ras阻断与肾脏保护ppt课件

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1、RAS阻断与肾脏保护一、RAS概况紧素血管紧张素原（Agt）血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）血管紧张素受体（ATR）血管紧张素Ⅱ产生途径经典途径血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ旁路途径肾素ACEAT1tpA组织蛋白酶tonin组织蛋白酶GCAGE胃促胰酶AT2血管紧张素Ⅱ的生物效应（血流动力学）肾脏效应：肾小球RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性管球反馈肾小管：钠、水血管醛固酮其他体液因子：PG、ET、BK对中枢及周围神经系统的影响血管紧张素Ⅱ的生物效应（非血流动力学）促生长促

2、炎症代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨大分子物质细胞外基质、纤溶系统醛固酮促硬化效应AT1和AT2受体的作用AT1AT2血管收缩细胞生长细胞增殖抗利尿钠产生O2-醛固酮内皮素儿茶酚胺粘附因子PAI-1血管舒张抑制细胞生长细胞分化细胞凋亡利尿钠产生NOPGE2→PGE2α二、RAS与肾脏损害肾脏疾病RAS调节异常循环中RAS呈抑制状态肾组织局部RAS呈亢进状态肾内RAS再分布改变肾内Goldblatt高血压ACEI/D基因多态型RAS与慢性肾脏病进展机制肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变肾小球高滤过及系膜细胞收缩——肾小球滤过孔大

3、小选择性异常增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率——肾小球滤过孔电荷选择性异常增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生——毛细血管内皮细胞功能异常促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病进展到晚期肾脏硬化的前驱肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调细胞肥大：AngⅡ-TGFβ1、AngⅡ-P21、AngⅡ-P27细胞增生：AngⅡ-PDGF、AngⅡ-6FGF促进细胞外基质（ECM）积聚细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征

4、性病理改变AngⅡ促进ECM合成：TGFβ、PDGF、BFGF、ET-1AngⅡ抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性（丝氨酸蛋白酶，MMP）促进蛋白降解酶抑制物合成（TIMP-1，2，3）促进PAI-1活性AngⅡ改变纤维母细胞表型——肌纤维母细胞AngⅡ与TNFαAngⅡ可增加机体外培养肾细胞TNFα表达ACEI或ARB可部分降低肾组织TNFα表达增高系统血压增加血球小动脉收缩增加肾小球滤过膜通透性刺激肾脏局部产生有关因子血管活性物质（AⅡ、ET、激肽、前列腺素）细胞/生长因子（TGFβ、CTGF、POGF）超化/粘附因子（O

5、PN、MCP-1、ICAM）核转录因子（NF-KB）凝血/纤溶因子（PAI-1、tPA）增加肾小管NH3产生↑增加醛固酮、Na重吸收增加肾脏细胞凋亡产生超氧阴离子、氧化LDL、NO内皮细胞超氧化物歧化酶肾小球内压↑增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维比内皮细胞功能损伤血管紧张素Ⅱ诱导肾脏损害的机制三、阻断RAS对肾脏保护机制阻断RAS措施β-受体阻滞剂ACEIARBRAS基因敲除肾素↓AngⅡ生成↓，缓激肽↑AT1受体阻断ACEI和ARB作用部位血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素ACEAT1受体AT2受体tPA组织蛋白酶ton

6、in组织蛋白酶CAGE肾促胰酶缓激肽无活性片断①×②×③×ACEI和ARB肾保护机制降低系统血压促进肾脏排钠→降低系统性高血压肾小管Na+、K+交换↑对利尿剂敏感性↑扩张周围血管抑制AⅡ抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成改善肾脏血液灌流扩张血球小动脉→降低肾小球内压→减缓慢性病变肾小球内压↓、高灌注↓、高滤过↓扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理缓激肽作用学说AⅡ受体密度学说改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿控制高血压降低肾小球内压缓激肽作用降低肾小球跨膜压力减少蛋白尿减缓肾硬化、纤维化选择性地降低GBM对大分子物质

7、通透性减少细胞外基质的蓄积肾小球系膜细胞近曲肾小管上皮细胞肾间质或纤维细胞超化因子促纤维化细胞/生长因子AⅡECM提高机体对胰岛素的敏感性降低血脂降低血尿酸改善心功能四、ACEI在肾脏病中正确应用（一）临床应用指征1、降低高血压高血压致肾损害机制ESRD早中晚小A收缩小A结构改变肾单位进一步减少激活局部肾血管阻力↑（RVR）RVR↑进一步活化细胞生长因子（TGF-β、PDGF、IL-1素）肾脏细胞成分改变高血压自身调节自身代偿肾血流量不变（RBF）肾单位缺血性变化剩存肾单位扩大RBF↓过度修复RASPGS肾脏病合并高血压治疗的

8、目标尿蛋白<1g/小时尿蛋白>1g/小时血压应达到130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）血压应达到125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）2、减少蛋白尿蛋白尿致肾损害机制肾单位损害蛋白尿肾小球损伤肾小管梗阻肾小管内Fe↑氨生成增多AⅡ活性增强核因子KB激活系膜细