分泌，并呈剂量依赖性[29]。总而言之，T2DM患者认知功能组的受试者血清MCP-1和SAA水平均较认知正常组升高，并且MCP-1和SAA水平均与FPG、HbA1c呈正相关，与认知功能呈负相关，MCP-1与SAA呈正相关，这表明多种炎症因子独立或协同作用参与了T2DM认知功能障碍的发生发展。我们或许可以通过检测患者血清中MCP-1、SAA的水平，以早期发现糖尿病患者的认知功能损伤以及评价损伤的程度，继而尽早对认知损伤的患者进行干预，改善他们的生存状态。此次研究的不足与改善-17- 华北理工大学硕士学位论文1本实验共选取116例汉族T2DM患者作为研究对象，并用MMSE量表将116例受试者分为T2DM认知障碍组和T2DM非认知障碍组，样本量相对较少，不能完全代表绝大多数人的特点，我们会进一步扩大样本量以提高实验结果的准确性。2此次实验从血清水平探讨了MCP-1、SAA与T2DM认知功能的相关性，MCP-1、SAA对T2DM认知的作用机制还处于推测阶段，今后，我们会从组织以及细胞水平进一步探讨MCP-1和SAA在T2DM认知功能障碍中的具体作用机制。1.4小结此次实验中单因素相关分析显示，MCP-1、SAA均与T2DM患者的RBANS评分呈负相关；多元逐步回归分析也显示，血清MCP-1是言语功能、注意力、延时记忆和标准化总分的独立危险因素之一，血清SAA是即刻记忆分数和标准化总分的独立危险因素之一。这表明炎症因子MCP-1和SAA可能独立或协同地参与了T2DM认知功能损伤的发生、发展。参考文献[1]DrongAW,LindgrenCM,McCarthyMI.Thegeneticandepigeneticbasisoftype2diabetesandobesity[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2012,92(6):707-715.[2]HeinigRE.Thepatientwithdiabetes:preventingcardiovascularcomplications[J].Clinicalcardiology,2006,29(S2):13-20.[3]ShawJE,SicreeRA,ZimmetPZ.Globalestimatesoftheprevalenceofdiabetesfor2010and2030[J].Diabetesresearchandclinicalpractice,2010,87(1):4-14.[4]ZhangP,ZhangX,BrownJ,etal.Globalhealthcareexpenditureondiabetesfor2010and2030[J].Diabetesresearchandclinicalpractice,2010,87(3):293-301.[5]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(12):1090-1101.[6]ZhaoY,YeW,BoyeKS,etal.Prevalenceofotherdiabetes-associatedcomplicationsandcomorbiditiesanditsimpactonhealthcarechargesamongpatientswithdiabeticneuropathy[J].JournalofDiabetesanditsComplications,2010,24(1):9-19.[7]CowieCC,RustKF,FordES,etal.Fullaccountingofdiabetesandpre-diabetesintheUSpopulationin1988–1994and2005–2006[J].Diabetescare,2009,32(2):287-294.-18- 第1章实验研究[8]SuzanneM,WandsJR.Reviewofinsulinandinsulin-likegrowthfactorexpression,signaling,andmalfunctioninthecentralnervoussystem:relevancetoAlzheimer’sdisease[J].JournalofAlzheimer’sDisease,2005,7(1):45-61.[9]YaffeK,BlackwellT,WhitmerRA,etal.Glycosylatedhemoglobinlevelanddevelopmentofmildcognitiveimpairmentordementiainolderwomen[J].Thejournalofnutrition,health&aging,2006,10(4):293.[10]AwadN,GagnonM,MessierC.Therelationshipbetweenimpairedglucosetolerance,type2diabetes,andcognitivefunction[J].JournalofClinicalandExperimentalNeuropsychology,2004,26(8):1044-1080.[11]vanHartenB,deLeeuwFE,WeinsteinHC,etal.Brainimaginginpatientswithdiabetesasystematicreview[J].Diabetescare,2006,29(11):2539-2548.[12]PetersenRC,SmithGE,WaringSC,etal.Mildcognitiveimpairment:clinicalcharacterizationandoutcome[J].Archivesofneurology,1999,56(3):303-308.[13]BrongeL,BogdanovicN,WahlundLO.PostmortemMRIandhistopathologyofwhitematterchangesinAlzheimerbrains[J].Dementiaandgeriatriccognitivedisorders,2002,13(4):205-212.[14]GudalaK,BansalD,SchifanoF,etal.Diabetesmellitusandriskofdementia:ameta‐analysisofprospectiveobservationalstudies[J].Journalofdiabetesinvestigation,2013,4(6):640-650.[15]StrachanMWJ,ReynoldsRM,MarioniRE,etal.Cognitivefunction,dementiaandtype2diabetesmellitusintheelderly[J].NatureReviewsEndocrinology,2011,7(2):108-114.[16]XuW,CaraccioloB,WangHX,etal.Acceleratedprogressionfrommildcognitiveimpairmenttodementiainpeoplewithdiabetes[J].Diabetes,2010,59(11):2928-2935.[17]AllenKV,FrierBM,StrachanMWJ.Therelationshipbetweentype2diabetesandcognitivedysfunction:longitudinalstudiesandtheirmethodologicallimitations[J].Europeanjournalofpharmacology,2004,490(1):169-175.[18]HassingLB,GrantMD,HoferSM,etal.Type2diabetesmellituscontributestocognitivedeclineinoldage:alongitudinalpopulation-basedstudy[J].JournaloftheInternationalNeuropsychologicalSociety,2004,10(04):599-607.[19]FarrisW,MansourianS,ChangY,etal.Insulin-degradingenzymeregulatesthelevelsofinsulin,amyloidβ-protein,andtheβ-amyloidprecursorproteinintracellulardomaininvivo[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2003,100(7):4162-4167.[20]BiesselsGJ,KoffemanA,ScheltensP.Diabetesandcognitiveimpairment[J].Journalofneurology,2006,253(4):477-482.[21]SonnenJA,LarsonEB,BrickellK,etal.Differentpatternsofcerebralinjuryindementiawithorwithoutdiabetes[J].Archivesofneurology,2009,66(3):315-322.-19- 华北理工大学硕士学位论文[22]陈刚,傅飞还,梁继兴,等.2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的筛查及相关危险因素的分析[J].中华内分泌代谢杂志,2010(1):22-26.[23]郭如雅,顾爱明,付伟达,等.2型糖尿病伴认知功能损害的早期检测[J].中华内分泌代谢杂志,2010(2):118-121.[24]周兴建,蒋绿芝.MCP-1与胰岛素抵抗和2型糖尿病的关系[J].国际内分泌代谢杂志,2006,26(2):99-101.[25]TakaishiH,TaniguchiT,TakahashiA,etal.HighglucoseacceleratesMCP-1roductionviap38MAPKinvascularendothelialcells.BiochemBiophysResCommun[J],2003,23:122-128.[26]TakahashiK,MizuaraiS,ArakiH,etal.AdiposityelevatesplasmaMCP-1levelsleadingtotheincreasedCD11b-positivemonocytesinmice[J].JournalofBiologicalChemistry,2003,278(47):46654-46660.[27]李博一,牛玲,唐树荣,等.新诊断2型糖尿病患者血清淀粉样蛋白的变化[J].实用糖尿病杂志,2013,9(3):24-25.[28]LeinonenE,Hurt-CamejoE,WiklundO,etal.Insulinresistanceandadipositycorrelatewithacute-phasereactionandsolublecelladhesionmoleculesintype2diabetes[J].Atherosclerosis,2003,166(2):387-394.[29]朱大龙.急性时相血清淀粉样蛋白A与肥胖及其相关代谢合并症关系的研究[D].南京医科大学,2006.[30]张梅,高吉国,赵腾等.MCP-1与血管性痴呆[J].中国老年学杂志,2014,34(6):1728-1730.[31]WestinK,BuchhaveP,NielsenH,etal.CCL2isassociatedwithafasterrateofcognitivedeclineduringearlystagesofAlzheimer’sdisease[J].PLoSOne,2012,7(1):e30525.[32]YuY,LiuJ,LiSQ,etal.SerumamyloidadifferentiallyactivatesmicrogliaandastrocytesviathePI3Kpathway[J].JAlzheimersDis,2014,38(1):133-144.