非小细胞肺癌分子靶向治疗新进展-支修益

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1、非小细胞肺癌分子靶向治疗新进展首都医科大学肺癌诊疗中心首都医科大学宣武医院胸外科支修益肺癌是当前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，其中有约104万是肺癌患者，占发病率的11.6%。在美国，NSCLC的发生率大约占到所有肺癌病例的85％，而且是男女癌症死亡的首位原因。随着我国人口增长和人口老龄化加剧、城市工业化和农村城市化进程加快以及人们不良生活方式的存在，肺癌的发病率和死亡率也呈现逐年增长的趋势。据全国肿瘤防治研究办公室提供的资料，预测自2000年~2

2、005年，我国肺癌的发病人数将增加12万，其中男性肺癌患者增至33万人，女性患者增至12万人。2006年国家卫生部的资料显示，肺癌已居我国城市居民死亡原因的首位，在农村也跃升为死亡原因的第三位。说明肺癌已经成为严重威胁人类健康和生存的主要疾病。肺癌的治疗模式包括了外科手术、化学治疗、放射治疗、生物分子靶向治疗和中医药治疗。而分子靶向治疗与传统细胞毒药物不同，其特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，而这些位点在正常细胞通常不表达或很少表达，具有高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。其最大特点是

3、安全性和耐受性极好，毒副反应轻微，临床应用具有非常大的优势，可以乐观地说：靶向治疗是进入21世纪非小细胞肺癌治疗最具希望的治疗策略。肺癌靶向治疗的历史可以大体分为以下几个阶段:(1)“肺癌靶向治疗”的萌芽阶段;(2)“肺癌靶向治疗”新理论形成阶段;(3)“肺癌靶向治疗”-10-从理论证实到转化为药物开发阶段;(4)“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点。针对EGFR的生物学研究表明

4、，EGFR是ErbB家族成员之一。由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合诸如EGF、TGFα和HBEGF一类配体而被激活。一旦EGFR与一种配体结合，就会在细胞表面形成受体同源二聚体或异源二聚体。EGFR最常见的异源二聚体化类型是Her-2。已经证明NSCLC亦能合成TGFa和HBEGF，二者均是EGFR的配体，这些生长因子似乎与EGFR形成旁分泌反馈环，其结果是在肺癌发生中起重要作用。免疫组化也已证明微血管密度与ErbB生长因子受体表达呈相反关系。Cox等发现在小细胞肺癌中EGFR与基质金属蛋

5、白酶，尤其是MMP-9之间存在有趣的关系。EGFR信号通路通过上调MMP-9参与调控NSCLC的侵袭。因此，EGFR不仅对细胞增殖中起关键作用，在肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑等方面亦起关键作用。有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。全球首个靶向治疗药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂拮非替尼（Gefitinib易瑞沙）上市以来，作用于EGFR的各种靶向治疗药物纷纷进入临床并且取得较好的效果。Iressa(ZD1839，Gefitinib)Iressa-10-(ZD1839，Ge

6、fitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，采用

7、单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR)14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR)8%(6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSC

8、LC，对放疗有增敏效应；Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群，预测EGFR-TKI敏感性可选择的方法有：基质辅助激光解离吸附飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）,免疫组化(IHC),原位免疫荧光(FISH),高解析熔解分析(HRMA),这些方法可应用于检测基因的突变，采用外周血EGFR外显子19、21以及外周血VEGF水平这一方便检测方法预