肝星形细胞与肝纤维化的研究进展论文

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1、肝星形细胞与肝纤维化的研究进展论文【关键词】肝纤维化肝纤维化（Hepaticfibrosis,HF）是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础。正常肝脏细胞含有肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞（HSC）。在病毒性肝炎、铁铜代谢异常、自身免疫疾病等因素作用下，相关细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子(transforminggroornecrosisfactorα，TNF-α)、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6(interleukin-6.freelinA-storingcells)、窦周细胞(pericyte)

2、和伊东细胞(Itocel1)等，是肝脏的一种非实质细胞，位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙(Disse间隙)内。正常情况下，HSC约占肝细胞总数的8%～13％，占非实质细胞的33％。其形态不规则，胞体呈卵圆形或不规则形，常伸出数个树枝状突起包围窦壁，其星形伪足包绕5～6个肝细胞，因此得名为肝星形细胞。HSC胞质内有1～14个直径为1μm～2μm的富含维生素A和三酰甘油的脂滴。正常情况下，HSC具有以下生理功能：1）储存脂肪，为肝细胞提供能源；2）储存和代谢维生素A，储存体内80％左右的维生素A，对体内维生素A的稳定起着重要调节作用；3）合成和分泌胶原、蛋白多糖、中间丝、结蛋白、细

3、胞因子和生长因子等成分；4）合成基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)及其组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP)；5）调节肝窦内微循环。2HSC的活化正常情况下HSC处于静止状态。在各种肝损伤因素刺激下，HSC可经历从静止HSC到具有增殖性、成纤维性和收缩性的肌成纤维样细胞(MF)的转化过程。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，邻近的细胞如肝细胞、库普弗细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用可分泌多种细胞因子，如TNF-α、TGF-β、IGF-1(胰岛素生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、PDG

4、F、ET-1(内皮素-1)等。使HSC出现肌成纤维母细胞样表型转化，激活并导致细胞增殖、ECM合成增加。激活后的HSC可自分泌TGF、PDGF、ET等细胞因子使活化得以持续，此时即使除去原发因素，其纤维化过程仍会持续。细胞因子、炎症介质、ECM成分、过氧化物、乙醛等与相应HSC膜受体结合，激活效应细胞内信号传递分子，最终导致基因表达所发生的变化是多条细胞内信号传导通路控制的结果。其中促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK)是近年来发现的一类特殊的细胞信号传导蛋白。经上游激酶作用后发生苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化而激活［6，9］,

5、MAPK信号传导通路被认为是许多信号通路的共同通道，其活化与HSC的增殖密切相关。PDGF是HSC最强烈的有丝分裂原,通过PDGF受体酪氨酸激酶介导的信号细胞传导作用促进HSC增殖。瘦素（Leptin）能通过激活JAK/STAT通路及H2O2依赖的ERK1/2通路激活HSC，并产生大量TIMP-1,促进纤维化进程。活化后的HSC其特征发生一系列改变：1)形态学上表现为脂滴消失，胞体增大，伸出细长的伪足，呈现星形外观。胞质中储存的脂滴和维生素A减少或消失。胞质内粗面内质网增加、高尔基体发达，具有旺盛的蛋白质合成能力；2)增生频率增加，细胞大量增生，并且向肝损伤部位迁徙；3)表达α-平滑

6、肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白及结蛋白。Niki等［10］采用免疫印迹法研究发现，波形蛋白及结蛋白在HSC原代培养的第2～6d开始表达，α-SMA在原代培养的13d内其表达持续增加；4)收缩性增强。HSC收缩与内皮素(ET)和P物质等收缩因子有关，舒张与一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)等舒张因子有关。肝脏损伤时内皮细胞及活化的HSC合成ET增加，作用于HSC表面的特异性内皮素受体(ETR)，引起细胞收缩，使肝窦血管阻力升高，致肝硬化门静脉高压进一步发展；5)细胞外基质产生增多。活化的HSC可分泌I、Ⅲ、Ⅳ型胶原，板层素（LM），纤维连接蛋白(FN)，层连蛋白(LN)，腱

7、蛋白(tenascin)和粗纤维调理素（undulin）等糖蛋白成分以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸(HA)等蛋白多糖，这些蛋白多糖是生成ECM的主要物质；6)分泌趋化因子及细胞因子，参与炎症反应及趋化作用。活化的HSC生成单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)、肝细胞生长因子(hepatocytegroalgro［18］等发现在静止状态下培养的大鼠其HSC不表达p75，在活化(7d)和高度活化