病毒引起细胞内吞的分子机理

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1、病毒引起细胞内吞的分子机理江松泽摘要：细胞内吞是细胞外物质从细胞膜进入到细胞内的过程。多数病毒家族利用细胞内吞作为入侵宿主细胞的途径，又称为病毒入胞。这一过程是细胞膜先将病毒粒子包裹，再经膜内陷形成吞噬泡，从而使病毒粒子进入细胞质中。对病毒入胞机制研究可以使我们更好地理解、认识病毒的致病性和研制相关防治药物。关键词：病毒入胞；网格蛋白；小窝蛋白；巨胞饮病毒的入侵主要有四种不同的方式：即注射式侵入、细胞内吞、膜融合其他特殊的侵入方式。大多数病毒以细胞内吞作为进入宿主细胞的方式[1]。细胞内吞分为两种：噬菌作用和胞饮。而胞饮又分为四种：

2、即网格蛋白依赖型内吞作用、小窝蛋白依赖型内吞作用、巨胞饮作用和非依赖网格蛋白和非依赖小窝蛋白型内吞作用。病毒与受体的作用非常复杂，细胞内吞的过程与病毒吸附蛋白和细胞受体的特异性识别和结合密切相关。有些病毒需要多个受体分子的参与才能成功感染细胞。有些受体仅仅使病毒聚集到宿主细胞的表面；而有些受体不仅结合病毒,而且还导致病毒囊膜与宿主细胞膜的融合,使病毒成功进入到细胞内。而后，其含有病毒粒子的吞噬泡可以移向合适的细胞器，并与细胞器如溶酶体的膜相融合而释放出病毒粒子，再进一步脱壳释放出病毒核酸基因组[1][2]。许多病毒都要利用细胞内吞作

3、为感染细胞的重要手段。病毒被宿主细胞内吞对于病毒感染有两个好处：第一，病毒可以利用细胞的物质在细胞内运输；第二，吞噬泡内的低pH值环境可以使病毒表面蛋白构象发生变化，从而促进病毒穿越细胞质膜和脱壳。但是病毒在内吞过程中必需要小心的调节构象激活所需pH值的阈值，否则病毒可能被送入溶酶体而被降解[3]。1、网格蛋白依赖型内吞作用网格蛋白是质膜的重要组成成分，在许多病毒进入细胞的过程中扮演着重要的角色。目前，对网格蛋白依赖型内吞作用的研究最为清楚。这个过程可以简单概括为：（1）膜受体识别病毒上的受体配体并与之结合，形成受体-配体复合物，配

4、体与受体结合激活某些蛋白激酶，使膜受体分子上特定基序被磷酸化；（2）磷酸化使膜受体分子构象发生改变，5暴露了受体上与适配子蛋白的结合部位，从而使受体-配体复合物向衣被凹陷处集中。衣被凹陷的胞浆侧富含网格蛋白；（3）衣被凹陷进一步向胞浆侧凹入，并最终与细胞膜脱离，使包膜内陷处呈现囊泡状。一种名为发动蛋白（Dynamin）的GTP酶能在囊泡与胞膜连接的颈部形成一个环状结构，通过水解GTP改变自身构象，使环状结构收缩以实现囊泡与胞膜的脱离；（4）形成的囊泡与胞浆中的内涵体融合，内涵体可以发出和接受囊泡，与细胞膜、高尔基体和溶酶体有着广泛的

5、交通往来，并通过内涵体的周转实现膜受体的循环利用和胞内物质的转运；（5）内涵体与溶酶体融合，内容物被降解，受体与配体分离，配体进入胞内，膜受体回到细胞膜[4]。网格蛋白依赖型内吞作用对许多种类病毒内化起重要作用，如流感病毒、水疱性口炎病毒等。2、小窝蛋白依赖型内吞作用小窝蛋白是许多信号分子的支架蛋白和负性调节蛋白，属于高度保守的蛋白质家族。小窝蛋白是细胞膜穴样内陷的标记蛋白，约21-25kd。由N端终止区域、C端终止区域、跨膜区域组成，小窝蛋白在细胞穴样凹陷和胆固醇的组装过程中扮演着一个决定性的作用[5][6]。小窝蛋白家族包含有C

6、aveolin-1α、Caveolin-1β、Caveolin-2和Caveolin-3四种，其中Caveolin-1和Caveolin-2能形成稳定的异源寡聚体复合物，caveolin-3不同的肌肉组织中[7]。病毒通过其包膜与细胞表面的特异性受体结合（无包膜病毒则依靠其衣壳表面的配体）。对于小窝蛋白依赖型内吞作用入胞的病毒，一般在易感细胞细胞膜穴样内陷内富含它们的受体。许多病毒首先结合到衰减加速蛋白（Decay-acceleratingfactor，DAF）——一种糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，病毒与DAF结合促使DAF聚集成簇，进

7、而诱发两种激酶的活化，其中一种为Fyn激酶，活化后的Fyn能使Caveolin-1磷酸化，然后病毒由细胞膜穴样内陷介导侵入细胞[8]。病毒转移到细胞膜穴样内陷后触发一系列信号转导，从而诱发细胞膜穴样内陷、内吞小泡的形成和脱离。小窝蛋白小泡脱离细胞膜时，一种小分子GTP结合发动蛋白II被招募到细胞膜穴样内陷处，在细胞膜穴样内陷颈部装配成环，发动蛋白II水解GTP，引起细胞膜穴样内陷颈部收缩，最终脱离质膜形成小窝蛋白囊泡。小窝蛋白依赖型内吞作用被认为是病毒入胞的某种特殊方式，无包膜病毒如SV40等都采用这种方式入胞。对SV40的研究表明

8、：病毒与小窝蛋白共存可以观察到病毒从细胞膜穴样内陷直接到达内质网[9]。与网格蛋白依赖型入胞相比：小窝蛋白依赖型入胞的速度慢，形成的囊泡不发生酸化；蛋白质磷酸酶抑制剂能促进入胞；而胆固醇抽提剂和Ca2+、磷脂依赖的蛋白激酶（PKC）的