[33]TrollorJN,SmithE,BauneBT,etal.SystemicinflammationisassociatedwithMCIanditssubtypes:theSydneyMemoryandAgingStudy[J].Dementiaandgeriatriccognitivedisorders,2010,30(6):569-578.[34]LuchsingerJA,ReitzC,PatelB,etal.Relationofdiabetestomildcognitiveimpairment[J].Archivesofneurology,2007,64(4):570-575.[35]ChengG,HuangC,DengH,etal.Diabetesasariskfactorfordementiaandmildcognitiveimpairment:ameta‐analysisoflongitudinalstudies[J].Internalmedicinejournal,2012,42(5):484-491.[36]MorrisJK,VidoniED,HoneaRA,etal.Impairedglycemiaincreasesdiseaseprogressioninmildcognitiveimpairment[J].Neurobiologyofaging,2014,35(3):585-589.[37]BiesselsGJ,StaekenborgS,BrunnerE,etal.Riskofdementiaindiabetesmellitus:asystematicreview[J].TheLancetNeurology,2006,5(1):64-74.[38]OkerekeOI,KangJH,CookNR,etal.Type2DiabetesMellitusandCognitiveDeclineinTwoLargeCohortsofCommunity‐DwellingOlderAdults[J].JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2008,56(6):-20- 第1章实验研究1028-1036.[39]VanHB,LeeuwFE,WeinsteinHC,etal.Brainimaginginpatientswithdiabetesasystematicreview[J].Diabetescare,2006,29(11):2539-2548.[40]YarchoanM,ArnoldSE.RepurposingdiabetesdrugsforbraininsulinresistanceinAlzheimerdisease[J].Diabetes,2014,63(7):2253-2261.[41]MoreiraRO,CamposSC,SolderaAL.Type2DiabetesMellitusandAlzheimer'sDisease:fromphysiopathologytotreatmentimplications[J].Diabetes/metabolismresearchandreviews,2013.[42]LuchsingerJA,TangMX,SheaS,etal.HyperinsulinemiaandriskofAlzheimerdisease[J].Neurology,2004,63(7):1187-1192.[43]MarioniRE,StrachanMWJ,ReynoldsRM,etal.Associationbetweenraisedinflammatorymarkersandcognitivedeclineinelderlypeoplewithtype2diabetesTheEdinburghType2DiabetesStudy[J].Diabetes,2010,59(3):710-713.[44]TakaishiH,TaniguchiT,TakahashiA,etal.HighglucoseacceleratesMCP-1productionviap38MAPKinvascularendothelialcells[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,2003,305(1):122-128.[45]WestinK,BuchhaveP,NielsenH,etal.CCL2isassociatedwithafasterrateofcognitivedeclineduringearlystagesofAlzheimer’sdisease[J].PLoSOne,2012,7(1):e30525.[46]HuangDR,HanY,RaniMR,etal.Chemokinesandchemokinereceptorsininflammationofthenervoussystem:manifoldrolesandexquisiteregulation[J].Immunologicalreviews,2000,177(1):52-67.[47]许玲,吴海歌,姚子昂.小胶质细胞介导的炎症反应与中枢神经系统疾病[J].现代免疫学,2011,2(31):160-160.[48]KiyotaT,YamamotoM,XiongH,etal.CCL2acceleratesmicroglia-mediatedAbetaoligomerformationandprogressionofneurocognitivedysfunction[J].PLoSOne,2009,4(7):e6197.[49]SandersVJ,PittmanCA,WhiteMG,etal.ChemokinesandreceptorsinHIVencephalitis[J].Aids,1998,12(9):1021-1026.[50]张梅,高吉国,赵腾,等.MCP-1与血管性痴呆[J].中国老年学杂志,2014,6:146.[51]GerhardtCC,RomeroIA,CancelloR,etal.Chemokinescontrolfataccumulationandleptinsecretionbyculturedhumanadipocytes[J].Molecularandcellularendocrinology,2001,175(1):81-92.[52]SartipyP,LoskutoffDJ.Monocytechemoattractantprotein1inobesityandinsulinresistance[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2003,100(12):7265-7270.[53]MinamiM,SatohM.Chemokinesandtheirreceptorsinthebrain:pathophysiologicalrolesinischemicbraininjury[J].Lifesciences,2003,74(2):321-327.[54]KiyotaT,GendelmanHE,WeirRA,etal.CCL2affectsβ-amyloidosisandprogressiveneurocognitive-21- 华北理工大学硕士学位论文dysfunctioninamousemodelofAlzheimer'sdisease[J].Neurobiologyofaging,2013,34(4):1060-1068.[55]滕厚军,赵瑛.慢性脑缺血神经胶质细胞损伤与血管性痴呆的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2008,5(10):473-476.[56]MadrigalJL,LezaJC,PolakP,etal.Astrocyte-derivedMCP-1mediatesneuroprotectiveeffectsofnoradrenaline[J].TheJournalofNeuroscience,2009,29(1):263-267.[57]MoserEI,KrobertKA,MoserMB,etal.Impairedspatiallearningaftersaturationoflong-termpotentiation[J].Science,1998,281(5385):2038-2042.[58]RidkerPM,HennekensCH,BuringJE,etal.C-reactiveproteinandothermarkersofinflammationinthepredictionofcardiovasculardiseaseinwomen[J].NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(12):836-843.[59]KarakasS,MortadaR.Insearchofthe“LINK”:AcutePhaseSerumAmyloidA[J].Atherosclerosis,2011,216(2):266-268.[60]CremonaM,CalabròE,RandiG,etal.Elevatedlevelsoftheacute‐phaseserumamyloidareassociatedwithheightenedlungcancerrisk[J].Cancer,2010,116(5):1326-1335.[61]廖秋林,陈晓东,赵亮,等.鼻咽癌血清比较蛋白质组学研究[J].南方医科大学学报,2008,28(2):154-158.[62]LiaoQ,ZhaoL,ChenX,etal.Serumproteomeanalysisforprofilingproteinmarkersassociatedwithcarcinogenesisandlymphnodemetastasisinnasopharyngealcarcinoma[J].Clinical&experimentalmetastasis,2008,25(4):465-476.[63]付裕.血清淀粉样蛋白A(SAA)与胰岛素抵抗及糖尿病肾病的关系[J].国际泌尿系统杂志ISTIC,2011,31(2).[64]李博一,牛玲,唐树荣,等.新诊断2型糖尿病患者血清淀粉样蛋白的变化[J].实用糖尿病杂志,2013,9(3):24-25.[65]YangRZ,LeeMJ,HuH,etal.Acute-phaseserumamyloidA:aninflammatoryadipokineandpotentiallinkbetweenobesityanditsmetaboliccomplications[J].PLoSMed,2006,3(6):e287.[66]陈刚,刘淑娟,傅飞还.2型糖尿病与认知功能障碍[J].内科理论与实践,2012,03:160-164.[67]TrollorJN,SmithE,AgarsE,etal.Theassociationbetweensystemicinflammationandcognitiveperformanceintheelderly:theSydneyMemoryandAgeingStudy[J].Age,2012,34(5):1295-1308.[68]WojtalikJA,EackSM,PollockBG,etal.Prefrontalgraymattermorphologymediatestheassociationbetweenserumanticholinergicityandcognitivefunctioninginearlycourseschizophrenia[J].PsychiatryResearch:Neuroimaging,2012,204(2):61-67.[69]李博一,牛玲,唐树荣,等.新诊断2型糖尿病患者血清淀粉样蛋白的变化[J].实用糖尿病杂志,2013,9(3):24-25.