伏立诺他方案简介

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1、评价伏立诺他胶囊治疗皮肤T细胞淋巴瘤患者的有效性和安全性多中心、单臂临床研究研究方案简介试验负责单位：中国医学科学院皮肤病医院（研究所）试验负责人：孙建方教授试验参加单位：(以下排名不分先后)北京协和医院刘跃华教授解放军空军总医院赵广教授同济医学院附属协和医院黄长征教授第三军医大学第一附属医院郝飞教授上海瑞金医院郑捷教授中南大学湘雅医院谢红付教授广东省人民医院王群教授贵阳医学院附属医院陆洪光教授山东皮肤病医院张福仁教授江苏省人民医院骆丹教授南通大学附属医院曹双林教授统计单位：南京医科大学流行病与卫生统计学系于浩教授申办单位：江苏正大天晴药业股

2、份有限公司伏立诺他胶囊治疗皮肤T-细胞淋巴瘤试验流程图项目筛选期（-14-0）治疗期（天）访视1访视2访视3访视4访视5访视……2w（14±2）4w（28±2）6w（42±2）8w（56±2）12w（84±2）或出组时每2个月随访1次基本资料签知情同意书×病史×体格检查×××××××ECOG×××××××症状体征观察×××××××妊娠试验×影像学检查××骨髓活检分级需要时淋巴结活检浅表淋巴结肿大时浅表淋巴结肿大时有效性观察皮损组织学检查×如临床完全缓解如临床完全缓解瘙痒症状评分×××××××靶皮损拍照×××××疗效评价××××××安全性观察血

3、常规××××××尿常规×××血生化××#×#×#×#×外周血涂片××凝血酶原时间、D-二聚体×必要时×必要时×××心电图××***×不良事件评价××××××其它合并用药×××××××药物发放回收×（0天发放药物）××××××*：心电图必要时检查；#：部分指标，详情请见方案。1背景介绍伏立诺他(vorinostat)在纳摩尔浓度下（IC50＜86nm）抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、2、3（第1类）和6（第2类）的酶活性。这些酶可催化蛋白质中赖氨酸去乙酰化，其中包括组蛋白和转录因子。某些肿瘤细胞出现HDACs的过度表达或HDACs对致瘤性转

4、录因子的异常增加，从而导致核心核小体组蛋白的低乙酰化。组蛋白低乙酰化与凝聚染色质的结构以及基因转录的重复表达有关。抑制HDAC活性可以使组蛋白赖氨酸残基富集从而导致染色质结构打开和转录激活。体外伏立诺他可以使乙酰化组蛋白富集，引起细胞周期阻滞和/或某些转化细胞的凋亡。伏立诺他抗肿瘤效应的机制目前还没有完全研究清楚。大量的实验研究和临床结果表明伏立诺他对多种肿瘤具有较好的疗效，与其它肿瘤药联合用药具有明显的协同作用，目前对各种肿瘤的治疗研究还在继续深入当中。伏立诺他胶囊是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药，2006

5、年10月6日美国食品药品管理局（FDA）批准其用于经两次系统治疗或治疗后病情仍有进展、持续或反复发作的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者的治疗。伏立诺他的毒性较小，其安全性和有效性的证据来自两项临床试验。对接受其他药物治疗后又复发的107名CTCL患者，按皮肤损伤评分等级的改善确定的标准分析，接受伏立诺他治疗的30%患者有所改善，疗效平均持续168天。不考虑因果关系，两项临床研究中86例CTCL患者出现的严重不良事件包括肺栓塞和深静脉血栓、血小板减少和贫血。常见不良事件有胃肠症状（包括腹泻，恶心，食欲减退，呕吐和便秘）。3入选标准3.1年龄18

6、-75岁，性别不限；如为育龄期妇女必须进行严格有效的避孕措施；3.2组织学确诊的蕈样肉芽肿的病人；3.3至少采用过两种系统治疗（包括维甲酸类药物、干扰素、单药或联合化疗、全身电子线照射、体外光分离置换法等）后无缓解（包括治疗缓解期短于30天）或缓解后复发的患者；3.4距末次放疗、化疗或手术等抗癌治疗至少间隔3周以上；3.5体力状态：ECOG行为能力评估：0-2级；预计生存期≥3月；3.6无其他恶性肿瘤病史；5研究步骤及用药说明1药品来源伏立诺他胶囊，规格：100mg/粒，批号：100201，江苏正大天晴药业股份有限公司生产。2药物用法用量伏立

7、诺他胶囊400mg，每日1次口服，与食物同时服用。12周作为本次研究的观察周期；12周后对疾病稳定（SD）或更好的患者继续免费提供药物至疾病进展（PD）或需要合并使用其他影响疗效判断的药物时。3剂量调整如果患者对本品不耐受，剂量可调整降至每日300mg，与食物同时服用。如果需要，剂量可进一步降至每周5天给予本品，每日300mg，与食物同时服用。5合并用药伏立诺他与其它HDAC抑制剂联合用药时有报道出现严重的血小板减少和胃肠道出血。研究期间禁止进行任何可能影响疗效判的其他治疗，包括全身电子线照射、体外光分离置换法，禁止使用任何可能影响疗效判的其

8、他药物，包括维甲酸类药物、干扰素、单药或联合化疗药物、系统及外用糖皮质激素。如患者目前已经长期连续服用10mg以下的强的松或等效糖皮质激素者可继续使用，但试验期间用