糖尿病血管病变的药物治疗进展

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1、糖尿病血管病变的药物治疗进展【关键词】糖尿病血管病变；糖基化终产物抑制剂；多聚聚合酶（PARP）抑制剂；过氧化亚硝酸盐抑制剂；趋化因子抑制剂糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种常见病、多发病，是由多种因素联合作用引起的以糖代谢紊乱为特征的内分泌系统疾病。糖尿病血管病变是糖尿病主要的并发症，是糖尿病并发多种器官(肾脏、眼、心脏、皮肤)损伤的病理基础，是糖尿病人致死致残的主要原因。糖尿病血管病变的发生率比非糖尿病病人高17倍，欧美国家发病率占糖尿病人的40%，我国的发病率随年龄的增加呈增高的趋势，60岁

2、以上病人可达50%以上。糖尿病血管病变是国内外关注的疑难病症和函待解决的一个重要课题。当今世界各国仍在大力研制治疗糖尿病血管病变药物，寻求新的作用靶点。本文将对糖尿病血管病变的药物治疗最新进展作一综述。1醛糖还原酶抑制剂（ARI）糖尿病血管病变的发病原因之一与糖代谢多元醇通路的激活有关，此通路由醛糖还原酶（AR）和山梨醇脱氢酶（SDH）共同调控。AR是该通路的关键限速酶，当血糖浓度维持在正常水平时AR不被激活，而在高血糖状态时AR被激活促使体内过量的葡萄糖转化为山梨醇，但此时SDH的活性并未伴随对应的增加。山梨醇为强

3、极性物质，不易通过细胞膜，其在细胞内的大量蓄积，会造引起细胞渗透性水肿，改变细胞膜的通透性，也会使Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变[1]。AR抑制剂可抑制AR的活性，有效预防和延迟糖尿病血管病变的发生和发展。现在正在开发的ARI主要有非达司他，依帕司他和AS3201。试验证明[2]，非达司他可抑制糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多聚核苷酸聚酶活性，减缓或逆转糖尿病肾病进展。已证实，非达司他几无明显皮疹、粒细胞减少和肝毒性等毒

4、副作用。依帕司他可有效预防和改善糖尿病并发末梢神经障碍、振动感觉异常等症状，其渗透性和生物利用度都很高[3,4]。化合物AS3201[1]是一种新型、强效、安全的ARI，能完全而持续地抑制糖尿病人体内的多元醇通路的激活。2糖基化终产物抑制剂（AGEsI）在正常人体内，随着年龄增长，AGEs形成和积聚逐渐增加。但在糖尿病患者，因高糖环境加速AGEs形成和积聚，其血浆及组织蛋白中AGEs含量均明显高于正常人。AGEs交联结构在器官和组织上形成积累，使蛋白质的酶敏感性降低、组织致密性增加、弹性降低导致血管及其它组织硬化并

5、产生功能障碍。AGEs在组织器官上的形成和积聚造成血管内皮细胞损伤是导致糖尿血管病变发生的重要因素。AGEs与RAGE结合产生的主要效应是诱导细胞氧化应激，导致胞内氧自由基增多，氧化还原状态失衡，引起一些信号传导通路关键因子，如NFKB、p21ras、p44／P42丝裂原激活蛋白酶(MAPK)等的激活。据文献报道，内皮细胞中，野生型NADPH氧化酶的巨噬细胞在AGEs作用下组织因子表达增加，而NADPH氧化酶中心亚基gp91phox缺陷型的细胞无此现象，表明NADPH氧化酶的激活在AGERAGE介导的活性氧中间体

6、的形成中起核心作用[5]。AGEs与RAGE结合，通过激活NFKB，使血管细胞黏附因子1(VCAM1)、细胞间黏附分子1(ICAM1)表达上调[6]。这些因子与其相应的配体结合后，使血流中的细胞与血管内皮细胞发生黏附，并进入内皮下间隙。有研究显示AGEs还诱导E选择素的表达[6,7]。故AGEs及其交联结构可作为治疗糖尿病血管病变的潜在靶点。氨基胍（amino）是发现最早的AGEs抑制剂，也是目前最有前景的药物。可抑制AGEs的形成，还具有抗蛋白交联、抗氧化的作用。动物实验表明，氨基胍能有效降低包括肾上腺

7、皮质、神经细胞及视网膜等多种组织中的AGEs水平，对糖尿病引起的许多并发症都有一定预防作用，如可以改善糖尿病引起的肾脏病变[8]；防止db／db小鼠坐骨神经传导速度的减慢[9]；在心血管病变中，能明显降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的主动脉硬化程度，通过抑制AGEs在血管壁胶原上的积聚来改善血流动力学特征[10]；此外，其对果糖引起的AGEs积聚导致的血管硬化也有着明显的改善作用[11]。3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实，ACEI和β受体阻滞剂(控制血压<150／85m

8、mHg，1mmHg=0.133kPa)均能减少糖尿病微血管并发症的发生，且降压效果无显著差异[12]。然而，有研究认为ACEI除降压外还能通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)的表达、减少视网膜内葡萄糖积聚等途径发挥有益作用[13]。卡托普利和依那普利可使肾功能得到恢复，同时可使蛋白尿减少。卡托普利含有巯基，具有自由基清除作用，与自由基有关的心血