脑缺血与炎症反应

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1、脑缺血与炎症反应中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2006Jan;22(1):5～9'5?脑缺血与炎症反应张予阳,刘岩,付守廷(沈阳药科大学药理学教研室,辽宁沈阳110016)中国图书分类号:R-05;R364.5;R743.310.2;R977.6文献标识码:A文章编号:lOOl一1978(2006)0l一0005—05摘要:动物实验及临床研究均支持炎症反应参与缺血性脑损伤的理论,但炎症反应本身及其对缺血性脑损害的影响相当复杂.脑缺血后,在缺血损伤区有多种细胞因子表达及炎细胞浸润,构成了缺血性损伤向炎症性

2、损伤转变的基础,最近研究较多的主要有白细胞,肥大细胞,白介素一113(IL一113)及肿瘤坏死因子(TNF)等关键词:脑缺血;白细胞;肥大细胞;细胞因子;花生四烯酸;缓激肽缺血性脑血管疾病存在一系列的脑组织损伤,细胞致死过程,但其原发性和继发性损伤的分子机制尚未完全明了.目前,较多的研究兴趣集中在脑缺血一再灌注后的炎症反应过程脑缺血后的炎症反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿过血管壁,浸润脑组织,同时伴有微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质积聚为标志的急性炎症过程,其与脑缺血后的继发性脑损害密切相关粘附分子和细胞因子在缺血和再灌注早期即可产生,在

3、白细胞聚集,游出血管,发挥细胞毒过程中起重要作用.活化的白细胞可释放多种毒性物质,损害局部血管,造成组织水肿.进入脑组织后,其又可激活脑内的小胶质细胞,激活的小胶质细胞通过释放神经毒物质又吸引更多的白细胞进入脑组织.脑缺血后的炎症是一个极为复杂的过程,涉及多种免疫细胞及免疫因子,本文综述了目前研究较多的几种主要的可能机制.1白细胞在缺血性脑损伤中的作用大量证据表明,炎症反应介导了脑缺血再灌注损伤,而白细胞尤其是中性粒细胞的聚集,浸润是炎症反应发生的关键步骤.与脑缺血有关的是中性粒细胞和单核细胞,两者均源于骨髓多能造血干细胞所分化的定向干细胞.收稿

4、日期:2005—08—20,修回日期:2005一l0—08作者简介:张予阳(1962一),女,博士,教授,研究方向:脑血管药理Tel:024-23986303,E—mail:yuyangzhang2003@yahoo.COIII.cn正常脑组织内无白细胞,当脑缺血缺氧时即可发现有白细胞浸润.研究表明,脑缺血再灌注1h内即可观察到脑内小静脉的白细胞粘附显着增加.有学者认为,白细胞聚集有助于吞噬坏死组织,且与瘢痕形成和病灶愈合有关.研究表明,活化的白细胞及其释放的介质在脑缺血的发生,发展及预后都起重要作用.大量白细胞入侵缺血区后,可加强缺血后神经元损

5、伤,其主要机制可能是:①白细胞聚集可减少脑血流量,并可诱发血栓形成;②白细胞活化后产生大量神经毒物质,如氧自由基,含酶的颗粒,蛋白衍生物,细胞因子等,从而损伤神经元;③通过损伤所粘附的血管内皮细胞,破坏血脑屏障,引起水肿,形成缺血与炎症反应之间的恶性循环.由于白细胞浸润是缺血性脑损伤发生及发展的重要因素,因此抑制白细胞浸润有望减轻脑缺血性损伤.近几年来,国内外在这方面进行了一些研究,结果表明,针对白细胞的干预措施并非总是有效.在家兔脑栓塞模型上,栓塞发生后15min给药,无论是抗ICAM-1抗体或t-PA均无效,但两者合用能明显改善神经症状.严重

6、局灶脑缺血时,抗白细胞抗体不能减轻脑损伤.近来有研究报道,具有抗炎,抗氧化作用的天然化合物对大鼠局灶性脑缺血损伤有保护作用.Hartl等总结了抗白细胞治疗的大量文献,包括局灶脑缺血,全脑缺血,持续脑缺血和再灌注等情况,得出的结果不一致.2肥大细胞在全脑缺血中的作用肥大细胞存在于结缔组织和血管周围.已有研究表明,脑内的肥大细胞可能参与神经系统的功能,如调节激素的分泌,调节情绪,改善认知功能等,并参与某些神经系统疾病的病理过程,如多发性硬化,早老性痴呆,Wernickes脑病等.脑内肥大细胞可被多种炎症介质激活,并能分泌20多种介质,与炎症反应密切相

7、关.脑缺血后,脑内出现炎症反应,肥大细胞通过其脱颗粒作用参与脑缺血后的炎症反应.脑缺血引起脑血流量减少,缺氧,而组织缺氧可能是导致脑内细胞脱颗粒增强的重要原因.此外,全脑缺血再灌注损伤后引起脑内多种炎症介质及神经营养因子,如IL.1,IL.8,巨噬细胞炎症蛋白1(MIP.1),TNF.0【,脑源性神?6?中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2006Jan;22(1)经营养因子(BDNF),神经生长因子(NGF)大量释放,也可导致脑内肥大细胞脱颗粒增强.缺血后的炎症反应可引起肥大细胞脱颗粒,而脱颗粒释放的炎症介

8、质又可以进一步加重组织的炎症反应,形成恶性循环.研究脑内组胺时发现,脑缺血后其水平增加可能源于脑内肥大细胞,后者可通过释放组胺,5一HT