-22- 第1章实验研究[70]AtherJL,CklessK,MartinR,etal.SerumamyloidAactivatestheNLRP3inflammasomeandpromotesTh17allergicasthmainmice[J].TheJournalofImmunology,2011,187(1):64-73.[71]楼滟.AECOPD血清淀粉样蛋白A水平的变化及临床意义[D].浙江大学,2011.[72]GhisoJ,WisniewskiT,FrangioneB.Unifyingfeaturesofsystemicandcerebralamyloidosis[J].Molecularneurobiology,1994,8(1):49-64.-23- 华北理工大学硕士学位论文第2章综述2.1综述一T2DM认知功能障碍发病机制的相关研究糖尿病是一种慢性的代谢性疾病，其主要特点是持续性血糖水平高于正常。持续性血糖高水平可导致一系列组织和器官的损伤，包括皮肤、大小血管、中枢和外周神经等的病理改变，导致高血压、眼底和肾脏病变、糖尿病足、脑卒中、肢端感觉异常、胃轻瘫等[1,2]。随着病程进展，糖代谢的紊乱不仅可间接损害机体血管系统导致卒中的发生从而引发认知功能的损伤，还可直接引起中枢神经系统的功能紊乱[3]。国内相关研究结果显示，糖尿病患者中合并有轻至中度的认知功能损害的约占60%～70%[4,5]。2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）患者认知减退主要以语言、记忆和复杂信息的处理能力下降为主要表现，而对即刻记忆、反应时间及基本注意力影响相对较少[6]。糖尿病与阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)等痴呆有许多相同的生理学基础，例如异常的胰岛素信号传导途径、高水平的氧化应激、过多的糖基化终末产物(Advancedglycationend-products，AGEs)、炎症反应等[7]。流行病学资料也证实了糖尿病为AD的危险因素[8]。目前，已知性别、年龄、受教育程度、病程以及是否合并高血压、血脂水平、胰岛素抵抗、血糖控制情况等可能影响糖尿病患者认知功能，但关于糖尿病如何导致认知功能障碍的病理生理学机制尚未完全阐明，本文将对T2DM与认知功能障碍的研究进展作如下综述。2.1.1高血糖2003年，Greenwood等[9]提出，空腹血糖水平、糖化血红蛋白（HbA1c）水平均与认知功能呈负性相关，而HbA1c可反应糖尿病患者近2～3个月的平均血糖水平。动物实验结果显示，小鼠在血糖升高的第6周即表现出记忆力和学习能力的降低，第12周则表现为明显的认知功能下降[10]。1）高血糖可以通过多种途径引发神经细胞的损伤。高血糖可激活DAG-PKC途径导致胰岛素抵抗、血管功能障碍和神经血管改变，影响神经细胞的结构和功能[11]。细胞内高血糖可激活以及上调多元醇途径[12]，醛糖还原酶将NADPH转化为NADP和山梨糖醇，山梨糖醇的积累造成了神经元细胞内的高渗与水肿状导致神经元损伤[13]，另外，NADPH的减少可能有助于-24- 第2章综述氧化应激和有毒物质的积累[14]。此外，NAD+的升高可能最终导致AGEs的产生增加和二酰基甘油及蛋白激酶C的活化。动物实验也表明，与血糖正常大鼠相比，糖尿病大鼠脑中山梨糖醇浓度增加并伴有空间记忆的下降，而醛糖还原酶抑制剂治疗后山梨糖醇的累积显著降低，空间记忆也得到恢复[15]。另有研究表明，高血糖促细胞色素C（Cyt-C）由线粒体内膜释放到细胞质中，Cyt-C通过结合凋亡活化因子-1（Apaf-1）和caspase-9后，继而激活凋亡蛋白caspase-3，最终导致神经细胞的死亡[16]。2）高血糖致使晚期糖基化终末产物（AGEs）的增高。在长期高糖刺激下，糖尿病患者体内蛋白质和脂质呈现非酶糖基化，形成晚期糖基化终产物(AGEs)。AGEs易在组织和血浆中聚积，并且不易被清除。Valente等[17]的研究表明，糖尿病伴发AD者与单纯AD患者相比，其血AGEs含量明显升高。Takeuchi[18]和Maczurek[19]等研究也指出，AGEs是引起老年人认知功能下降的重要的危险因素之一。AGEs损伤认知的可能机制：首先，AGEs与其受体RAGE结合，间接引起氧化应激反应，致自由基及活性氧ROS产生增多，从而损伤中枢神经系统；其次，AGEs可损伤血管的内皮细胞，致使血管通透性增加，AGEs更容易在血管壁聚集致使管壁僵硬化，继而脑血管病的风险增加，引起认知功能障碍；最后，AGEs对神经细胞的直接毒性作用，使细胞内蛋白质的结构、理化特性和功能发生变化，高水平的AGEs可直接导致星形胶质细胞和小胶质细胞凋亡[20]。3）高血糖导致氧化应激水平的升高。氧化应激是指反应性氧族（ROS）生成量增多和/或清除量减少，致使ROS在体内蓄积而引发分子细胞和机体的损伤。研究表明，T2DM患者血清氧化应激水平是正常认知障碍组的3倍[21]。高血糖状态下葡萄糖的自身氧化作用增强，在生成烯二醇和二羟基化合物的过程中产生多种过量的自由基[22]，如氧自由基（O2和OH-）、脂质自由基（R）和过氧亚硝酸盐（ONOO-），而自由基能够导致细胞内DNA、RNA结构和功能的损伤，直接影响细胞代谢。有研究表明[23]糖尿病大鼠的脑组织线粒体iNOSmRNA表达增加，因而NO的生成也增加。NO通过氧化应激途径参与了糖尿病认知功能障碍发病[24]。一定量的NO可参与长时程增强(LTP)的产生与维持[25]，但过量的NO可与超氧阴离子结合为过氧亚硝基阴离子(ONOO-)，ONOO-可降解产生OH-和NO2，其具有神经毒性，可减弱海马的LTP效应，导致学习和记忆能力的下降[26]。并且研究发现，在糖尿病大鼠体内试验性应用抗氧化剂可以纠正这种氧化应激造成的认知功能损伤。4）高血糖状态致使海马损伤。-25- 华北理工大学硕士学位论文海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（LTP）的诱导和维持是学习和记忆的关键机制。随着糖尿病病程的进展，海马长时程增强（LTP）的诱导及表达能力逐渐减弱[27]，突触传递效能降低，可塑性范围减小[28]，突触的树突棘密度也逐渐下降[29]，神经递质发生改变，包括乙酰胆碱、5-羟色胺,多巴胺降低和去甲肾上腺素的增加[30]。海马组织对血糖的变化非常敏感，海马神经元的数量、形态以及功能在血糖偏高或低时都会发生相应程度的变化，致使发生认知功能障碍[31]。2.1.2低血糖供应大脑能量仅仅依赖于血葡萄糖，脑部有些部位对葡萄糖的浓度变化非常敏感，尤其是海马。糖尿病患者因神经内分泌调控机制的损害，比正常人更易出现低血糖。在糖尿病早期，低血糖主要引起大脑皮层、纹状体和海马的神经元坏死；随糖尿病病程进展，反复低血糖会引发海马萎缩等病理的改变[32]；Deary[33]和Warren[34]等发现当血糖低于3.0mmol/L时认知功能迅速下降，血糖水平恢复后认知功能得到改善。一项大样本的研究显示表明，曾经发生过持续性严重程度低血糖的患者更容易发生明显的认知功能损害，且会扩散影响大脑的多个区域，如海马、颞区中部、基底神经节等；并指出反复发作的短时间性的低血糖会对大脑产生蓄积作用并可诱发认知功能的亚临床改变[35]。轻度低血糖发作也会导致短期的认知障碍，包括注意力难以集中、嗜睡以及行为异常等[36]。Christopher等[37]对中青年人群的研究发现，反复发生低血糖并不会导致认知功能的损害，只有在低血糖的发生既严重又持续时间长的情况下才会对认知功能造成损害。美国DCCT进行的一项前瞻性研究中也并没有发现低血糖和认知功能损伤存在联系[38]。所以机体低血糖的发生对认知功能是否会产生影响目前尚无一致性结论，需要进一步的研究证实。2.1.3血糖波动正常人血糖波动为（1.3±0.5）mmol/L，而糖尿病患者的血糖波动幅度可达（5.7±1.6）mmol/L[39]。Rizzo等[40]研究结果显示全天的血糖波动水平和MMSE量表的分数呈显著负相关；血糖波动与数字广度测验的得分情况也显著负相关。血糖波动引发认知损害的潜在机制：首先，高水平下的血糖波动使体内氧化应激反应增强，自由基产生增多，从而诱导T2DM脑血管疾病的发生发展。另外，大脑耗氧量多而脑内的抗氧化物质含量较低，因此，相对于身体的其他器官大脑更容易受到氧化损伤而导致糖尿病患者发生认知功能障碍的发展或者加速其认知障碍的进展；其次，血糖波动能够促进可溶性细胞间黏附因子、肿瘤坏死因子和内皮素1水平明-26- 第2章综述显升高，加速了细胞凋亡，导致神经系统的损伤[41]；最后，血糖波动时发生的低血糖对认知功能也有影响。2.1.4胰岛素缺乏和胰岛素抵抗下丘脑、海马、大脑皮层皮层及嗅球可大量表达胰岛素受体蛋白，胰岛素可以透过血脑屏障与其受体结合后，不仅能够参与能量代谢，也可作为一种神经营养因子，促使一些神经元存活因子的表达，从而保护神经元。胰岛素可通过直接和间接方式作用于中枢神经递质系统，例如，胰岛素能够直接增加N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-异恶唑丙酸（AMPA）及γ-氨基丁酸（GABA）受体的表达[42]，间接调控肾上腺素神经递质的生成[43]，进而影响认知功能。血中葡萄糖在胰岛素作用下进入细胞，通过糖酵解途径产生乙酰辅酶来参与机体的能量代谢，胰岛素缺乏时主要影响脑内葡萄糖代谢，如上所述葡萄糖为脑组织的唯一能量来源，故脑组织能量不足会损伤认知功能[44]。Reger[45]等研究结果显示，认知功能障碍患者给予胰岛索鼻饲后，患者的注意力、记忆力、言语表达力等认知功能显著被改善。胰岛素抵抗时，患者体内糖原合成激酶3β（GSK-3β）活性增高，引发tau蛋白过度磷酸化，细胞内神经元纤维缠结沉积增多，促进神经元凋亡[46]。另外，胰岛素降解酶（Insulin-degradingenzyme，IDE）可同时降解体内胰岛素和β淀粉样蛋白（Aβ），并且IDE对胰岛素的亲和力高于Aβ。因此，胰岛素抵抗时，高胰岛素水平消耗更多的IDE，使Aβ清除率下降而沉积增多[47]。Aβ可以间接通过激活星型胶质细胞和小胶质细胞来破环血脑屏障，引起微循环的变化；也可直接作用于神经细胞的突触使其传递功能下降，还进而导致认知功能的下降。Sara等[48]研究结果也表明胰岛素抵抗与糖尿病认知功能的减退和老年痴呆症有关。有研究表明，糖尿病患者Hcy代谢获得性障碍的原因之一就是胰岛素抵抗或缺乏是[49]，而高Hcy血症可促进过氧化氢和氧自由基的生成，导致血管内皮损伤和毒性作用，使患者罹患AD风险增高。2.1.5血管因素糖尿病患者的体内呈糖脂代谢紊乱状态，机体抗氧化系统的功能下降，氧化应激作用增强，从而导致体内生成多种过量自由基，引起微血管病变和血流变的改变，血管中层的平滑肌逐渐被纤维玻璃样物质所代替，管壁逐渐增厚直至管腔闭-27- 华北理工大学硕士学位论文塞。Okereke等[50]研究也显示糖尿病患者血脂升高、血液粘稠、血流减慢，脑血流量因故减少，而脑血流量的降低可直接导致大脑处理信息速度减慢、认知能力下降。脑白质因解剖结构特殊容易发生缺血、缺氧、变性及脱髓鞘改变[51]，轴突运输受损，致使信息传递发生障碍，导致临床表现、体征的异常和各种认知功能的衰退[52]；另一方面，与学习记忆能力密切相关的脑区，如海马、大脑皮质、前额叶等部位的神经元对缺血非常敏感，这些脑区细胞的损害必然会导致学习记忆能力下降等痴呆症状。Linda等[53]研究显示T2DM合并有高血压时认知功能减退速度加剧，两者的作用远超过T2DM或者高血压的单一因素作用。另有实验研究发现收缩压升高可造成大脑血流量的减少，皮质和海马脑的老年斑增多；而舒张压升高与老年时海马神经纤维缠结数量的增多相关，且收缩压和舒张压均与海马萎缩相关。降压治疗能降低11%-13%的痴呆风险[54]。因此控制DM患者的血压是改善认知功能减退的有效且必要的措施。高血糖状态下，大脑的毛细血管增殖，致使血-脑脊液屏障的通透性增高[55]外周血循环中的炎症分子和抗体更容易通过血-脑脊液屏障攻击中枢神经细胞，影响认知功能。2.1.6炎症反应近年来的研究证实T2DM是一种炎症性和自身免疫性疾病[56]。炎症介质也可能通过某种途径在糖尿病患者认知障碍的加速发展中发挥作用[57]。Rogers等[45]研究在慢性痴呆患者的脑中发现其脑组织呈炎症状态。Weaver等[58]研究结果显示，在临床痴呆的诊断之前患者血清炎性因子水平就已经高于正常范围，提示炎症反应可能与认知功能障碍的发生发展相关。