靶向性no供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性

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1、鸭梨靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性目录中文摘要………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………3第一部分研究背景……………………………………………………7一、一氧化氮(NO)及NO供体型药物1、NO与肿瘤2、NO供体和NO供体型化合物的靶向策略3、NO供体型抗肿瘤药物4、NO供体与放疗、化疗或免疫疗法联合用药二、NO供体型抗肝癌药物研究的新思路第二部分目标化合物的设计一、3-位呋咱氮氧化物修饰的齐墩果酸（OA）衍生物二、3-位O2-糖基偶氮鎓二

2、醇盐修饰的OA衍生物三、3-位O2-乙烯基偶氮鎓二醇盐修饰的OA衍生物第三部分化学合成和讨论一、3-位呋咱氮氧化物修饰的OA衍生物的合成与讨论二、3-位O2-糖基偶氮鎓二醇盐修饰的OA衍生物的合成与讨论167鸭梨靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性三、3-位O2-乙烯基偶氮鎓二醇盐修饰的OA衍生物合成与讨论四、偶氮鎓二醇盐新的合成方法的探索及其讨论五、纳米TiO2催化NO和芳香伯胺的反应及其讨论第四部分生物活性研究一、3-位呋咱氮氧化物修饰的OA衍生物的生物活性研究1、体外肿瘤细胞毒性试验2、活性化合物体内

3、药效学研究3、活性化合物作用机理研究4、活性化合物的急性毒性研究5、关于药理结果的讨论二、3-位O2-糖基偶氮鎓二醇盐修饰的OA衍生物生物活性研究1.体外肿瘤细胞毒性试验2.活性化合物对正常肝细胞毒性试验3.活性化合物NO释放试验三、3-位O2-乙烯基偶氮鎓二醇盐修饰的OA衍生物生物活性研究第五部分构(量)效关系探讨……………………………………..第六部分：小结……………………………………………………第七部分化学实验部分……………………………………………167鸭梨靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性致谢……

4、………………………………………………………………参考文献…………………………………………………………………167鸭梨靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物设计、合成和抗肝癌活性博士生：导师：中文摘要一氧化氮（NO）具有“双刃剑”的作用特点。大量的研究表明，持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，而高浓度的NO则诱导细胞凋亡。因此，调控外源性的NO供体靶向肿瘤细胞并释放高浓度的NO成为NO供体型抗肿瘤药物研究的关键。本论文内容主要分为两部分，一是研究靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计

5、、合成和抗肝癌活性，二是研究具有靶向作用的NO供体——偶氮鎓二醇盐(NONOates)新的合成方法。一、靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性1、3-位呋咱氮氧化物修饰的齐墩果酸衍生物基于肝癌细胞和正常肝细胞对肝毒物（包括药物）的代谢不同，考虑到肝病治疗药物齐墩果酸(OA)给药后主要在肝脏分布、代谢且具有抗肿瘤作用，同时考虑到NO在调节细胞凋亡时的双重作用,还考虑到一些肿瘤细胞比正常细胞对NO诱导的细胞凋亡更为敏感等特点，曾选择OA作为先导化合物，在其3位羟基连接呋咱氮氧化物NO供体，设计、合成了一系列化合物

6、，研究目标物对肝的保护作用以及可能的抗肿瘤作用。发现其中化合物ZCVI4对肝癌细胞HepG2和Hep3B显示了明显的细胞毒性。有趣的是ZCVI4并未诱导其它癌细胞如人前列腺癌细胞、人乳腺癌细胞、人宫颈上皮癌细胞的凋亡，对正常人肝细胞、人肾上皮细胞及小鼠淋巴细胞也无毒性作用，此结果提示，ZCVI4对肝肿瘤细胞具有特异性毒性作用。由于ZCVI4是一种水和乙醇中极难溶解的化合物，药理试验时须将其溶于167鸭梨靶向性NO供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成和抗肝癌活性DMSO再加适量缓冲剂PBS方能进行操作。曾试图通过各种物理方法，制备

7、其微乳、纳米脂质体等口服或注射剂以符合将来临床用药的要求，均未能奏效。为了提高其水溶性和生物利用度，保持或者进一步增强其肝肿瘤细胞选择性，我们将ZCVI4分子结构中的羧基与葡萄糖、半乳糖、葡萄糖醛酸等以酯键相连，制备了糖基衍生物（14-26）。研究发现，半乳糖衍生物ZCVI4-2(15)在水中溶解度较ZCVI4有所改善，且显示了较强的体外抗肝肿瘤作用，对正常肝肿瘤细胞毒性较小；对人肝癌SMMC-7721裸小鼠静脉给药(25mg/kg),相对肿瘤增殖率(T/C)分别为44.1%，而对照组5-氟尿嘧啶（5-FU）相同剂量给药,T

8、/C为55.2%，提示ZCVI4-2体内抗肝癌活性可能优于5-FU；急性毒性试验结果表明，小鼠静脉注射ZCVI4-2的LD50为94.1mg/kg，为其有效剂量(12.5mg/kg)的7.5倍，显示了较高的安全性。研究还发现，ZCVI4-2在肝肿瘤细胞HepG2中NO的释放量约是正常肝细胞