组蛋白甲基化及其对肿瘤发生的影响

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1、组蛋白甲基化及其对肿瘤发生的影响苏丹胨飞儿庞智英马闵月李双月齐玲董志恒吉林医药学院临床医学院北华大学基础医学院直林医药学院病理生理学教研室组蛋Q甲棊化是蛋Q常见的翻译后修饰方式之一，在机体内甲棊化修饰过程是可逆的，组蛋白甲基化、去甲基化与肿瘤的发生发展有着密切的关系，所以本文针对组蛋白甲基化及去甲基化以及各自对肿瘤细胞的作用予以综述。关键词：组蛋白;甲基化;去甲基化;肿瘤;真核细胞核屮，核小体是染色质的主要结构:^件，主要由4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）构成,这4种组蛋白和缠绕于组蛋白的DNA井同形成了核

2、小体XU。核小体的组蛋白游离N-端可以受到各种各样的修饰，伍括组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、小泛素化和ADP核糖基化等等。组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，其功能与异染色质形成、基因印记、X染色体失活、棊因转录调控有很大关系，并且其过程的异常参与多种肿瘤如乳腺癌、肝癌、结肠癌和神经母细胞瘤等。1组蛋白甲基化与肿瘤组蛋Q甲棊化是A前研宄较淸楚的一种组蛋Q修饰，它可以发生在赖氨酸和精氨酸残基上XZL赖氨酸可以分别被单甲基化、双甲基化和三甲基化，精氨酸只能被单甲基化或者双甲基化(包括对称双甲基和不对称

3、双甲基)。这些不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性。1.1精氨酸甲基化对肿瘤生长的影响精氨酸的甲基化主要由精氨酸甲基转移酶(proteinargininemethyltransferase,PRMTs)家族催化完成的，目前己报道的PRMT有11种，其中I型(PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8)催化单甲基和不对称双甲基［3］,II型(PRMT5、PRMT9)催化对称双甲基，III型(PRMT7)催化单双甲基。其中PRMT10和PRMT11在植物中被鉴定到。组

4、蛋白精氨酸甲基化是-•种相对动态的标记，在棊因转泶调控屮发挥着重要作用，若其缺失突变则会导致生物体的生长发育异常并影响细胞的多种生理过程。PRMT1是第一个被克隆出来，同时也是第一个被发现参与信号转导的PRMTs,在细胞周期、RNA加工过程以及DNA复制中起到重要作用，表达也十分广泛，几乎在所冇组织中均能检测到，尤其在多种肿瘤细胞系(神经胶质瘤、肺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌和膀胱癌)及组织屮高表达。在人胶质瘤细胞系(T89G、U87MG、A172和U251)中,PRWT1表达明显增高。已有实验证实在哺乳动物细胞中，P

5、RMT1主要催化下游靶蛋白形成不对称二甲基化精氨酸，从而调控靶蛋白活性并最终参与细胞活动或疾病发生发展，将PRMT1敲除后可以明显抑制胶质瘤细胞的生长并促进其凋亡［4］，但在肿瘤细胞的迁移方面并无明显影响。PRMT2因与PRMT1具有很高的同源性而被发现位1，但其特别之处在于它是PRMTs中唯一拥有SH3结构域的成员，SH3结构域不仅可以提高它自身的稳定性，也影响其底物特异性，帮助其定位于脯氨酸富集区。PRMT2主要负向调节细胞周期0:期向S期的转变，通过影响细胞周期基因参与细胞增殖过程。对甲状腺癌细胞的研究表明，

6、PRMT2主要位于甲状腺癌细胞的胞质中，甲状腺癌细胞系中PRMT2的表达明显高于正常甲状腺组织，并通过抑制Akt/GSK-3P信号通路来调控细胞周期素1(CCND1)从而抑制甲状腺癌细胞的增殖G1。在乳腺癌的发生屮PRMT2蛋白及mRNA水平均较正常组织降低，深入研宂发现，它通过调控增殖相关基因或者蛋白来抑制乳腺癌细胞的异常增殖及肿瘤生长。因此，PRMT2将有可能对癌症提供新的治疗方法。PRMT3最初在酵母双杂交系统中因与PRMT1存在相互作用被发现，在人类组织中广泛表达，主要定位于细胞质屮。它除了甲基转移酶结构域

7、，还包含了一个N端的锌指结构域［6］。PRMT4(CARM1)最初是在酵母双杂交筛选发现的，是P160共激活因子家族的结合蛋白£21。PRWT4在细胞内具有多方面的功能，是多种基因特异性转录因子的分子开关，参与多种细胞进程，包括基因表达、偶联的转录和mRNA加工、调节蛋白质稳定性和组织发育，在细胞増殖和生存方面发挥着至关重要的功能。A前,关于PRMT4在恶性肿瘤中的表达情况的研究报道较少，己有报道称PRMT4在结肠癌、前列腺癌和乳腺癌中异常表达，PRMT4抑制乳腺癌雌激素受体ci(estrogenreceptor,

8、ERa)阳性肿瘤的进展，而在分化良好型的乳腺癌中共同表达ERa和CARMI可能提供了一种预后标记物。但也有研究表明，在ER阳性乳腺癌亚群中，不排除未进行系统治疗的干扰下，PRMT4表达与预后差呈显著正相关。存在这样相矛盾的研宄结果可能是未进行更加系统的排除干扰项。故PRMT4对癌症的作用还有待深入研宄。PRMT5首次在与酪氨酸激酶2(JAK2)相互作用的蛋白