时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化

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1、时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化浏览数：386更新时间：2009-6-159:52:10 【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间

2、依赖性抗菌药抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加；Cmax为病原菌MIC的8一l2倍时，可获得90％以上的临床有效率。有对院内肺炎的治疗研究表明，在

3、开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90％。主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC比值。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在MIC以上的时间，即T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物，每一种细菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希

4、茵、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60％与20％。β-内酰胺类对常见敏感细菌T>MIC预期值一般为：碳青霉烯类20％~25％，青霉素类20％~35％，头孢菌素类35％~55％。β-内酰胺类的临床疗效与AUIC有关，T>MIC的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性，因此目前AUIC是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。1充分考虑抗菌药后效应(PAE)也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的

5、效应。一般情况下体内PAE明显较体外PAE长，因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌药抑菌作用，同时细菌经抗菌药作用后，白细胞对其杀灭作用增强，存在抗菌药后白细胞增效作用(PAME)。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有很大差别，且受抗菌药浓度、作用时间等影响。β-内酰胺类对革兰阳性菌的PAE为1~3h，而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1~2hPAE外，其余药物几乎无PAE。因此，一旦药物浓度降低至MIC以下，有效抗菌作用消失，革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论，确定抗菌药的给药间隔应

6、根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。2根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案通常浓度依赖陛抗菌药宜每日1次给药，如氨基糖苷类一般只需1日给药1次，因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度)，从而获得使Cmax与MIC的比值达到最大的机会，产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7mg/kg的庆大霉素每日1次，峰浓度为20.28mg/L，即使细菌的MIC为2mg/L，Cmax与MIC的比率可达到

7、10：1，可达到90％以上的有效率，还可防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药1次/d给药方案除了获得最大的Cmax，取得最佳疗效外，还具有以下优点：①防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2h发生显著的适应性耐药，6~16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案，第2次及以后的药物通常以8~12h间隙给药，而

8、在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日1次的给药方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，此时再次给药可获得良好的疗效