慢性高血糖时机体处于炎症状态，而炎症反应可加重T2DM患者胰岛素抵抗[59]。另有研究表明，认知功能障碍患者的神经元可诱导炎症分子的表达，比如IL-8、IL-1、TNF-α和某些补体。流行病学研究表明长时间服用非甾体抗炎药可以有效降低60%-80%的AD发病风险。2.1.7下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节主要为下丘脑、垂体、肾上腺体之间的相互作用。国内报道2型糖尿病患者中HPA轴功能紊乱发生率为22.8%[60]。HPA轴功能紊乱导致机体分泌皮质醇（COR）的昼夜节律消失，表现为早晨和夜间分泌均增多[61]。COR一方面通过慢反应调节机制反馈作用于神经垂体和肾上腺以减-28- 第2章综述少ACTH释放，并阻断其兴奋作用；另一方面通过快调节机制反馈作用于海马的肾上腺皮质激素受体（CR）以减少ACTH释放，而糖尿病患者机体应激损伤海马，导致海马内CR数量下降，对COR敏感性降低，体内COR水平升高。高水平COR进一步加重对海马的损伤，致使HPA轴功能亢进[62]。Reynolds[63]认为老年T2DM患者清晨高水平COR与年龄相关的认知改变有关，而降低患者的COR水平后其认知功能也得以改善。也有动物实验研究显示，糖尿病认知功能障碍的发生可能与个体体内皮质醇水平的高低有关[64]。2.1.8心理因素研究显示糖尿病患者中20%以上达到抑郁标准[65]。DeCarli等[66]研究亦显示老年T2DM患者更容易伴发抑郁。糖尿病和抑郁的关系似乎是双向的，早期的抑郁发作增加罹患糖尿病风险[67]以及成人糖尿病导致随之的抑郁症风险增加[68]。抑郁和T2DM都与生物学变化相关，如促炎因子增加[69]、胰岛素敏感性降低[70]和自主神经系统的动态失衡，这可能导致痴呆的风险增加[71]。Katon等[72]的一项前瞻性研究中，与单纯T2DM患者相比，伴发抑郁症的T2DM患者罹患老年痴呆症的风险增加近两倍。可能伴有抑郁症的糖尿病患者坚持饮食和运动疗法较差，吸烟率增加[73]，从而加快T2DM病情进展，增加与抑郁症相关的痴呆的风险。目前，T2DM患者罹患痴呆症的风险不断增高。但有关T2DM对认知功能损害的作用机制目前仍处于探索时期。理解T2DM和认知能力下降有因果联系以及T2DM通过什么机制引起认知功能下降，将有助于预防或改善认知障碍。T2DM发展为认知功能障碍的过程十分复杂，由多种因素作用于多个环节所致，虽然对其机制的探讨已经取得了一定成果，但仍然有很多观点有待阐明，需要更进一步的研究与讨论来阐明。相信随着医学的发展，在前人研究的基础上，我们对糖尿病认知功能损伤的发病机制的研究会越来越明确，从而从根本上得到预防和改善糖尿病认知功能障碍者的生存质量、减轻患者家庭以及整个社会的经济负担。参考文献[1]WuJ,SongN,WeiX,etal.Protectiveeffectsofpaeonolonculturedrathippocampalneuronsagainstoxygen–glucosedeprivation-inducedinjury[J].Journaloftheneurologicalsciences,2008,264(1):50-55.[2]ZhaoY,YeW,BoyeKS,etal.Prevalenceofotherdiabetes-associatedcomplicationsandcomorbiditiesanditsimpactonhealthcarechargesamongpatientswithdiabeticneuropathy[J].JournalofDiabetesanditsComplications,2010,24(1):9-19.-29- 华北理工大学硕士学位论文[3]张燕,樊东升.糖尿病与认知功能障碍[J].中国卒中杂志,2007,2(07):601-604.[4]AllenKV,FrierBM,StrachanMW.Therelationshipbetweentype2diabetesandcognitivedysfunction:Longitudinalstudiesandtheirmethodologicallimitations[J].EurJPharmacol,2004,490:169–75.[5]BiesselsGJ.Cerebralcomplicationsofdiabetes:clinicalfindingsandpathogeneticmechanisms[J].TheNetherlandsjournalofmedicine,1999,54(2):35-45.[6]StrachanMWJ,FrierBM,DearyIJ.Type2diabetesandcognitiveimpairment[J].DiabeticMedicine,2003,20(1):1-2.[7]WhitmerRA.Type2diabetesandriskofcognitiveimpairmentanddementia[J].Currentneurologyandneurosciencereports,2007,7(5):373-380.[8]LeibsonCL,RoccaWA,HansonVA,etal.Riskofdementiaamongpersonswithdiabetesmellitus:apopulation-basedcohortstudy[J].AmericanJournalofEpidemiology,1997,145(4):301-308.[9]GreenwoodCE,KaplanRJ,HebblethwaiteS,etal.Carbohydrateinducedmemoryimpairmentinadµltswithtype2diabetes[J].DiabetesCare,2003,26(7):1961-1966.[10]王宪玲,贾建平.自发性2型糖尿病小鼠发病早期认知功能的研究[J].首都医科大学学报,2007,28(1):75-77.[11]KoyaD,KingGL.ProteinkinaseCactivationandthedevelopmentofdiabeticcomplications[J].Diabetes,1998,47(6):859-866.[12]BrownleeM.Thepathobiologyofdiabeticcomplicationsaunifyingmechanism[J].Diabetes,2005,54(6):1615-1625.[13]SheetzMJ,KingGL.Molecularunderstandingofhyperglycemia'sadverseeffectsfordiabeticcomplications[J].Jama,2002,288(20):2579-2588.[14]OatesPJ.Polyolpathwayanddiabeticperipheralneuropathy[J].Internationalreviewofneurobiology,2002,50:325-392.[15]MaloneMA,SchockenDD,HannaSK,etal.Diabetes-inducedbradycardiaisanintrinsicmetabolicdefectreversedbycarnitine[J].Metabolism,2007,56(8):1118-1123.[16]ZouH,HenzelWJ,LiuX,etal.Apaf-1,ahumanproteinhomologoustoC.elegansCED-4,participatesincytochromec–dependentactivationofcaspase-3[J].Cell,1997,90(3):405-413.[17]SrikanthV,MaczurekA,PhanT,etal.AdvancedglycationendproductsandtheirreceptorRAGEinAlzheimer'sdisease[J].Neurobiologyofaging,2011,32(5):763-777.[18]TakeuchiM,YamagishiS.Possibleinvolvementofadvancedglycationend-products(AGEs)inthepathogenesisofAlzheimer'sdisease[J].Currentpharmaceuticaldesign,2008,14(10):973-978.[19]MaczurekA,ShanmugamK,MünchG.InflammationandtheRedox-sensitiveAGE–RAGEPathwayasa-30- 第2章综述TherapeuticTargetinAlzheimer'sDisease[J].AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2008,1126(1):147-151.[20]BiglK,GaunitzF,SchmittA,etal.Cytotoxicityofadvancedglycationendproductsinhumanmicro-andastroglialcelllinesdependsonthedegreeofproteinglycation[J].JournalofNeuralTransmission,2008,115(11):1545-1556.[21]CalabreseV,MancusoC,SapienzaM,etal.Oxidativestressandcellularstressresponseindiabeticnephropathy[J].Cellstress&chaperones,2007,12(4):299.[22]EvansJL,GoldfineID,MadduxBA,etal.Oxidativestressandstress-activatedsignalingpathways:aunifyinghypothesisoftype2diabetes[J].Endocrinereviews,2002,23(5):599-622.[23]CelikS,ErdoganS.Caffeicacidphenethylester(CAPE)protectsbrainagainstoxidativestressandinflammationinducedbydiabetesinrats[J].Molecularandcellularbiochemistry,2008,312(1-2):39-46.[24]PonnuswamyP,OstermeierE,SchröttleA,etal.Oxidativestressandcompartmentofgeneexpressiondetermineproatheroscleroticeffectsofinduciblenitricoxidesynthase[J].TheAmericanjournalofpathology,2009,174(6):2400-2410.[25]WuH,ZhouY,XiongZQ.TransducerofregulatedCREBandlatephaselong‐termsynapticpotentiation[J].FEBSJournal,2007,274(13):3218-3223.[26]MonnerieH,LeRouxPD.Glutamatealterationofglutamicaciddecarboxylase(GAD)inGABAergicneurons:theroleofcysteineproteases[J].Experimentalneurology,2008,213(1):145-153.[27]MaloneJI,HannaS,SaportaS,etal.Hyperglycemianothypoglycemiaaltersneuronaldendritesandimpairsspatialmemory[J].Pediatricdiabetes,2008,9(6):531-539.