浆-细-胞-疾-病

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浆细胞疾病 浆细胞疾病多发性骨髓瘤孤立性浆细胞瘤Waldenstrom’s巨球蛋白血症重链病原发性淀粉样变(ALtype)意义未明的单株峰丙种球蛋白病 多发性骨髓瘤肿瘤性浆细胞疾病单克隆B细胞分泌免疫球蛋白年龄常>50岁男性>女性(3:2)美国黑人>高加索人(2:1)发病率–每年13,800新发病例死亡率–每年10,900例 多发性骨髓瘤浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白IgG55%,IgA25%,轻链15%IgD,IgE,IgM不常见血清蛋白电泳上单株峰M蛋白(>5g/L)轻链分泌至尿中BenceJones蛋白 临床表现常见表现骨痛和病理性骨折贫血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染肾功能损伤少见表现急性高钙血症全身性高粘滞性综合征神经系统病变淀粉样变凝血改变 临床表现骨痛:70%由于活动引起骨痛病理性骨折由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起易感染因素:低球蛋白血症.如不包括M蛋白抗原抗体反应差,中性粒细胞功能异常Pneumococcus,S.aureus,GNaerobes-Pneumonia,Pyelonephrits 临床表现肾功能衰竭:25%多种因素导致高钙血症,高尿酸血症,反复感染轻链产生的肾小管损伤2型远曲小管受损,非选择性蛋白尿贫血:80%正细胞正色素性贫血骨髓病性;由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用.仅在晚期病例中白细胞/血小板减少. Lyticlesions(Punchedoutlesions)onXRay. Vertebralcollapsesecondarytoosteoporosis/pathologicalfracture ProteinElectropheresis(PEP):ApplyserumorurineStainScanproteinsseparatedaccordingtochargeandsize 正常血清蛋白电泳12白蛋白 Tracingofserumproteinelectrophoresis-abnormalAlbumin12MspikeStainedgelimage Patient#1stain#1scan2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳Patient#2stain#2scan 1.正常血清2.多克隆免疫球蛋白增高症3.单克隆峰4.尿中BenceJones蛋白 产生M蛋白的疾病稳定产物意义未明的单株峰丙种球蛋白病冒烟型多发性骨髓瘤•进展性产物多发性骨髓瘤(IgG,IgA,轻链型,IgD,IgE)浆细胞白血病骨孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤Waldenström‘s巨球蛋白血症(IgM)慢性淋巴细胞白血病;恶性淋巴瘤原发性淀粉样变;轻链病非肿瘤性疾病–肝硬化,Sarcoid,克隆氏病 M蛋白M蛋白量----肿瘤负荷指标可能是蛋白分子整个部分或一部分<1/3髓外/孤立性浆细胞瘤具有M蛋白峰20%多发性骨髓瘤―仅产生轻链非分泌性骨髓瘤―罕见发生率:IgG>IgA>IgD Plasmacellmyeloma-lyticlesionsintheskull Plasmacellmyeloma-collapseofvertebralbody Plasmacellmyeloma-pathologicfractureofacromialprocessofthescapula 外周血涂片 多发性骨髓瘤–骨髓活检 多发性骨髓瘤骨髓涂片–低倍镜 多发性骨髓瘤骨髓涂片–高倍镜 细胞浆免疫球蛋白染色Kappalambda 多发性骨髓瘤的诊断至少一项主要标准和一项次要标准或者三项次要标准伴有症状、病情进展的患者 多发性骨髓瘤的诊断标准主要标准骨髓中浆细胞增多>30%组织活检中浆细胞瘤血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰IgG>3.5g/dL;IgA>2.0g/dL;尿中kappa或lambda轻链>1.0g/24hr 多发性骨髓瘤病理学改变骨髓涂片中有不典型的浆细胞包括细胞浆内和细胞核内改变细胞遗传学多项和不同类型的染色体异常白细胞介素6(IL-6)介导的作用破骨细胞激活 多发性骨髓瘤的诊断标准KyleRAetalBritJhaematol2003;血清和/或尿中有副蛋白骨髓中克隆性浆细胞骨髓瘤–相关器官或组织损伤 