混酸硝化氯苯制备混合硝基氯苯项目可行性研究报告

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1、核苷类抗乙肝病毒药物探究进展作者单位：532800广西天等县人民医院通讯作者：林格【关键词】慢性乙型肝炎；核苷类药物；综述乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV已经是可防可治［2］。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，

2、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。1拉米夫定（Lamivudine）10拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用

3、［4］。临床研究表明，口服100mg/d拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBVDNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所

4、以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。2阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil）阿德福韦酯是5-单磷酸腺苷的无环核苷类药物，2005年5月由天津药物研究院药业有限公司生产的一类新药阿德福韦酯上市，商品名为代丁，同年9月葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯在中国全面上市，商品名为贺维力。10该药可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。临床应用阿德福韦酯治疗CHB重度患者的长期疗效观察，表明阿德福韦醋的长期疗效是可靠、稳定的，对重型肝炎

5、及肝炎后肝纤维化发展有阻断作用［7］。该药的特点有：（1）对拉米夫定相关的YMDD变异株HBV仍有作用，强度与对野生株的作用类似；（2）长期用药后耐药变异少见，与拉米夫定不存在交叉耐药；（3）起效慢，但持续有效率高；（4）未达到停药标准而停药者，易复发；（5）应用时注意监测肌酐和血磷。3恩替卡韦（Entecavir）恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物。2005年3月获得美国FDA批准上市，2005年11月在中国上市，商品名为博路定，是目前最有效的抗HBV药物。该药有极强的抑制HBV-DNA的作用。动物离体和在体实验中对抑制HBV-D

6、NA聚合酶有显著效果。在美洲旱獭的肝炎模型上，长期应用恩替卡韦持久抑制病毒复制，降低肝细胞癌发生［8］。临床研究表明，恩替卡韦能有效选择性抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定，治疗CHB12周，HBVDNA转阴率明显优于阿德福韦酯，而ALT复常率无明显差异［9］。国内一项恩替卡韦对治疗拉米夫定失效CHB患者的3年临床研究结果表明，可明显抑制HBVDNA复制，HBV10DNA水平降低迅速且持久；能促进ALT复常，使用安全，耐受性良好［10］。另外，恩替卡韦本身也很少引起耐药的发生，使用超过一年时，发生率还不到1%（既往已出现拉米夫

7、定耐药者再耐药发生率约5.8%）［6］。恩替卡韦的安全性也是提倡应用的优点之一，临床实验显示它的不良反应发生率和拉米夫定相似，症状以头痛、上呼吸道感染、咳嗽等为主，症状比较少见且较轻。4替诺福韦（tenofovir）替诺福韦为5一单磷酸腺苷核苷类药物，是阿德福韦的同系物，于2001年在美国获准上市，对HIV也有效。其抗病毒能力优于阿德福韦，常用作拉米夫定耐药株的替代治疗，而且常常与其它抗病毒药物联合使用，临床证实联合用药后不仅可以提高抗HBV疗效，还可以减少诱导YMDD变异株的风险。对53名高HBVDNA水平、拉米夫定耐药患者的对

8、比研究结果表明，替诺福韦具有较阿德福韦更好的治疗效果［11］，在不远的将来，替诺福韦可能成为治疗CHB的重要选择。5替比夫定（Ttelbivudine）替比夫定是天然的β一L胸腺嘧啶核苷类似物，2006年10月美国FDA批准了替比夫定为第四个治疗C