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1、SIRT6结构特点、功能及其与疾病的关系 沉默信息调节因子2(silentinformationregulator2,sir2)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)依赖的去乙酰化酶,能够延长酵母和果蝇的寿命;人类中与Sir2同源的蛋白有七个:SIRT1-SIRT7。基于分子系统发育分析,可将其分为四类。SIRT1、SIRT2和SIRT3属于第一类,具有强大的NAD+依赖去乙酰化酶活性;属于第二类的SIRT4则具有ADP-核糖转移酶活性;属于
2、第三类的SIRT5除了具有微弱的去乙酰化酶活性外,还拥有NAD+依赖的去丙二酰化酶和去丁二酰化酶活性;最后发现的SIRT6和SIRT7则属于第四类,其中SIRT6同时具有去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶活性,SIRT7具有去乙酰化酶活性。七个sirtuin蛋白具有不同的细胞定位,主要定位在细胞核的有SIRT1、SIRT6和SIRT7,其中SIRT7主要定位在核仁;SIRT3、SIRT4和SIRT5主要定位在线粒体;SIRT2则主要定位在细胞质中。Sirtuins能够通过调控能量代谢、基因组稳定性等参与调控包括
3、衰老在内的众多生命过程。本文则主要对其中之一的SIRT6的功能与疾病的关系作一介绍。 一、SIRT6结构特点 人SIRT6基因定位在染色体19p13.3。全长含8个外显子,其中4号外显子最短,含40个碱基,8号外显子最长,含838个碱基。蛋白质分子全长355个氨基酸,分子量约39.1kD,等电点9.12(Gertler等.2013)。SIRT6与其已知靶分子都主要定位在细胞核。其在人和小鼠多种组织中都有表达,在人的大脑、肾和心中表达较高(Michishita等.2005)。 SIRT6由N端、C端和保
4、守的中心结构域组成(图1),C端和核定位有关,与酶活性无关;N端与染色体结合及催化活性有关;中心结构域至关重要,只要突变一个组氨酸就能使它催化活性消失,失去与染色体结合能力。研究还发现,SIRT6与其它sir-tuin蛋白不同,在结构上有展开的锌结合结构域,无螺旋束;有稳定的单螺旋,无保守的高度灵活的NAD+结合环。 与其它大部分sirtuin蛋白不同,起初未发现SIRT6具有NAD+依赖的去乙酰化酶活性,仅发现其NAD+依赖的核糖基转移酶活性。直到2008年,才由Michishita等发现SIRT6
5、的第一个特异的去乙酰化底物H3K9,随后很快又发现另一同类底物H3K56(Michishita等.2009)。随着研究不断深入,已知SIRT6的去乙酰化底物也包括非组蛋白C末端结合蛋白相关蛋白(C-terminalbindingproteinin-teractingprotein,CtIP)、乙酰化酶通用控制非抑制蛋白5(generalcontrolnonrepressedprotein5,G5)等。然而令人惊讶的是SIRT6在体外的去乙酰化活性竟非常弱,与其去乙酰化的重要功能不匹配,但随后的研究在一定程度
6、解释了这个问题。Gil等发现SIRT6的去乙酰化活性是核小体依赖的,只有H3和H4以核小体的形式存在时,才被SIRT6去乙酰化。Jiang等则发现SIRT6晶体结构中一个大的疏水性口袋结构(hydrophobicpocket)使它能在体内体外高效的从赖氨酸残基上去除长链脂肪酰基基团。这种对长链脂肪酰基的亲和性使SIRT6能去除肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)的第19位和20位的赖氨酸上的脂肪酰基,进而促其分泌(Jiang等.201
7、3)。基于此,Feldman等随后发现某些游离长链脂肪酸可提升其去乙酰化活性(Feldman等.2013)。这说明SIRT6的去乙酰化酶活性需在特定条件下才起作用,另一方面还说明SIRT6的活性不仅局限在去乙酰化。 二、SIRT6的功能 SIRT6有缺陷的小鼠细胞与正常相比对DNA损伤刺激更敏感,基因组不稳定性加剧;SIRT6敲除小鼠不仅瘦小且在出生2~3周时出现淋巴细胞减少、皮下脂肪缺失、脊椎弯曲、结肠炎、骨量减少和严重代谢缺陷等衰老相关退行性变化,在出生约四周时死亡。这足以说明SIRT6的重要性,而
8、随后系列研究更说明SIRT6在DNA损伤修复、基因组稳定性、代谢、炎症、癌症和众多疾病调控过程中的重要性。 (一)SIRT6和基因组稳定性SIRT6缺陷小鼠细胞常表现出碱基切除修复缺陷和基因组不稳定性等相关症状,可见SIRT6或有可能通过提高碱基切除修复能力,由此对抗DNA损伤,抑制基因组不稳定性。而Michishita等研究发现,这种早衰症状和基因组不稳定性的出现,主要是因为细胞中端粒功能的紊乱,而非碱基切除