[28]ZhouJW.RecentprogressinneurodegenerativedisorderresearchinChina[J].ScienceChinaLifeSciences,2010,53(3):348-355.[29]吕丹丹,尹洁,穆继英,等.糖尿病小鼠学习记忆能力减退与海马锥体细胞树突棘变化的相关性[J].中国老年学杂志,2012,32(002):300-302.[30]RamakrishnanR,SheeladeviR,SuthanthirarajanN.2PKC-αmediatedalterationsofindoleaminecontentsindiabeticratbrain[J].BrainResBµll.2004,64:189-194.[31]SteinerJ,RafolsD,ParkHK,etal.AttenuationofiNOSmRNAexacerbateshypoperfusionandupregulatesendothelin-1expressioninhippocampusandcortexafterbraintrauma[J].NitricOxide,2004,10(3):162-169.[32]张燕,樊东升.糖尿病与认知功能障碍[J].中国卒中杂志,2007,2(07):601-604.[33]DearyIJ.Symptomsofhypoglycaemiaandeffectsonmentalperformanceandemotions[J].Hypoglycaemiainclinicaldiabetes,1999,2:25-48.[34]WarrenRE,FrierBM.Hypoglycaemiaandcognitivefunction[J].Diabetes,ObesityandMetabolism,2005,-31- 华北理工大学硕士学位论文7(5):493-503.[35]HegarKE,SchächingerH,BergerW.[ReductionofseverehypoglycemiabyfunctionalinsulintherapyoftypeIdiabetesmellitus][J].Praxis,2002,91(3):53-60.[36]McAulayV,DearyIJ,FrierBM.Symptomsofhypoglycaemiainpeoplewithdiabetes[J].DiabeticMedicine,2001,18(9):690-705.[37]RyanCM.Recurrenthypoglycemiaandthedevelopmentofpermanentbraindamageindiabeticadults[J].DiabeticHypoglycemia,2009,1(3):3-7.[38]DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.EffectsofintensivediabetestherapyonneuropsychologicalfunctioninadultsintheDiabetesControlandComplicationsTrial[J].AnnalsofInternalMedicine,1996,124(4):379.[39]朱向阳,单梅芳.2型糖尿病血糖变化对认知功能的影响[J].临床荟萃,2012,27(4):324-326.[40]RizzoMR,MarfellaR,BarbieriM,etal.Relationshipsbetweendailyacuteglucosefluctuationsandcognitiveperformanceamongagedtype2diabeticpatients[J].Diabetescare,2010,33(10):2169-2174.[41]WangJ,YinH,GuoCY,etal.Influenceofhighbloodglucosefluctuationonendothelialfunctionoftype2diabetesmellitusratsandeffectsofPanaxQuinquefoliusSaponinofstemandleaf[J].Chinesejournalofintegrativemedicine,2013,19:217-222.[42]VetiskaSM,AhmadianG,JuW,etal.GABAAreceptor-associatedphosphoinositide3-kinaseisrequiredforinsulin-inducedrecruitmentofpostsynapticGABAAreceptors[J].Neuropharmacology,2007,52(1):146-155.[43]GuyDA,SandovalD,RichardsonMA,etal.Differingphysiologicaleffectsofepinephrineintype1diabetesandnondiabetichumans[J].AmericanJournalofPhysiology-EndocrinologyandMetabolism,2005,288(1):E178-E186.[44]张燕,樊东升.糖尿病与认知功能障碍[J].中国卒中杂志,2007,2(07):601-604.[45]RogersJ,MastroeniD,LeonardB,etal.NeuroinflammationinAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease:aremicrogliapathogenicineitherdisorder?[J].Internationalreviewofneurobiology,2007,82:235-246.[46]AtkinsRJ,StylliSS,LuworRB,etal.Glycogensynthasekinase-3β(GSK-3β)anditsdysregulationinglioblastomamultiforme[J].JournalofClinicalNeuroscience,2013,20(9):1185-1192.[47]MoreiraRO,CamposSC,SolderaAL.Type2DiabetesMellitusandAlzheimer'sDisease:fromphysiopathologytotreatmentimplications[J].Diabetes/metabolismresearchandreviews,2013.[48]YoungSE,MainousAG,CarnemollaM.Hyperinsulinemiaandcognitivedeclineinamiddle-agedcohort[J].DiabetesCare,2006,29(12):2688-2693.[49]吴吉萍,方朝晖.血浆同型半胱氨酸与糖尿病血管并发症的关系[J].中国临床保健杂志,2012,15(1):109-112.-32- 第2章综述[50]OkerekeOI,KangJH,CookNR,etal.Type2DiabetesMellitusandCognitiveDeclineinTwoLargeCohortsofCommunity‐DwellingOlderAdults[J].JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2008,56(6):1028-1036.[51]吴士文,王贺波,刘若卓,等.腔隙性脑梗死病灶数量和部位与皮质下血管性认知功能损害的相关性研究[J].中国全科医学,2010,13(11):1188-1191.[52]左赛,肖世富.血管性认知损害[J].上海精神医学,2006,17(5):309-310.[53]HassingLB,HoferSM,NilssonSE,etal.Comorbidtype2diabetesmellitusandhypertensionexacerbatescognitivedecline:evidencefromalongitudinalstudy[J].Ageandageing,2004,33(4):355-361.[54]SkoogI,GustafsonD.UpdateonhypertensionandAlzheimer'sdisease[J].Neurologicalresearch,2006,28(6):605-611.[55]ErgulA,ElgebalyMM,MiddlemoreML,etal.Increasedhemorrhagictransformationandalteredinfarctsizeandlocalizationafterexperimentalstrokeinaratmodeltype2diabetes[J].BMCneurology,2007,7(1):33.[56]WellenKE,HotamisligilGS.Inflammation,stress,anddiabetes[J].JournalofClinicalInvestigation,2005,115(5):1111.[57]MarioniRE,StrachanMWJ,ReynoldsRM,etal.Associationbetweenraisedinflammatorymarkersandcognitivedeclineinelderlypeoplewithtype2diabetesTheEdinburghType2DiabetesStudy[J].Diabetes,2010,59(3):710-713.[58]WeaverJD,HuangMH,AlbertM,etal.Interleukin-6andriskofcognitivedeclineMacArthurStudiesofSuccessfulAging[J].Neurology,2002,59(3):371-378.[59]DandonaP,AljadaA,BandyopadhyayA.Inflammation:thelinkbetweeninsulinresistance,obesityanddiabetes[J].Trendsinimmunology,2004,25(1):4-7.[60]张炜,张征,徐尔理,等.2型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化的临床意义[J].中国全科医学,2011(25):2881-2883.[61]ChanO,ChanS,InouyeK,etal.Molecularregulationofthehypothalamo-pituitary-adrenalaxisinstreptozotocin-induceddiabetes:effectsofinsulintreatment[J].Endocrinology,2001,142(11):4872-4879.[62]梁松,任伟.2型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化[J].重庆医学,2007,17:040.[63]ReynoldsRM,StrachanMWJ,LabadJ,etal.Morningcortisollevelsandcognitiveabilitiesinpeoplewithtype2diabetestheedinburghtype2diabetesstudy[J].Diabetescare,2010,33(4):714-720.[64]StranahanAM,ArumugamTV,CutlerRG,etal.Diabetesimpairshippocampalfunctionthroughglucocorticoid-mediatedeffectsonnewandmatureneurons[J].Natureneuroscience,2008,11(3):309-317.