细胞间粘附分子与缺血性卒中论文

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1、细胞间粘附分子与缺血性卒中论文王洪新马春花李爱云苏长【关键词】细胞【关键词】粘附分子；缺血性脑卒中；炎症1细胞间粘附分子及可溶性细胞间粘附分子细胞间粘附分子(intercellularadhesionmolecule，ICAM-1)，克隆号CD54为单链跨膜糖蛋白，属粘附分子免疫球蛋白超家族，胞外有5个串联的单链免疫球蛋白样结构域。ICAM-1主要分布于内皮细胞(endotheliumcell，EC)，白细胞，肿瘤细胞及上皮细胞等.freelRNA，再灌注10小时达高峰。这与ICAM-1表面蛋白表达明显相关

2、，后者在再灌注2小时开始表达，第4d达高峰。Hess等［７］对培养人脑微血管内皮细胞的研究表明，缺氧损伤后20h，ICAM-１mRNA仅在再灌注后才能上调，提示再灌注状态是粘附分子调节卒中后炎症反应所必需的。Delzoppo［８］观测急性缺血性中风28例，TIA伴严重颈动脉狭窄34例，病人血清sICAM-1与正常人对照，发现slCAM-1血清浓度无明显变化。国内测定62例脑血管病患者和25例正常对照组血清slCAM-1的含量变化，发现急性脑血管病组明显增高，随病情好转逐渐下降，病灶大小与slCAM-1水平呈

3、正相关。本作者曾研究发现［９］糖尿病或感染合并脑梗死时，血清slCAM-1的水平较单纯脑梗死病人明显增高，并认为是进展性脑卒中的机制。关于脑梗死后ICAM-1表达增高的机制，目前认为有可能与细胞因子表达有关，尤其以肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)和IL-6最为明显［１０］，细胞因子激活核因子kB(NF-kB)，后者转入核内与靶基因的kB位点结合，并诱导相应的靶基因转录，表达ICAM-1、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、CDlla／CDl8、CDllb／CDl8等粘附分子［１１，１

4、２］。3ICAM-1在缺血性卒中中的作用脑缺血时，一方面病变组织局部白细胞聚集，阻塞血管使缺血脑组织进一步加重缺血，另一方面局部聚集的白细胞产生大量炎症细胞因子，激活白细胞和内皮细胞，使其表面ICAM-1表达明显上调，细胞的粘附性增强，而ICAM-1表达增高又加重CAO模型的研究表明，缺血后30分钟内即有血管内中性粒细胞聚集，12小时达高峰，24小时脑实质内水平达高峰。研究还发现，大鼠脑缺血再灌注后6h，中性粒细胞聚集明显，且再灌注组织较永久缺血组织损伤程度重，提示卒中后血循环的重建增强了炎症反应；再灌注6

5、-24小时，病灶迅速扩大，48小时时梗死体积与大脑中动脉(MCA)永久闭塞时相似，梗死扩展最大时的程度与缺血区中性白细胞浸润的时程密切相关。白细胞计数增高是人类卒中的危险因素，与预后加重有关，实验研究观察到中性白细胞减少症对卒中有益，也支持白细胞促进了再灌注损伤的观点。Dutka等［１７］发现粒细胞减少狗再灌注后皮质体感诱发电位恢复较好，“无再流”区较小。排除中性白细胞也能减轻灌注时脑水肿，增加脑血流量。Connolly等用4级神经功能量表表明，缺血前清除中性粒细胞的小鼠较对照组梗死体积缩小，神经量表评分较

6、好。4抗粘附分子治疗缺血性脑损伤的前景针对脑缺血中炎症机制治疗，可能在急性卒中中具有一定疗效。主要有两种，一是与炎症因子有关的治疗对策，二是致力于研究能阻断内皮细胞与白细胞之间粘附的分子，包括ICAM-1单抗和其它ICAM-1拮抗剂。4.1抗白细胞粘附治疗研究发现鼠MCA闭塞中，用抗ICAM-1抗体治疗能减少脑梗死面积并减少组织上多核粒细胞的浸润。在一脊髓缺血模型中也发现抗ICAM-1抗体使神经功能障碍明显减轻，这些发现提示阻断白细胞与内皮细胞粘附的药物仅在再灌注存在时有效。Zhang等［１8］研究组在鼠脑

7、卒中模型中也发现抗ICAM-1抗体可减少脑梗死面积和多核粒细胞浸润。最近他们研究了在缺血发作后而不是发作时给予抗体治疗的作用，结果发现在缺血发作后几小时用抗ICAM-1抗体能减少梗死面积，由于炎症是脑缺血再灌注损伤的主要原因，针对粘附分子或细胞因子的药物可与tPA联用，使神经功能得到最大程度的恢复，出血的危险性降低。在实验室，缺血后早期给予抗ICAM-1抗体可延长tPA治疗的时间窗，将这种药物用于试验治疗脑再灌注损伤应该是合理的。另外一些比较传统的药物也是有效的。肝素用于卒中的治疗已有较长的时间，但临床试验

8、表明仅低分子肝素能促进神经功能恢复，然而肝素与tPA联合应用，可能通过抗白细胞粘附特性而减轻再灌注损伤。特别是硫酸葡聚糖，由于其抗凝作用小，可能是减轻缺血后再灌注炎症反应的安全药物。4.2治疗前景急性缺血性脑卒中的治疗研究进展最重要的转变点是确定治疗时间窗，此间用药可能有效，但这并不容易，因为各个病人存在个体差异。迄今进行的多数实验提示血栓性疾病中有一很窄(3小时)的治疗时间窗，超过此时间窗治疗无效。脑缺血后炎症