线粒体病精品医学ppt课件

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1、第二章线粒体遗传病(geneticmitochondrialdisease)1894年，Altmann发现动物细胞线粒。1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。1987年，Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可引起人类的疾病。人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的又一个基因组。线粒体DNA称为第25号染色体或染色体M。M。到目前为止，已经发现100多种mtDNA重排和50多种

2、mtDNA点突变与人类疾病相关。线粒体遗传病：遗传物质DNA异常导致线粒体功能异常而引起的疾病。包括mtDNA、核DNA(nDNA)异常以及mtDNA异常和nDNA异常共同作用导致的疾病。第一节人类线粒体基因组（mtgenome）一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，它主要编码与线粒体功能相关的tRNA，rRNA及蛋白质。1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。总长度仅16569个碱基对双链环状的DNA分子:外环为重链（H）内环为轻链（L）H链富含G，L链多含C。重链和轻链上的编码物各不相同

3、。2个rRNA基因，共编码2个rRNA分子，用于构成线粒体的核糖体；22个tRNA基因，编码22种tRNA分子，用于线粒体mRNA的翻译；13个蛋白质基因，编码13种蛋白质,都是呼吸链酶复合体的亚单位。线粒体DNA含有37个基因线粒体基因排列非常紧凑,不含内含子。唯一的非编码区是D环,约1000bp。该区包括mtDNA重链复制的起始点和轻重链转录的启动子以及四个高度保守的序列。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。与核基因不同，mtDNA分子缺少组蛋白的保护，并且无DNA修复系统。这是mtDNA易于突变，而且突变难以修复并遗传到子代细胞的分子基础。

4、二、线粒体基因组的遗传学特征（一）线粒体基因组具半自主性线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质合成后，经特定转运方式进入线粒体。mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二则共同作用参与机体代谢调节。线粒体DNA突变所产生的表型极为多态。在一个家系中，患病个体的表现可以完全不同；有的以血管病变为主，如中风、冠心病等；有的表现为不同程度的肌无力；有的以精神症状为主；有的以

5、眼科疾病为突出表现。发病的年龄差异也很大。（二）表型的高度多态（polymorphism）（三）纯质性与杂质性纯质性（homoplasmy）：在一个细胞或组织中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有同样一个基因突变的序列杂质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有突变型和野生型线粒体DNA，也称为异质。异质性一般表现为：同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的线粒体DNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的线粒体DNA分子。人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲把线粒体DNA传递给所有的

6、子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系遗传。（四）线粒体DNA为母系遗传精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比(卵子：精子＝100，000：100)有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子提供的只是核DNA，受精卵中的细胞质全部来自卵子。线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA。案例患者，英国桑德兰人，女，45岁。其从母亲身上继承了一种疾病，她的母亲所生的孩子有3个夭折。她有6个

7、孩子在出生数小时后死亡；此外她还有3次流产，而唯一活下来的孩子现年20岁的爱德华4岁半时被确诊患有与母亲同样的疾病，只能在轮椅上艰难度日。诊断：该女性家系中的疾病为线粒体遗传病（五）阈值效应（thresholdeffects）阈值效应：突变mtDNA的比例需达到一定程度才足以引起某种组织或器官功能异常。mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量也就不同。疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两方面的