流感病毒引起细胞凋亡因素的研究进展

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1、流感病毒引起细胞凋亡因素的研究进展关键词：流感病毒　　Advanceintheresearchoffactorsassociatedain-containingprotEin，FADD）和caspase-8的聚集，它们能够使下游的Caspase水解活化，从而诱导细胞凋亡。　　流感病毒感染细胞后，细胞内Fas的mRNA水平明显提高，细胞表面的Fas表达上调，进而诱导细胞凋亡的发生。对于Fas基因的启动和表达增强，目前的研究表明可能与以下的几种机制有关:①双链RNA（double-strandedRNA，dsRNA）:dsR

2、NA是病毒复制的中间产物，它可诱导细胞FasmRNA，进而上调细胞表面Fas表达。②双链RNA激活蛋白激酶R（dsRNA-activatedprotEInkinaseR，PKR）和干扰素（Interferon，IFN）:病毒感染细胞后，刺激细胞产生IFN，IFN可诱导PKR的合成，同时增强PKR的活性;PKR与dsRNA结合发生自身磷酸化，活化Fas的基因表达。Balachdran［5］等还发现，高表达PKR的细胞对dsRNA诱导的凋亡非常敏感，一方面PKR活化可促进Fas的生成以及FADD的活化，诱导凋亡;另一方面，F

3、as高表达和FADD激活的死亡信号反作用于PKR，更加强PKR的活性，促进细胞凋亡发生。3.白介素-6表达核因子（nuclearfactorforinter-leukin-6expression，NF-IL6）:实验证明流感病毒感染后NF-IL6活性增强，FasmRNA水平升高，且两者变化过程一致，都可以被anti-NF-IL6抑制［6］，同时DNA序列分析表明NF-IL6可能是细胞内Fas基因启动子激活的调节因子。因此，人们推测病毒感染细胞后，活化的NF-IL6与Fas基因启动区结合位点结合，增强Fas基因转录活性，导

4、致细胞大量表达Fas。　　2.2活化的转化生长因子β（transforminggroornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）我们已知TRAIL能够诱导各种肿瘤细胞凋亡，对正常细胞无作用，体内正常细胞TRAIL受体表达模式具有抵抗TRAIL介导凋亡的作用。然而，流感病毒感染可以改变其表达，提高细胞对TRAIL介导凋亡的敏感性。Ishikama［12］等用流感病毒感染小鼠后，小鼠体内TRAILmRNA表达明显增加。病毒感染4～7d，小鼠肺NK细胞、CD4+

5、、CD8+T细胞高表达TRAIL蛋白及其受体DR5，肺组织感染细胞出现凋亡。而未感染病毒的小鼠肺T、NK细胞表面均未检测到TRAIL蛋白。病毒感染6i-nalkinase（JNK）andp38mitogen-activatedproteinkinase（MAPK）:Mori［14］用流感病毒感染小鼠脑组织时发现，感染的神经细胞中JNK信号转化途径被激活，细胞出现典型凋亡形态变化。病毒感染神经细胞中MAPK也被广泛活化，虽然没有显示MAPK与细胞凋亡有直接联系，但是，活化的MAPK与IFN-α的合成有关，间接参与细胞凋亡的

6、调节。③凋亡和炎症介质的释放:病毒感染细胞释放的IL-1α/β和CXCL8是诱导细胞凋亡的因素之一，细胞内的这些细胞因子聚集，在Caspase-1的作用下活化引起凋亡，流感病毒感染巨噬细胞、呼吸道上皮细胞等都能观察到这样的现象［15］。　　3流感病毒诱导细胞凋亡的病毒因素　　3.1NS1的作用NS1诱导细胞凋亡:Stacey［16］等人将病毒完整NS基因转染到MDCK细胞及HeLa细胞，D-CK细胞凋亡。用不同功能区突变或缺失的NS1基因转染MD-CK细胞，发现RNA相关功能区突变时，细胞中无DNA裂解片段的出现，提示R

7、NA相关功能区是NS1诱导MDCK细胞凋亡中必需的因素之一。Zhirnov［8］等对缺乏NS1基因的流感病毒株和野生病毒株研究显示，NS1基因缺失病毒对能合成IFN的MDCK细胞、鸡成纤维细胞可诱导凋亡，而且发生速度及严重程度都高于野生病毒株;但是在无IFN合成的Vero细胞中，则不能诱导细胞凋亡的出现。推测NS1以依赖IFN的方式调控感染细胞的凋亡。NS1可能有一些特殊的靶点在IFN级联反应中，例如，PKR，IRF3，NF-kβ等与凋亡的调控相关。NS1抑制细胞凋亡:NS1通过与dsRNA结合，抑制dsRNA介导的NF

8、-Kβ的活化及IFN-β的合成，阻止PKR的活化［17］。进而抑制细胞凋亡发生。Stasakova［18］等实验证实，缺乏N基末端功能区的NS1蛋白能够增强Caspase-1的活性，诱导巨噬细胞发生迅速而严重的凋亡，推测NS1的N基末端功能区能够通过抑制Caspase-1的活性，阻止细胞凋亡的发生。　　3.2NA诱导