[65]AliS,StoneMA,PetersJL,etal.Theprevalenceofco‐morbiddepressioninadultswithType2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DiabeticMedicine,2006,23(11):1165-1173.-33- 华北理工大学硕士学位论文[66]DeCarliC,MillerBL,SwanGE,etal.CerebrovascularandbrainmorphologiccorrelatesofmildcognitiveimpairmentintheNationalHeart,Lung,andBloodInstituteTwinStudy[J].Archivesofneurology,2001,58(4):643-647.[67]KnolMJ,TwiskJWR,BeekmanATF,etal.Depressionasariskfactorfortheonsetoftype2diabetesmellitus.Ameta-analysis[J].Diabetologia,2006,49(5):837-845.[68]MezukB,EatonWW,AlbrechtS,etal.Depressionandtype2diabetesoverthelifespanameta-analysis[J].Diabetescare,2008,31(12):2383-2390.[69]LeonardBE.Inflammation,depressionanddementia:aretheyconnected?[J].Neurochemicalresearch,2007,32(10):1749-1756.[70]Fernandez-RealJM,PickupJC.Innateimmunity,insulinresistanceandtype2diabetes[J].TrendsinEndocrinology&Metabolism,2008,19(1):10-16.[71]CarneyRM,FreedlandKE.Depressioninpatientswithcoronaryheartdisease[J].TheAmericanjournalofmedicine,2008,121(11):S20-S27.[72]KatonW,LylesCR,ParkerMM,etal.Associationofdepressionwithincreasedriskofdementiainpatientswithtype2diabetes:theDiabetesandAgingStudy[J].Archivesofgeneralpsychiatry,2012,69(4):410-417.[73]LinEHB,KatonW,VonKorffM,etal.Relationshipofdepressionanddiabetesself-care,medicationadherence,andpreventivecare[J].Diabetescare,2004,27(9):2154-2160.2.2综述二T2DM患者血清MCP-1、SAA与认知功能的关系糖尿病是一种关于胰岛素产生异常和作用异常的代谢性疾病，其主要特征为以高血糖症。1980年至2008年期间，全球糖尿病人数由1.53亿增加至3.47亿[1]。我国20岁以上成人糖尿病患者总数达9240万，患病率为9.7%（男性为10.6％，女性为8.8％），处于糖尿病前期者总数高达1.482亿，发病率为15.5％（其中男性为16.1％和女性为14.9％）[2]。糖尿病主要包括I型和II型两种类型：I型糖尿病哦特征为胰岛素绝对缺乏，II型糖尿病的主要特征为胰岛素相对缺乏以及胰岛素抵抗。2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）又名非胰岛素依赖性糖尿病，是在遗传[3]与环境因素共同作用下而导致的葡萄糖代谢紊乱的疾病，在不同类型的糖尿病中，T2DM发病率最高(超过90%)，T2DM主要表现为胰岛素抵抗(insulinresistanee，IR)伴随相对的胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗[4]。胰岛素抵抗时细胞对胰岛素敏感性降低，组织需要更多的胰岛素来促使葡萄糖进入细胞从而被利用而维持血糖在正常水平，所以胰腺组织会代偿性分泌过量的胰岛素从而导致了高胰岛素血症。随着时间的推移，胰腺不能分泌足够的胰岛-34- 第2章综述素来维持葡萄糖的利用，此时血糖水平就会增加。糖尿病是一种系统性疾病，会伤害身体的任何器官，包括小型和大型血管，中枢和外周神经、视网膜、皮肤和肾。近年来，人们越来越关注糖尿病所引起的中枢神经系统病变。大量研究表明，糖尿病患者会出现认知功能的减退[5,6]，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生认知功能障碍的风险升高3倍。异常的胰岛素信号途径、高水平氧化应激、过量的糖基化终末产物(AGEs)、炎症反应等均参与了糖尿病的病理生理过程，这与阿尔茨海默病、老年痴呆的发病有许多共同之处[7]。据国内外文献报道，T2DM患者主要表现为记忆力的下降、思维能力的低下、运动协调性的下降以及情绪障碍等认知功能障碍[8,9]。最近几年对T2DM研究的逐步增多，发现T2DM作为一种独立的危险因素能够损害认知功能，甚至导致痴呆[10]。T2DM认知功能障碍与年龄、病程、血糖控制等多种因素相关，其具体机制尚未完全阐明。Rogers等[11]在慢性痴呆患者脑中发现了炎症反应。亦有文献证明T2DM患者在临床诊断为痴呆之前其血清炎性因子水平就已经高于正常水平，这提示炎症反应可能参与了认知功能障碍的发生、发展过程[12]。因此，深入研究炎症因子在T2DM及认知功能障碍发病机制中的作用非常必要，可能为其临床诊断及治疗提供可靠的理论依据和监测指标。目前国内有关T2DM患者血清MCP-1、SAA与认知功能障碍关系的研究尚无确切报道，本文将进一步对血清MCP-1、SAA与T2DM及其认知功能的关系以综述形式予以阐述，以便我们更好的理解此课题。2.2.1单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1)1）MCP-1的生来源和生理功能70年代初期，ward等首次发现抗原致敏的淋巴细胞培养上清对豚鼠巨噬细胞具有趋化活性。1989年，当这一因子的分子组成被完全确定时,将其命名为MCP-1。MCP-1是分子量为15kD的糖蛋白，隶属于趋化性细胞因子超家族的CC亚家族。MCP-1的基因位于第17号染色体，包括2个内含子和3个外显子[13]。MCP-1主要由单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞等产生[14]，其主要功能为趋化、激活单核以及巨噬细胞，并诱导其表达细胞粘附分子，使各种炎症性细胞聚集于病变部位，继而炎性细胞浸润组织，导致炎性疾病的发生发展[15]。另外，MCP-1能诱导单核细胞产生IL-1、IL-6等，上调嗜碱性粒细胞释放组织胺以及巨噬细胞表达粘附因子从而产生靶细胞效应[16]。因此，在机体的抗感染、免疫调节、抗肿瘤及免疫性疾病等各方面均发挥着重要的作用。-35- 华北理工大学硕士学位论文2）MCP-1与T2DM近几年关于炎症学说在胰岛素抵抗以及T2DM发病机制中的作用的研究日益深入。很多研究已证实，胰岛素抵抗和2型糖尿病是个慢性非特征性的炎症过程[17]。Sartipy等的报道表明MCP-1为一种胰岛素反应性因子，与胰岛素受体和胰岛素样生长因子(IGF-1)受体结合后胰岛素可诱导脂肪细胞表达MCP-1[18]。Takaishi等[19]发现高糖血症通过活性氧簇敏感信号、p38丝裂原活化蛋白激酶转导通路加速了血管内皮细胞MCP-1mRNA表达和MCP-1的分泌。另外，MCP-1的表达水平与外周血糖浓度呈正相关。另有动物实验也显示[20]，T2DM大鼠中MCP-1mRNA的表达是正常大鼠的7.2倍，而且其血浆MCP-1水平也明显高于正常大鼠，并与体重呈正相关。文献报道[21]，T2DM患者血清MCP-1浓度显著高于健康认知障碍组，血清MCP-1水平还与空腹血糖、糖化血红蛋白有关。这些研究均提示血清MCP-1的升高出现在糖尿病的早期阶段，并且在糖尿病患者出现糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱之前，其体内就已经呈低度炎症状态，进一步证实了MCP-1参与T2DM的发生、发展过程的假设。其可能的机理为：(1)胰岛细胞可分泌MCP-1，后者趋化单核/巨噬细胞，使炎症细胞向胰岛渗透，导致胰岛的炎症反应，进而破坏胰岛细胞[22]；(2)NF-Kβ的激活诱导TNF-α的表达，而TNF-α又可以上调MCP-1的表达，进而导致单核细胞和巨噬细胞的浸润，加快了炎症病变的发生、发展[23]；(3)MCP-1可以通过各种途径引起胰岛素抵抗，加强炎症反应，导致糖脂代谢功能紊乱，从而参与并加速了T2DM的发生、发展进程。3）MCP-1与认知功能近来发现，MCP-1相关的炎症途径可能参与导致认知功能障碍的致病过程[24]。张梅[25]等发现MCP-1水平与血管性痴呆（VD）密切相关，Westin[26]研究也表明MCP-1参与阿尔茨海默病（AD）的发生发展，Sanders等[27]对AIDS患者的尸体检验发现，合并有AIDS脑病患者的脑组织中MCP-1表达明显高于无合并AIDS脑病者，并且MCP-1水平与AIDS脑病者的组织病理学变化息息相关。MCP-1影响认知的可能机制为：（1）MCP-1可诱导巨噬细胞释放溶酶体酶，导致机体生成氧自由基以及表达一些促炎因子，进而通过第二信使途径激活NF-ƘB并诱导前炎性反应基因产生基因诱导型一氧化氮合酶，使一氧化氮（NO）浓度升高。由此MCP-1可以通过NO依赖途径诱导神经元细胞死亡。NO主要表现两方面的毒性作用：一方面激活HPA轴，使体内糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）分泌量增加，继而导致一系列可以损伤脑组织的病理效应；另一方面是源于NO本身具有的自由基作用，通过生成新的自由基以引起体内多米诺效应，从而加重脑组织的自由基氧化反应[28]。（2）MCP-1与其配体-36- 第2章综述趋化因子2（CCR2）结合后可激活丝裂原活化蛋白激酶p38（P38MAPK）以及其上游丝裂原活化蛋白激酶家族（MM3/6）和下游转录因子环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，提示MCP-1可能通过P38MAPK这一信号转导通路激活小胶质细胞和星形胶质细胞，持续激活的胶质细胞可释放一系列炎症毒性神经因子[29]，可造成神经元细胞的损伤，进而导致认知功能的损害。2.2.2血清淀粉样蛋白A(SAA)1）SAA的来源和生理功能SAA是由多种基因编码的蛋白家族，主要在人、兔、鼠等哺乳动物体内表达。在人体中SAA位于11号染色体[30]。于1971年在持续性炎症患者的淀粉样沉着物中被发现[31]。IL-1、IL-6、TNF-α及糖皮质激素等炎症因子能显著诱导肝脏细胞以及上皮细胞表达分泌SAA[32-33]，而SAA又能反馈地促进中性粒细胞IL-6、IL-8和TNF-α的表达和分泌[34-35]，可想而知，SAA不仅仅是一种炎性因子，而且还是一种炎症反应的信号触发剂。以往有研究普遍认为血清SAA主要来源于肝脏细胞，SAA水平在急性应激时可急剧升高，可高达正常值的1000倍[36]，但在2006年龚大伟等研究发现SAA在人脂肪细胞中高度表达[37]。肥胖早期，脂肪细胞中SAAmRNA的表达随肥胖程度的增加而增加。胰岛素抵抗时，脂肪细胞的SAAmRNA和蛋白表达均显著升高，且升高的程度与胰岛素抵抗呈正相关。最近研究发现血清SAA水平升高与许多炎症性疾病相关，比如，SAA水平与冠状动脉粥样硬化的严重程度[38]及许多心血管危险因素包括肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病[39]及风湿性关节炎[40]相关。He[41]等给小鼠皮下注射SAA后发现，小鼠体内的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和中性粒细胞表达上调，表明SAA在慢性的炎症性疾病发病中发挥着重要作用。