手性农药对映体在动物体内的选择性代谢行为研究

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1、手性农药对映体在动物体内的选择性代谢行为研究农药是防治病、虫、草、鼠害不可缺少的重要手段，为农业的增收作出巨大贡献，但是由于农药的大量使用，对环境造成了严重的污染，直接或间接地威胁了人类的健康。绝大多数农药是有机化合物，普遍存在着手性现象。在以往的研究中，通常不区分手性农药的对映异构体，正因如此，对农药的风险评估所依据的数据是不完全真实的。由于立体化学的发展,手性现象已引起了人们的广泛关注，手性是指呈镜像而不重合的关系，如同人的左右手互为镜像但又不能重合。手性化合物中存在两种或以上不同构象的分子，这些分子

2、以镜像关系成对的存在，互称为对映异构体。医药、农药等研究已深入到分子立体异构领域，尤其是在医药方面，主要表现在大量手性药物单一异构体的研究和使用上，很多手性药物对映体的性质已研究的比较清楚。在农药领域相关方面的研究相对滞后，手性农药的各种性质通常是以外消旋体的形式加以研究的，缺乏单一对映体的详细数据。手性农药对映异构具有完全相同的化学和物理性质，但在生物体系中可能存在截然不同的生物活性、毒性、毒理及代谢途径等，如具有一个手性中心的多虫畏、盖草能、敌草胺、甲霜灵等生物活性主要集中于其中的1/2对映体，而另一

3、个对映体几乎无效；通常生产的氯菊酯、速灭杀丁等只有1/4是高效体,其余3个则为低效或无效成分；氯氰菊酯、溴氰菊酯和丙烯菊酯等,仅1/8是高效体,其余的7个异构体则相对低效或几乎无效。在目前通常使用的农药中，约25％具有手性，其中只有少数品种具有光学纯的商品，而且主要集中于菊酯类杀虫剂，绝大部分是以外消旋体的形式销售和使用。投入使用的外消旋体中的低效或无效异构体不仅不能有效地防治作物病虫草害，浪费人力物力，而且污染环境、降低农产品质量，还可能产生毒副作用，引起药害，严重影响了人类的健康。目前，通常通过直接测

4、定农药对高等动物的毒性、毒理及体内代谢途径等来评价对人类可能造成的影响，在这些研究中农药的手性特征往往被忽略，同时对映体间不同的毒性、毒理及代谢方式因而也被忽略。农药可以在使用过程中直接或残留于农产品、环境介质中间接的进入人体，由于人体内的很多酶、蛋白等都普遍存在着手性，是一个手性环境，因此手性农药对映体进入人体后可能存在着选择性的代谢行为。这种选择性表现在几个方面，一方面，农药外消旋体发生了构型转化，原本为1：1的两种对映异构体，经过代谢作用，某种对映异构体可能占有绝对优势；或者，光学纯异构体可能发生外

5、消旋化或完全转化成另一种对映异构体；另一方面，其中一种优先被代谢成其它代谢产物，另一种则相对稳定而不被代谢或代谢较慢。目前在进行手性农药的毒性毒理评价时，是将含有两种或两种以上对映异构体的外消旋体农药当作一种农药来处理，没有考虑到对映异构体的构型转化或优先代谢的特性，因此使得传统上对手性农药的风险评估是不可靠的，即在进行手性农药的毒性毒理评价时所得的数据是不真实的。这种对映体的代谢及转化行为使得对手性农药的研究变得更为复杂。研究手性农药对映异构体在动物体内构型转化或优先代谢等行为能够更真实的反映其对人类健

6、康的影响情况，这种影响有几个方面的可能，第一，在以往认为毒性大、三致作用强、代谢缓慢的手性农药中，部分手性农药的副面作用可能是由非活性的对映体所造成的，而真正起作用或活性更高的异构体的副面影响相对要小的多，如早期使用的DDT及其类似物。针对这种情况通过合成、生产及使用单一异构体会克服以往的缺点。第二，非活性或活性低的对映体优先被代谢或转化，从而降低了副作用，这种可能是人们所希望的，而且若能探知导致这种优先代谢或转化的原因，将对指导手性农药的不对称合成和光学纯手性农药的生产具有非常重要的意义。第三，一种异构

7、体代谢转化为副面作用更强的另一种异构体，这种情况下其风险要比毒理毒性实验测得的结果高的多。但是目前有关手性农药的相关方面的研究还基本是空白，不能反映其对人类潜在的影响，因此进行手性农药在动物体的选择性代谢就显得十分重要。大量的科学试验表明手性医药在人及动物体内的代谢确实存在着立体选择性，如Omeprazole在人体内R-体比S-体更容易代谢；Carvedilol经选择性代谢后在人的血浆中S-体的浓度比-R体高，人体对nisoldipineS体的代谢比R-体快8倍,相关方向的研究非常多。对手性农药在动物体的

8、选择性代谢行为的研究非常少，只是很少数的几篇报道，而且相关的报道主要是有机氯农药在动物体及人体内的选择性的残留情况，KallenbornR测定挪威河乌蛋中有机氯农药的污染，发现α-六六六的（+）异构体过剩；UlrichEM研究α-六六六在老鼠中的代谢并发现在脑、血、脂肪等组织中分别具有不同的选择性。TanabeS曾检测α-六六六在鲸鱼体内对映体的相对含量，发现（+）-/（-）-异构体比值在1.6-2.8之间，随个体不同而不同，