肿瘤抑制基因异常甲基化与胃癌的研究进展

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1、肿瘤抑制基因异常甲基化与胃癌的研究进展【摘要】表遗传学是研究在DNA序列没有改变的情况下，所发生的可遗传性基因表达的改变，其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一种表遗传学表达机制。CpG岛是人类基因组中富含CpG二核苷酸的DNA序列，主要位于基因启动子区，大小约为100～1000bp，与约60%的编码基因相关。DNA中CpG岛甲基化可导致抑癌基因的表观遗传学转录失活，直接参与肿瘤的发生机制。我们简要综述了DNA甲基化在胃癌中的研究进展。【关键词】肿瘤抑制基因;DNA甲基化;胃癌Abstract:Epigeicsisthestudyofgeicchangesi

2、ngeneexpressionethylationisoneofthemostechanism.CpGislandisthesequenceofhumangenome,locatedmainlyinthepromoterasancodinggenes.MethylationofCpGsitesinthepromoterregionsofgenescanleadtodecreasedexpressionandsilencethetumorsuppressorgenesandcontributetooncogenesis.Theresearchdevelopme

3、ntofDNAmethylationingastriccarcinomaorsuppressorgenes;DNAmethylation;gastriccarcinoma　　胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一，发病率高，据统计，其死亡率居全球恶性肿瘤死亡率的第二位，严重的危害着人类的健康和生命。胃癌发生的机制目前仍不是很清楚，研究表明，细胞无限增殖及分化受阻是肿瘤发生的基本过程，随着分子生物学和基因工程技术的迅速发展，人们逐渐深化了对肿瘤发生学的认识。近年研究结果显示肿瘤的发生是多基因异常共同作用的结果，包括癌基因活化和肿瘤抑制基因失活，有关表遗传学研究显示[1]

4、，表遗传学异常参与了肿瘤发生过程，而且在某种肿瘤的发生中起重要作用，其中DNA异常甲基化可致基因表达减弱或基因沉默，是导致肿瘤抑制基因失活的重要机制之一。本文就胃癌的发生发展过程中一些肿瘤抑制基因DNA异常甲基化研究进展作一综述。　　1DNA甲基化及其作用　　表遗传学(epigeics)是1939年由ethyltransferasesDNMTS)的介导下，二核苷酸中胞嘧啶(C)的第5位原子上的H被S—腺苷甲硫氨酸提供的甲基取代，使之变成5—甲基胞嘧啶(5-methy1cytosine，m5C)[2]的化学修饰过程。甲基化酶包括维持甲基化转移酶(DNMT1)和

5、重新甲基化酶(DNMT3a,DNMT3b)。维持甲基化酶的作用是识别子代DNA双链中亲代单链上已甲基化的CpG位点，催化互补单链的胞嘧啶(C)发生甲基化;重新甲基化酶的作用是使非甲基化的双链DNA发生甲基化的过程[3]。DNA的甲基化修饰反应主要发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶，CpG位点以两种形式存在，一种为分散于DNA中，正常情况下这些CpG二核苷酸甲基化可作为一种宿主基因的保护机制，它会抑制重复子转录以及重复子同源性重组,还可以抑制“寄生”DNA序列(如逆转录病毒片段)的侵入;另一种是CpG结构高度聚集在一起，即CpG岛(CpGisland)。CpG岛在基

6、因组内呈不连续分布，通常位于基因的启动子区域(promoterregion)，也可位于第一外显子区域，故又称5′-CpG岛[4]。在正常细胞中，CpG岛通常不发生甲基化修饰，而肿瘤组织常发生其相关基因启动子区域的异常甲基化。DNA甲基化异常可分为甲基化增强、甲基化减弱和甲基化转移酶水平增高三种情况，其中抑癌基因甲基化增强在肿瘤中最常见。可通过改变基因的构型或与核内甲基化CG序列结合蛋白结合，阻止转录因子与基因形成转录复合物，从而导致其表达沉默，使肿瘤抑制活性丧失，被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。另外，DNA的甲基化还可促进肿瘤相关基因突变，因5-甲基胞嘧

7、啶可自发性或在SAM作用下引起邻位脱氨转变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突变为TpG，因此其也是甲基化促进恶变的机制之一。　　CpG岛甲基化是一种基因外修饰，在正常细胞中基因的甲基化大多发生在其启动子CpG岛之外，而在肿瘤细胞中某些抑癌基因的CpG岛甲基化则导致该基因转录失活，故在肿瘤研究中检测基因启动子区CpG岛甲基化状态，对于阐明肿瘤发生、发展的机制及建立早期诊断方法均具重要意义。目前DNA甲基化的检测方法比较多，其中广泛应用的技术是甲基化特异性的PCR技术(MSP)和甲基化敏感的单碱基延伸技术(Ms-SNuPE)，这些技术的敏感性高，特异性强，适用于微量

8、DNA或石蜡包埋DNA。在MSP技术的基础上，又先后