由此可见，SAA与肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、动脉硬化以及代谢综合征等诸多疾病的发生、发展息息相关。2）SAA与T2DM近年大量研究认为慢性低度炎症介导2型糖尿病的发生发展。据报道糖尿病前期(IGR)组、T2DM组患者的SAA水平较认知功能正常组显著升高，且T2DM组的SAA较糖尿病前期组显著升高[42]。临床研究发现糖调节异常以及T2DM患者血清中SAA水平较正常认知组显著升高，且SAA水平与稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及与体重指数（BMI）呈正相关，而患者通过减重和（或）口服PPARγ激动剂-罗格列酮治疗后，其血清中SAA水平明显降低[43-44]，另有研究表明胰岛素抵抗时，脂肪细胞的SAAmRNA和蛋白表达量均显著升高，且升高的程度与-37- 华北理工大学硕士学位论文胰岛素抵抗呈正相关。SAA可与HDL和LDL结合，形成SAA-HDL和SAA-LDL复合体，复合体可延缓胆固醇的清除，抑制蛋白酶活性，激活中性粒细胞胆固醇酯酶，加速损伤组织生成游离胆固醇，引发糖脂代谢紊乱。胰岛素能够抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶，以促进肝脏、骨骼肌和脂肪等组织中糖原的合成，而高水平的SAA可与上述组织的Tan蛋白的相互作用，降低胰岛素的抑制作用，阻碍体内糖原合成，抑制胰岛素降糖效应，致使机体产生胰岛素抵抗；除此之外，SAA还可激活上述组织中的激酶β信号通路、中性粒细胞核转录因子（NF-Kβ），诱导组织发生胰岛素抵抗[45]。T2DM患者糖代谢紊乱致使高糖状态，导致机体糖基化终末产物(AGE)增加，AGE通过诱导细胞分泌炎症因子，促使SAA在体内呈慢性低度表达。综上所述，SAA干扰糖代谢致AGE产生增加，升高的AGE又致SAA上升，呈循环加剧性，在T2DM的发生发展中发挥作用。3）SAA与认知功能T2DM患者血清炎性因子水平的升高的时间早于临床痴呆的诊断，提示炎症反应可能参与了认知功能障碍的发生和发展[46]。亦有研究表明在慢性痴呆患者脑中发现了炎症反应[47]。SAA是堆积于淀粉样变组织中淀粉样蛋白A的前体，是一种高度特异性的蛋白。SAA的降解产物可在不同的器官中以淀粉样蛋白A(AA)原纤维的方式沉积[48]。有研究表明高水平SAA者处理速度降低以及精细运动减弱[49]；朱凤娟[50]等的研究显示老年痴呆症患者的血清SAA水平提高。SAA引发认知下降的可能机制：SAA可在痴呆患者的大脑中积聚，引起大脑的慢性炎症，导致神经元的损耗和白质的损伤[51]；SAA作为内源性刺激物启动DAMP诱导的IL-1相关性释放反应，直接刺激胶质细胞的炎症介质的产生从而加重脑组织炎症反应；认知功能障碍和大脑皮层和海马有关，有研究发现SAA水平升高者，额叶和内侧颞叶广泛区域(包括背外侧前额叶皮层，海马和纹状体)灰质密度降低，工作记忆和执行功能的损伤[52]。参考文献[1]DanaeiG,FinucaneMM,LuY,etal.National,regional,andglobaltrendsinfastingplasmaglucoseanddiabetesprevalencesince1980:systematicanalysisofhealthexaminationsurveysandepidemiologicalstudieswith370country-yearsand2-7millionparticipants[J].TheLancet,2011,378(9785):31-40.[2]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(12):1090-1101.[3]DrongAW,LindgrenCM,McCarthyMI.Thegeneticandepigeneticbasisoftype2diabetesandobesity[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2012,92(6):707-715.-38- 第2章综述[4]HeinigRE.Thepatientwithdiabetes:preventingcardiovascularcomplications[J].Clinicalcardiology,2006,29(S2):13-20.[5]AwadN,GagnonM,MessierC.Therelationshipbetweenimpairedglucosetolerance,type2diabetes,andcognitivefunction[J].JournalofClinicalandExperimentalNeuropsychology,2004,26(8):1044-1080.[6]vanHartenB,deLeeuwFE,WeinsteinHC,etal.Brainimaginginpatientswithdiabetesasystematicreview[J].Diabetescare,2006,29(11):2539-2548.[7]WhitmerRA.Type2diabetesandriskofcognitiveimpairmentanddementia[J].Currentneurologyandneurosciencereports,2007,7(5):373-380.[8]EbadySA,AramiMA,ShafighMH.Investigationontherelationshipbetweendiabetesmellitustype2andcognitiveimpairment[J].Diabetesresearchandclinicalpractice,2008,82(3):305-309.[9]OdettiP,PicciniA,GilibertoL,etal.Plasmalevelsofinsulinandamyloidbeta42arecorrelatedinpatientswithamnesticmildcognitiveimpairment[J].JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2005,8(3):243-245.[10]CukiermanT,GersteinHC,WilliamsonJD.Cognitivedeclineanddementiaindiabetes—systematicoverviewofprospectiveobservationalstudies[J].Diabetologia,2005,48(12):2460-2469.[11]RogersJ,MastroeniD,LeonardB,etal.NeuroinflammationinAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease:aremicrogliapathogenicineitherdisorder?[J].Internationalreviewofneurobiology,2007,82:235-246.[12]WeaverJD,HuangMH,AlbertM,etal.Interleukin-6andriskofcognitivedeclineMacArthurStudiesofSuccessfulAging[J].Neurology,2002,59(3):371-378.[13]张梅.慢性脑缺血致血管性痴呆大鼠脑组织中MCP-1的表达[D].吉林大学,2014.[14]PratleyRE,WeyerC.TheroleofimpairedearlyinsulinsecretioninthepathogenesisoftypeIIdiabetesmellitus[J].Diabetologia,2001,44(8):929-945.[15]程晓亮,蒋绿芝.MCP-1基因与2型糖尿病及其并发症的关系[J].中国实用内科杂志,2006,26(2):104-104.[16]汪秀华.短期胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者血清MCP-1的影响及相关临床指标观察的研究[D].昆明医学院,2006.[17]周兴建,蒋绿芝.MCP-1与胰岛素抵抗和2型糖尿病的关系[J].国际内分泌代谢杂志,2006,26(2):99-101.[18]SartipyP,LoskutoffDJ.Monocytechemoattractantprotein1inobesityandinsulinresistance[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2003,100(12):7265-7270.[19]TakaishiH,TaniguchiT,TakahashiA,etal.HighglucoseacceleratesMCP-1productionviap38MAPKinvascularendothelialcells[J].BiochemBiophysResCommun,2003,305(1):122-128.[20]TakahashiK,MizuaraiS,ArakiH,etal.AdiposityelevatesplasmaMCP-1levelsleadingtotheincreased-39- 华北理工大学硕士学位论文CD11b-positivemonocytesinmice[J].JournalofBiologicalChemistry,2003,278(47):46654-46660.[21]张翠林,房辉,徐刚,等.血清单核细胞趋化蛋白-1和血清淀粉样蛋白A水平与2型糖尿病患者认知功能的相关性[J].中国慢性病预防与控制,2015,23（8）:605-608.[22]PiemontiL,EugenioB,NanoR,etal.HumanpancreaticisletsproduceandsecreteMCP-1/CCL2:relevanceinhumanislettransplantation[J].Diabetes,2002,51:55-65.[23]ChandrasekarB,MummidiS,MahimainathanL,etal.Interleukin-18-inducedhumancoronaryarterysmoothmusclecellmigrationisdependentonNF-κB-andAP-1-mediatedmatrixmetalloproteinase-9expressionandisinhibitedbyatorvastatin[J].JournalofBiologicalChemistry,2006,281(22):15099-15109.[24]TrollorJN,SmithE,BauneBT,etal.SystemicinflammationisassociatedwithMCIanditssubtypes:theSydneyMemoryandAgingStudy[J].DementGeriatrCognDisord.2010，30(6):569-578.[25]张梅,高吉国,赵腾,等.MCP-1与血管性痴呆[J].中国老年学杂志,2014,34(6):1728-1730[26]WestinK,BuchhaveP,NielsenH,etal.CCL2isassociatedwithafasterrateofcognitivedeclineduringearlystagesofAlzheimer’sdisease[J].PLoSOne,2012,7(1):e30525.[27]SandersVJ,PittmanCA,WhiteMG,etal.ChemokinesandreceptorsinHIVencephalitis[J].Aids,1998,12(9):1021-1026.