多发性骨髓瘤–相关的器官损伤血清钙升高(>2.7mmol/l)肾功能不全(血清肌酐>180mmol/l)贫血(Hb低于正常水平2g/dl或<10g/dl)骨骼的损害:溶骨性或穿凿样改变或病理性骨折其他:高粘滞症状,淀粉样变,复发性细菌感染 多发性骨髓瘤--治疗当今还不能治愈中数生存期3~4年化疗烷化剂和糖皮质激素骨髓移植自体骨髓移植同种异基因骨髓移植 多发性骨髓瘤诊断最低标准骨髓中或浆细胞瘤活检标本中>10%浆细胞骨髓瘤的临床表现加上以下至少一项:血清M带(IgG>30g/l;IgA>20g/l)尿M带(BenceJones蛋白尿)骨骼上有溶骨性病灶 多发性骨髓瘤的预后不良预后因素细胞遗传学:染色体11号和13号异常beta-2微球蛋白>2,5ug/ml 多发性骨髓瘤的标准治疗是否需要治疗?对于某个个体,什么是最佳治疗?了解常规化疗的作用了解大剂量化疗的作用维持治疗的策略复发时挽救治疗 是否需要治疗?意义未明的单株峰丙种球蛋白病–no无症状(冒烟型)骨髓瘤–no多发性骨髓瘤-yes 治疗目标止痛水化高钙血症肾功能损伤感染局部放射治疗化学治疗预防将来骨折 多发性骨髓瘤:初期化疗的选择马尔法兰和强的松C-weeklyVAD或VAD-样方案联合化疗 马尔法兰1960年来首选治疗一般与强的松联合,每4-6周口服4天对>65岁的患者治疗保持指标在正常水平 多发性骨髓瘤:有效的化疗药物烷化剂马尔法兰环磷酰胺Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺)卡氮芥长春碱类长春新碱蒽环类阿霉素去甲氧柔红霉素糖皮质激素强的松龙地塞米松 联合化疗方案VMCP/VBAP长春新碱,马尔法兰,环磷酰胺,卡氮芥,阿霉素和强的松VBMCP(M-2)长春新碱,卡氮芥,马尔法兰,环磷酰胺和强的松ABCM阿霉素,卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰 联合化疗–总结Meta-分析提示联合化疗并没有优势大样本临床试验提示联合化疗:在老年人中毒性更大在年轻人中获得更高有效率在晚期疾病中可能获得更高疗效 C-weekly单药环磷酰胺比马尔法兰较少骨髓抑制每周剂量200-500mg/m2能够达到长久的部分缓解 VAD方案长春新碱和阿霉素连续输注4天地塞米松口服4天60-80%总有效率10-25%完全缓解率快速有效:12周对干细胞无毒性 大剂量化疗和自体干细胞移植起始治疗有效后动员和采集干细胞大剂量马尔法兰(200mg/m2)回输干细胞高完全缓解率(25-80%)中数有效期2-3年 大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验FrenchBritishItalian 大剂量化疗与常规化疗比较AutoSCThasprovidedabetterCRrateandasurvivaladvantagethanconventionalchemotherapy.IFM90trialCC(n=100)AutoSCT(n=100)pCR+VGPRPR7-yrEFS7-yrOS14(5+9)438%(med,18m)25%(med,44m)38(22+16)4316%(med,28m)43%(med,57m)0.010.010.03However,themajorityofpatientsreceivingautoSCT,especiallyinpatientswith13orhighpresentinglevelof2-MG,eventuallyexperiencedrelapseorprogressionoftheirdisease(medianEFS3years,noplateau). 大剂量化疗与常规化疗比较 大剂量化疗和自体干细胞移植:总有效率和完全缓解率高有效期延长(特别是完全缓解期)相对低毒性若达到完全缓解,生活质量高非治愈性 异基因干细胞移植适合年龄<55岁患者33%机会获得长久的缓解并有可能治愈33%机会复发33%发生治疗相关死亡—感染或GvHD 异基因干细胞移植:总有效率和完全缓解率高有效期延长治疗相关致病率和死亡率显著增高有可能治愈 异基因移植vs自体移植BjorkstrandetalBlood1996;88:4711-18异基因移植自体移植患者数189189中数年龄4349P=0.0001总有效率72%86%P=0.001完全缓解率48%40%ns疾病进展期56mo23moP=0.002中数生存期18mo34moP=0.001治疗相关死亡41%13%P=0.0001 沙利度胺1950s生产,批准作为镇静药,无明显毒性.治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠.新生儿发生短臂病例迅速增加.1960s发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成.