复方丹参膜控缓释片与复方丹参片的药动学分析

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1、复方丹参膜控缓释片与复方丹参片的药动学分析　　复方丹参片的主要功效和主治是活血化瘀，治疗冠心病心绞痛等症状。丹参酸B是复方丹参片的主要活性成分，由于丹参酸B的半衰期较短，生物半衰期t1/2=(16．58±5．768)min，因此设计复方丹参缓释片以维持血药浓度，可以提高药品的疗效和患者的依从性。因此在缓释制剂研制中，需要进行药物动力学和生物等效性研究。本试验根据(《中国药典》2010版)缓释、控释和迟释制剂指导原则及国家中药天然药物注册申报要求进行复方丹参膜控缓释片与复方丹参片在Beagle犬体内的药动学及生物利用度的比较研究。　　1仪器与材料　　1．1仪器　　仪器:

2、岛津LC-10A型高效液相色谱仪;SK300LH超声仪，上海科导超声仪有限公司;离心机:Tdl5M台式大容量冷冻离心机，长沙湘仪离心机仪器有限公司;TGL-20B高速离心机，上海安亭科学仪器厂。　　1．2试药　　复方丹参缓释片，复方丹参缓释片素片(未包衣，自制);复方丹参片(广东一力集团制药有限公司，批号为:6090612);丹酚酸B照品(中国药品生物制品检定所，批号为:111562－200807);乙睛，甲醇(色谱纯);肝素(上海生物化学制药厂);其它试剂均为分析纯。　　1．3试验动物　　成年Beagle犬6只，雌雄各半，体质量为9．5kg，由广州市医药工业研究所广东省Beagl

3、e犬种质资源研究开发中心(国家Beagle犬种子基地)提供。许可证号:SCXK(粤)2008－0007。　　2方法与结果　　2．1复方丹参缓释片与素片单次给药药动学比较试验方法　　6只健康Beagle1犬称重，随机分为2组，一组为受试药组(缓释片，每片含丹酚酸B50mg)，另一组为参比药组(素片，每片含丹酚酸B50mg)，每组3只，雌雄不限。采用双周期两制剂交叉试验设计，洗净期为1周。　　禁食12h后，口服给予复方丹参缓释片及复方丹参缓释素片各1片。缓释片组于给药前及给药后15、30、45、60、90、120、150、180、210、240、360、480、600、720min由腿

4、部取静脉血3mL;素片组于给药前及给药后5、10、15、25、40、60、90、120、150、270min由腿部取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品。　　停药1周后，进行交叉实验，方法同上。　　2．2复方丹参片连续3次给药的药动学试验方法　　将2．1所用6只健康Beagle1犬，经过7d洗净期后开始试验。首先分别口服3片复方丹参片(每片含丹酚酸B6mg)，首次给药4、8h后再次喂食3片复方丹参片。于首次给药后5、10、15、30、60、120、240、245、250、255、270、300、360、480、485、490、495、510、540、600、720min由腿部

5、取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品。　　2．3复方丹参缓释片与复方丹参片多次给药达稳态后的药动学比较试验方法　　将2．2所用6只健康Beagle1犬，经过7d洗净期后开始试验。分别每隔4．5h口服1片复方丹参缓释片(每片含丹酚酸B50mg)，连续给药19次，分别于第7、13、19次给药前由腿部取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品后进行检测，考察是否达到稳态。　　于第19次给药后15、30、45、60、90、120、150、180、210、270、360、480、600min由腿部取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品。　　将上步所用6只健康Beagle1犬，

6、经过7d洗净期后开始试验。分别每隔90min口服3片复方丹参片(每片含丹酚酸B6mg)，连续给药16次，于第14、15、16次给药前由腿部取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品后进行检测，考察是否达到稳态。于第16次给药后5、10、15、20、25、30、40、55、90、120min由腿部取静脉血3mL，按2．5项下方法处理血浆样品。　　2．4血液样品测定方法　　采用高效液相色谱法对样品进行检测，色谱条件如下:色谱柱C18;流动相:甲醇-乙腈-甲酸-水(30∶10∶1∶59);检测波长:280nm;柱温:30℃;流速1．0mL/min。　　2．5血浆样品的处理方法　　取血样

7、3mL，置于肝素化5mL离心管中，离心(5000r/min)10min，精密取血浆1mL，加入硫酸溶液3mL，加入乙酸乙酯3mL，涡旋混合15min，置振荡器上振摇30min(150次/min)，离心(12000r/min)10min，吸取有机层，重复萃取2次，合并有机层，将有机层转入尖底离心管中，置于40℃水浴中氮气流下吹干，残渣用0．2mL流动相溶解测定。　　2．6体内分析方法的建立　　2．6．1方法的专属性分别取空白血浆、加入一定浓度对照溶液的空白血浆及受试家犬