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1、http://www.qiuyi.cn/共济失调诊治指南 遗传性共济失调 【概述】 遗传性共济失调(hereditaryataxia，HA)是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一
2、特点。 【流行病学】 HA的发病率占神经系统遗传病的10%~15%。流行病学的资料表明,本病的发病率较低,但在很多国家和地区均有发生,不同的疾病类型其患病率在不同的国家、民族也有较大的差异。例如本组疾病中常见的类型马查多-约瑟夫病(MJD)在某些地区患病率颇高,最高的是葡萄牙所属亚速尔群岛,患病率为40.8/10万,其中的Flores岛高达900.0/10万,而葡萄牙本土为9.0/10万。弗里德赖希(Friedreich)共济失调在欧洲患病率较高,在瑞士患病率为1.0/5万,在亚洲就少见。齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidol
3、uysianarophy,DRPLA)在日本多见,约占HA的1/3,但在其他国家均罕见。 我国自1958年首次报道HA以来,至2005年底共有文献100余篇,病例800多例,家系180多个,其中以小脑型共济失调最多。20世纪90年代之前的报道主要依靠临床症状为诊断依据,近年来报道的病例均是经基因诊断证实的SCA,其中以MJD最多见,占40%~50%,次之为SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1),SCA6型(SCA6)少见。这些研究引导我们重新认识这类疾病的确切分类和在我国的患病率问题。 【病因及发病机制】 HA的病因和发病机制尚未阐明,大多有家族遗传史
4、，呈常染色体隐性或显性遗传。某些类型与酶活性降低有关,实验证明共济失调患者丙酮酸脱氢酶的活性减至正常人的15%~30%,Livingstone等推测小脑中线对丙酮酸氧化异常有选择性的敏感。某些类型的发病与免疫障碍有关,如共济失调毛细血管扩张症。某些类型的发病可能与病毒感染有关,如橄榄桥脑小脑萎缩。也有某些类型的发病是由于DNA修复功能缺陷所致,如着色性干皮病。另一方面,具有某些生化缺陷(脂代谢、糖代谢、蛋白质代谢、氨基酸代谢缺陷)的疾病均能产生小脑损害,表现为共济失调,这些症状与上述的经典性小脑性共济失调症状相似,可能来源于不同的突变基因。18http://www.
5、qiuyi.cn/ 近年来对HA的分子发病机制的研究取得很大进展。1991年,脊髓延髓肌肉萎缩症与脆性X综合征一起作为不稳定的三核苷酸重复扩展产生突变而致病的疾病被首次报道,其后,依次发现三核苷酸重复扩展同样也是Huntington舞蹈病(HD)、SCA1、DRPLA、SCA3型(SCA3)/MJD、SCA2、SCA7型(SCA7)、SCA6的致病性基因突变;另一方面,在分子发病机制的研究方面,又发现了HA某些类型是由于离子通道基因突变而致病,例如Zhuchenko(1997)证实SCA6的发病是由于电压门控依赖性钙离子通道亚单位基因(CACNL1A4)3′末端基
6、因编码区(CAG)n三核苷酸重复序列异常扩增所致,发作性(周期性)共济失调(EA)2型(EA2)是由于钙离子通道CACL1N4基因突变引起,而EA1型(EA1)则是钾离子通道KCNA1突变引起。国内王进等对HA患者外周血白细胞线粒体DNAA3243G、T8993G点突变检测没有发现突变。江泓等证实中国SCA患者SCA6突变率低(2.5%),而德国高达13.0%,美国也在5.0%~10.0%。发热、各种感染、外伤、精神刺激等常为诱因。 【临床分类】 按照遗传方式，遗传性共济失调主要分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两个类型，前者又依临床表现分为脊髓小脑性共济失
7、调(spinocerebrel—larataxia，SCA)及发作性共济失调两类疾病。 Harding(1984，1982)将不明原因的变性疾病造成的遗传性共济失调分为两大组;一组为20岁以前发病，大多是常染色体隐性遗传，称为早发性遗传性共济失调;另一组为20岁以后发病，大多是常染色体显性遗传，称为晚发性遗传性共济失调。 【临床表现】 (一)常染色体显性遗传性共济失调 本组疾病的临床分类一向复杂且混乱，但因近十多年其亚型的基因位点逐渐被确定，以此为基础进行的分类现已成为国际上统一规范的命名和分类方法。对常染色体显性遗传性小脑共济失调(autosomedo