全世界禁止前,已有12,000新生儿畸形,短臂,面部畸形和器官缺陷. 沙利度胺1998年沙利度胺再次批准为治疗麻风病.新的研究显示沙例度胺在治疗AIDS,不同类型癌症和许多其他疾病中有作用.在癌细胞理论中,这些癌细胞需要持续性血液供应才能生长为肿块.沙利毒胺能够中断血管生长,使癌细胞缺乏营养死亡. 沙利度胺治疗多发性骨髓瘤病人和治疗多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加.癌细胞的播散到全身是通过血管来完成.这些导致研究者使用抗血管形成药物来治疗. 沙利度胺治疗多发性骨髓瘤84例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤病人口服沙利度胺单药治疗.200mg.起始剂量.以后每两个星期增加200mg.最终剂量为800mg. 沙利度胺治疗多发性骨髓瘤评价包括全血细胞计数肝肾功能M蛋白水平活检骨髓中浆细胞%和血管数.这些检查在头两个月中每周一次,以后每月一次. 结果M蛋白水平27例病人(32%)M蛋白水平下降至少25%.M蛋白水平下降不足25%视为沙利度胺无效.二例病人获得完全缓解,意味着90%M蛋白下降. 结果骨髓疗效骨髓疗效定义为骨髓中降细胞水平低于5%.81%病人中M蛋白水平与骨髓疗效一致. 结果骨髓中微血管密度经过治疗发现骨髓中微血管密度与骨髓中浆细胞比例有关. 沙利度胺的不良反应大多数不良反应轻度~中毒.三分之一以上病人发生便秘,乏力,虚弱和疲乏.10%以下病人有严重不良反应.9例病人不能耐受该药物. 对癌细胞的活性沙利度胺抑制肿瘤坏死因子的产生.增加白细胞介素10的产生.加强刺激细胞毒T细胞介导的细胞免疫.沙利度胺和T细胞之间的作用如干扰素一样增加细胞因子水平.沙利度胺增加淋巴细胞,CD8和CD4T细胞计数. NovelTreatments 结论这研究显示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有显著的抗肿瘤活性.10%病人获得完全缓解或接近完全缓解.32%M蛋白明显下降伴随骨髓中浆细胞比例下降和h血红蛋白上升.沙利度胺现在被用来联合化疗治疗许多不同种癌症. 维持治疗化疗a-干扰素沙利度胺(Thalidomide) a-干扰素在多发性骨髓瘤中有效药物与起始治疗联用增加疗效但毒性也增加用干扰素维持治疗6个月延长起始治疗的有效期(平台期)如其他维持治疗一样,少量增加总生存率 多发性骨髓瘤治疗支持治疗双磷酸盐,降钙素人重组促红细胞生成素免疫球蛋白血浆置换放射治疗 双磷酸盐治疗减少脊柱骨折,骨痛和高钙血症的发生率在诊断时开始使用临床应用中未证实口服骨磷静注帕米磷酸/唑来磷酸何者为优.持续时间未确定. MRC骨膦临床试验McCloskeyetalBritJhaematol1996可评价患者数新发生骨折数(%)骨折数对照组10960(55)146骨膦10841(38)80统计学意义0.012<0.001 复发时常规治疗前治疗获得长久缓解类似前治疗的化疗(约50%有效率)有时不同e.g.沙利度安;时强时弱;新药:Revimid,Velcade,Trisenox.前治疗有效期短有时不同e.g.沙利度安;时强时弱;新药:Revimid,Velcade,Trisenox. 总结大部分化疗方案能够达到疾病控制大剂量马尔法兰巩固治疗达到最高完全缓解率并且大多数为长久缓解异基因干细胞移植可能治愈多发性骨髓瘤但毒性大新药提供更多选择机会 意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病(MGUS)–血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白峰而无多发性骨髓瘤和其他疾病发生率-3%>60岁成人,15%>90岁成人,67%M蛋白病人诊断为MGUS约20%意义未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多发性骨髓瘤可能伴有骨髓中轻度浆细胞增多 意义未明的单株峰丙种球蛋白病的诊断有稳定的M蛋白存在M蛋白水平:IgG<3,5gIgA<2gLC<1g/天免疫球蛋白正常骨髓浆细胞增多<5%外周血细胞数正常l无溶骨性损害无疾病体征 孤立性浆细胞瘤骨骼常见于脊柱10~20年后可能发生多发性骨髓瘤软组织(骨外)上呼吸道放疗或手术局部切除可治愈 浆细胞瘤 Waldenstrom’s巨球蛋白血症淋巴浆细胞淋巴瘤单克隆IgM丙种球蛋白病淋巴组织受累骨髓,淋巴结,脾脏高粘滞综合征神经症状,视力损害,出血,冷球蛋白血症,Raynaud’s现象 Waldenstom’s巨球蛋白血症:淋巴浆细胞样细胞(左);血清蛋白电泳上M峰(右) Waldenstrom’smacroglobulenemia:Distensionofretinalvesselsduetohyperviscosity