[28]MinamiM,SatohM.Chemokinesandtheirreceptorsinthebrain:pathophysiologicalrolesinischemicbraininjury[J].Lifesciences,2003,74(2):321-327.[29]TomomiKiyota，HowardE.Gendelmanetal.CCL2affectsβ-amyloidosisandprogressiveneurocognitivedysfunctioninamousemodelofAlzheimer’sdisease[J].NeurobiolAging,2013,34(4):1060–1068.[30]邓文蓉.血清淀粉样蛋白A与疾病的相关性[J].现代医药卫生,2013(7):1032-1034.[31]SchmidtMI,DuncanBB.Diabesity:aninflammatorymetaboliccondition[J].ClinicalChemistryandLaboratoryMedicine,2003,41(9):1120-1130.[32]FestaA,D’AgostinoR,TracyRP,etal.Elevatedlevelsofacute-phaseproteinsandplasminogenactivatorinhibitor-1predictthedevelopmentoftype2diabetestheinsulinresistanceatherosclerosisstudy[J].Diabetes,2002,51(4):1131-1137.[33]YuanM,KonstantopoulosN,LeeJ,etal.Reversalofobesity-anddiet-inducedinsulinresistancewithsalicylatesortargeteddisruptionofIkkβ[J].Science,2001,293(5535):1673-1677.[34]HundalRS,PetersenKF,MayersonAB,etal.Mechanismbywhichhigh-doseaspirinimprovesglucosemetabolismintype2diabetes[J].TheJournalofclinicalinvestigation,2002,109(10):1321-1326.[35]FreemanDJ,NorrieJ,SattarN,etal.PravastatinandthedevelopmentofdiabetesmellitusevidenceforaprotectivetreatmenteffectintheWestofScotlandCoronaryPreventionStudy[J].Circulation,2001,103(3):357-362.-40- 第2章综述[36]FriedSK,BunkinDA,GreenbergAS.Omentalandsubcutaneousadiposetissuesofobesesubjectsreleaseinterleukin-6:depotdifferenceandregulationbyglucocorticoid1[J].TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,1998,83(3):847-850.[37]SartipyP,LoskutoffDJ.Monocytechemoattractantprotein1inobesityandinsulinresistance[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2003,100(12):7265-7270.[38]XuH,BarnesGT,YangQ,etal.Chronicinflammationinfatplaysacrucialroleinthedevelopmentofobesity-relatedinsulinresistance[J].TheJournalofclinicalinvestigation,2003,112(12):1821-1830.[39]TilgH,MoschenAR.Inflammatorymechanismsintheregulationofinsulinresistance[J].Molecularmedicine,2008,14(3-4):222.[40]HotamisligilGS.Inflammatorypathwaysandinsulinaction[J].InternationalJournalofObesity,2003,27:S53-S55.RongL.[41]HotamisligilGS,PeraldiP,BudavariA,etal.IRS-1-mediatedinhibitionofinsulinreceptortyrosinekinaseactivityinTNF-α-andobesity-inducedinsulinresistance[J].Science,1996,271(5249):665-670.[42]李博一,牛玲,唐树荣,等.新诊断2型糖尿病患者血清淀粉样蛋白的变化[J].实用糖尿病杂志,2013,9(3):24-25.[43]HotamisligilGS.Roleofendoplasmicreticulumstressandc-JunNH2-terminalkinasepathwaysininflammationandoriginofobesityanddiabetes[J].Diabetes,2005,54(2):S73-S78.[44]PäthG,BornsteinSR,GurniakM,etal.Humanbreastadipocytesexpressinterleukin-6(IL-6)anditsreceptorsystem:increasedIL-6productionbyβ-adrenergicactivationandeffectsofIL-6onadipocytefunction[J].TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2001,86(5):2281-2288.[45]宋春华,穆云,马骏,等.血清淀粉样蛋白A与慢性疾病关系的研究进展[J].中华老年医学杂志,2011,30(9):788-790.[46]WeaverJD,HuangMH,AlbertM,etal.Interleukin-6andriskofcognitivedeclineMacArthurStudiesofSuccessfulAging[J].Neurology,2002,59(3):371-378.[47]陈刚,刘淑娟,傅飞还.2型糖尿病与认知功能障碍[J].内科理论与实践,2012，7(3):160-164.[48]楼滟.AECOPD血清淀粉样蛋白A水平的变化及临床意义[D].浙江大学,2011.[49]TrollorJN,SmithE,AgarsE,etal.Theassociationbetweensystemicinflammationandcognitiveperformanceintheelderly:theSydneyMemoryandAgeingStudy[J].Age,2012,34(5):1295-1308.[50]朱凤娟,范献良,冯慧伟,等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者尿中AD7c-NTP及血清SAA水平的研究[J].山东大学耳鼻喉眼学报,2011,25(02):10-12.[51]朱凤娟.OSAS患者尿中AD7C-NTP和血清SAA水平的研究及MMSE对治疗效果的评价[D].山东大学,2011.-41- 华北理工大学硕士学位论文[52]WojtalikJA,EackSM,PollockBG,etal.Prefrontalgraymattermorphologymediatestheassociationbetweenserumanticholinergicityandcognitivefunctioninginearlycourseschizophrenia[J].PsychiatryResearch:Neuroimaging,2012,204(2):61-67.-42- 华北理工大学硕士学位论文结论1）T2DM认知障碍患者血清MCP-1、SAA水平显著升高。2）血清MCP-1、SAA水平与认知功能评分呈负相关。3）血清MCP-1、SAA可能参与了T2DM患者认知功能障碍的发生发展过程。-43- 华北理工大学硕士学位论文致谢岁月如流，转眼间我即将结束在华北理工大学的三年学习生涯，在本论文完成之际，我谨向所有帮助和关心我的人表示最诚挚的感谢。首先衷心感谢我的导师房辉教授三年来给予我的悉心教导和无私关怀。房老师不仅授予我许多专业知识、指导我课题研究的点点滴滴，还培养了我脚踏实地、坚持不懈的精神。恩师渊博的知识、严谨的治学态度、精湛的医术，高尚的医德，给学生树立了榜样。我将铭记恩师的教诲，在今后的工作、生活中继承和发扬这些优良品质，努力学习，精益求精，不辜负导师对我的培养和期望。其次感谢唐山工人医院内分泌二科全体医护人员在我临床实习期间给予的大力支持和热心帮助。感谢所有师哥师姐师弟师妹在实验过程中的帮助。感谢华北理工大学研究生学院对我的培养和关怀。感谢各位专家在百忙之中参加我论文的评审和答辩，感谢老师们提出的宝贵意见。最后，感谢我的家人和朋友对我多年的理解、支持和鼓励。-44- 导师简介导师简介房辉，女，51岁，河北医科大学唐山临床医学院(唐山工人医院)、华北理工大学附属唐山市工人医院教授，主任医师，博士研究生导师。第十一届全国人大代表，河北省省管优秀专家、河北省有突出贡献的中青年专家。现任唐山工人医院内分泌二科主任，省重点学科带头人。兼任中华医学会内分泌糖尿病分会第七届委员，中国微循环学会糖尿病分会常委，中国医师协会内分泌糖尿病分会委员，唐山市医学会内分泌糖尿病学分会主任委员，河北省糖尿病防治协会副会长，河北省中医药学会糖尿病学分会常委，河北省医师协会内分泌糖尿病分会常委等。1988年毕业于河北医科大学，获得医学学士学位；2000年于天津医科大学获得医学博士学位；2000年被评为硕士研究生导师，2001被评为博士研究生导师，1988开始一直从事内分泌及代谢疾病的研究与临床工作。以第一作者或通讯作者发表SCI论文4篇，美国糖尿病大会（ADA）论文1篇，于《中华内分泌代谢杂志》等国家权威杂志发表论著80余篇，承担国家973课题1项；国际合作项目5项，完成6项重大攻关课题研究，获科技进步奖9项。-45- 华北理工大学硕士学位论文作者简介张翠林：女，1988年2月出生，汉族，河北邢台人，学士学位，大学学历。个人经历2008.9-2011.1华北煤炭医学院基础医学课程学习2011.2-2013.1开滦医院实习2013.9-至今华北理工大学攻读内科学硕士学位在学期间发表论文和著作：[1]张翠林,房辉,徐刚,等.血清单核细胞趋化蛋白-1和血清淀粉样蛋白A水平与2型糖尿病患者认知功能的相关性[J].中国慢性病预防与控制,2015,23（8）:605-608.科研成果和奖励获得2013-2014年度二等奖学金获得2014-2015年度一等奖学金-46- 学位论文数据集学位论文数据集2型糖尿病；MCP-1；SAA；认知功能；RBANS2型糖尿病R587.1320.24HBLG2016-733公开［资助基金项目编号］华北理工大学硕士血清MCP-1、SAA与2型糖尿病患者认知功能的相关性中文研究资源形式：［文本（√）］［图像（√）］［视频（）］［音频（）］［其他（）］推荐形式application/msword;application/pdf张翠林华北理工大学10081内科学内分泌及代谢病3年2016年4月15日［著者声明（可不填）］房辉教授华北理工大学附属唐山工人医院河北唐山建设南路57号063000石勇铨、张力辉、王绵、郭立新郭立新、石勇铨2016年5月27号张志勇华北理工大学唐山临床医学硕士201647A4注：共37项，其中标明（可选）项可不填，必填数据24项。-47-