药学医学天然药物化学课件-天然药物的研究与开发

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1、第十一章天然药物的研究与开发本章主要内容一、天然药物的研究开发程序二、天然药物中生物活性成分的研究方法天然药物的研究开发程序一、天然药物或中药的研发途径1.通过文献资料民间用药的调研通过药理学的筛选研究发现具有药效的动植物将其开发为新药发现具有药效的矿物及微生物（一）从天然药物或中药中开发新的主要形式2.已知某种成分已知某类成分具有药用价值根据动植物的亲缘关系寻找含有这种成分的动植物将其开发为新药这种形式可以解决贵重药材资源不足的问题，从而寻找替代资源。如：黄连、黄柏均含有黄连素，具有抗菌消炎作用，临床疗效良好，但因黄连、黄柏资源有限，故限制

2、黄连素的使用。根据亲缘关系发现三颗针中也含有黄连素，进而将三颗针开发成一个新药。又如：人参人参茎叶3.在不明确有效成分的基础上：临床疗效明确的经典方经验方经药效学研究复方中药开发为新药4.有效部位有效成分在基本搞清基础上将有效部位开发为新药如：地奥心血康、银杏叶制剂等。特点：药品的均一性较易控制，临床疗效稳定、质量易于得到保证等。5.通过天然药物的研究中药中有效成分的研究生物活性成分的研究发现有药用价值的单体开发为新药如：青蒿素青蒿素甲醚（二）从天然药物或中药中开发的三阶段1、临床前研究①选定研究对象；②收集原材料③筛选活性④分离追踪活性成分

3、、确认结构⑤动物试验急性毒性试验长期毒性试验特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）药代动力学试验处方及工艺研究临床及生产用药品质量研究原料及制剂稳定性研究生物利用度或溶出度试验⑥制剂工业化研究资源调查研究栽培研究组织培养人工合成⑦原料保障供应研究2、临床试验研究①Ⅰ期临床试验②Ⅱ期临床试验③申请新药证书及生产批文号3、试生产阶段★Ⅲ期临床试验（安全性考察）4、正式生产选择确定作为开发对象的目标化合物工业化探讨（大量制备）临床试验用样品上市销售（GSP)现代创新药物研究开发的大致过程合成情报提取、结构测定活性筛选药理生化特殊毒性毒性药效药理一般药理

4、药物动态吸收排泄代谢作用机理急性毒性亚急性毒性慢性毒性致畸致癌致瘾生殖毒性理化学性质、制定质量标准稳定性配伍变化试验方法试验规格工业制备方法探讨合成提取精制发酵制剂化探讨III期：毒性、药效（多数病人，多点观察）II期：毒性、药效（少数病人）I期：毒性（健康人群）申请临床试验(GCP）申请生产许可(GMP)创新药物源头研究阶段(GLP)杂志公开发表接受公众检验申请专利二、天然药物中生物活性成分的研究方法从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得到有药用价值的活性化合物。中药有千年用药历史,对某些疾病有独特疗效,临床基础

5、雄厚,其中化学成分和和种类多，结构新颖，是创新药物及其先导化合物的重要来源。1.确定测试模型或指标，进行体内或体外试验。2.按化学成分的性质将其粗分为不同部分，确定活性部位。(一)天然药物或中药中原生生物活性成分的研究3.采用色谱或其他方法对活性部位分离得到活性成分。4.根据理化性质或波普数据确定单体化合物的结构。5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或构效关系的研究，进而将其开发成新药。(二)天然药物或中药中前体活性成分的研究动植物中的化学成分本身无生物活性，但经体内代谢后的产物具有很强的生物活性，称为前体活性成分。对这类成分的研究常采用体内

6、代谢的方法进行。（三）血清药化学和血清药理学天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数，如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药理作用（血清药理学）可大大降低成本。但此法可靠性相对较差，此法不太常用。（四）生物活性成分研究应注意的问题1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法天然活性化合物的追踪分离能否取得成功，关键在于有无好的生物活性测试体系。试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。采用整体动物进行的试验与人比较相近，但是实验费时费钱，现象复杂，加以动物

7、个体差异及病理模型难于建立等因素，给分离过程活性筛选带来难度。目前在实际工作中多采用的是那些灵敏、简便、可用于微量样品的体外活性测试方法。其中，利用对酶、受体或体内生物活性物质的抑制或促进作用，以及利用基因调控影响进行的活性测试方法因为简便易行又可定量，更是受到青睐，得到越来越广泛的应用。但是有时这种体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应予以注意。2．确保供试材料具有活性这是追踪分离活性化合物的前提。为确保活性成分分离工作在可靠的基础上进行，对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外进行测试加以确认。本方法的

8、优点是：①活性低或含量少的化合物不至于丢失；②增加了检出新化合物的机会；③可能分离得到不同作用机制的化合物。3.在众多生物活性中力求找出最本质的作用天然药物或中药在