肿瘤干细胞与消化道肿瘤的研究进展

《肿瘤干细胞与消化道肿瘤的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、肿瘤干细胞与消化道肿瘤的研究进展作者：张祎魏素菊韩文峰【关键词】肿瘤干细胞；消化道肿瘤　　研究者发现肿瘤干细胞(CSC)在肿瘤的发生、发展、复发及转移过程中发挥着重要作用。CSC是存在于肿瘤组织中具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群,一个CSC能够产生整个肿瘤组织的(处于不同分化阶段的)所有肿瘤细胞〔1〕。CSC概念的提出为研究肿瘤细胞的生物学特性提供了新思路,并为肿瘤的临床治疗提供了新靶点,目前已逐渐成为肿瘤防治研究的新的热点。　　1CSC的起源①干细胞：目前已经公认白血病是由带有白细胞分化抗原（CD）CD96+、CD34+、CD38标记的白血病干细胞引起的恶性肿

2、瘤〔2〕。②成熟体细胞：Cocciadiferro等〔3〕通过研究干细胞标志物胚胎干细胞相关蛋白(Oct4)、zeste基因12抑制剂(SUZ12)和表皮生长因子（EGF）家族成员（Cripto1）在雄激素反应型LNCaP和非反应型PC3细胞系中的表达认为前列腺癌CSC可能来源于已分化的成熟细胞。③CSC异常的细胞融合产生的杂交细胞。④静止的胚胎干细胞：人们发现在很多CSC中表达一些胚胎干细胞的标记基因如胚胎干细胞相关蛋白、HMG盒转录因子（Sox2）等〔4〕。⑤与病毒有关：Chaudhary博士认为病毒可促进变异细胞群进一步生长和复制,最终完全癌变〔5〕

3、。⑥与骨髓来源的细胞有关：近期研究表明,胃癌的CSC起源于骨髓来源的细胞〔6〕。　　2CSC生成的调节　　2.1微环境与CSC的发生　　微环境可以决定干细胞的分化方向。畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤。　　2.2细胞周期调节因子与CSC的发生　　Yuan等〔7〕在进行细胞周期调节因子p18完全缺失的造血细胞重建试验后发现此细胞具有更强的自我更新能力，而且在干细胞水平没有向白血病细胞转化，但一小部分接受移植的鼠出现了急性T淋巴细胞白血病，但白血病的发展伴随抑癌蛋白p15或p16基因启动子区的

4、甲基化及细胞周期调节因子p18基因的缺失，且从这些发生白血病的小鼠中分离的造血干细胞不会将白血病的表型转移到别的受体鼠，表明细胞周期调节因子p18下调造成干细胞自我更新加强后不足以引起白血病发生，但抑癌蛋白p15或p16破坏后可能促进了白血病干细胞的形成并影响正常造血过程的进行。　　3CSC的识别、分离与鉴定CSC的识别、分离与鉴定是目前研究重点。基于对正常干细胞的认识，且因CSC表面标记（膜蛋白、黏附分子及受体等）与一般肿瘤细胞不同，可使用正常干细胞标记物,采用流式细胞仪或免疫磁珠法进行分选。正常干细胞标记物有巢蛋白、白细胞分化抗原CD133等。BEier等〔

5、8〕发现人脑胶质瘤组织中脑CSC的表面标志物为CD133+。Eramo等报道,注射104个只占肺癌组织0.32%～1.13%的CD133+的细胞,可在重度联合免疫缺陷（SCID）小鼠中形成移植瘤,实验还证实CD133+细胞在含上皮生长因子的无血清培养基中形成瘤球,具有多向分化和自我更新能力,认为CD133可作为肺癌干细胞标志物，他们还也发现肺癌干细胞属于CD133+细胞〔9〕。Levina等〔10〕将H460肺癌细胞株培养细胞通过阿霉素(ADM)、顺铂(CDDP)、依托泊苷（VP16）化疗后得到的细胞能形成新的克隆,且表达CD133、干细胞因子受体（CD117

6、，又叫CKIT）、胚胎干细胞相关蛋白等干细胞标志物,分化后祖细胞失去CD133表达,重新表达细胞角蛋白8/18(CK8/18)和获得化疗药物敏感性。作者认为这些细胞就是肺癌干细胞,化疗能导致肺癌干细胞的增殖和抑制其分化,这与其大量的细胞因子网产物有关。董强刚等〔11〕研究却发现，在A549和SPCA1肺腺癌细胞株中应用磁性细胞分选(MACS)CSC时发现CD133、多药耐药蛋白(MRCP+)、CD24+、表皮生长因子受体（EGFR+）、胰岛素样生长因子受体（IGFR1+）的细胞具备CSC特征。Jiang等〔12〕研究发现荧光活化细胞分选系统(FACS)分

7、离出的肺癌细胞高表达醛脱氢酶1(ALDH1)和CD133在体外高表达CSC特征，包括无限增殖、自我更新、分化和对化疗耐药的能力，体外实验证明醛脱氢酶1阳性细胞可形成肿瘤，具有与原来肿瘤相似的异质性。醛脱氢酶1成为肺癌干细胞的标志。巢蛋白是神经祖细胞的生物学标记。Kondo等〔13〕还发现体外长期培养的肿瘤细胞系中也存在类似的CSC,称为边缘细胞群(sidepopulation，SP)。因干细胞表达乳腺癌耐药蛋白（BCRP），可排斥荧光染料罗丹明123(Rho123)和Hoechst33342,通过荧光染色技术结合流式细胞分选技术即荧光活化细胞分选系统分选肿瘤细胞

8、，没有荧光的那群不被染色