药品生产企业清洁验证的现状及监管对策

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1、刘垣升胡长丽丁耀臣叶宝法周群刘丹华苏元康朱璟刚[摘要]本课题着眼于制剂生产企业清洁和清洁验证现状及原因对策分析，通过国内外文献检索研究，比较欧盟、美国、WHO在清洁及清洁验证相关法规方面的要求；通过利用危害分析关键控制点（HACCP）风险管理分析工具对共线生产制剂设备清洁及清洁验证的风险因素进行分析并进行等级划分，针对关键的和主要的风险因素，以上海市药品生产企业为调查研究对象，对嘉定区、闵行区共计31家制剂生产企业进行走访、座谈、发放调查问卷，从生产企业的基本情况、清洁现状、人员组织情况、清洁验证组织情况、方法和实施情况进行分析，指出存在的问题，进而提出相应监管对策和建议，探索药品生

2、产企业清洁验证风险控制监管模式。[关键词]药品生产；清洁验证；现状；监管对策我国自1998年推行GMP，旨在最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，清洁效果直接关系到交叉污染、外来物料（清洁剂、溶剂等）污染、微生物污染的可能及由此引发的药物安全问题。国外对清洁验证的认识程度也是逐年上升，过去FDA更关注非青霉素产品和青霉素产品的交叉污染，药品与激素类或甾体类产品之间的交叉污染。也确实在过去的很长一段时间，有大量的产品召回是与青霉素污染有关，但1988年的消胆胺树脂召回事件，使得FDA对潜在交叉污染的事件日益

3、重视。2007年上海的华联事件震撼了全国药企，事实的教训让我们更清晰地认识到污染和交叉污染的风险。美国FDA的CGMP中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”；欧盟GMP中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”；我国2010版GMP也提到“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑监管与发展药品生产企业清洁验证药品生产企业清洁验证的现状及监管

4、对策的现状及监管对策管与发展[作者简介]刘垣升：原上海市食品药品监督管理局嘉定分局。9SHANGHAIFOODANDDRUGINFORMATIONRESEARCH2014年2月总第126期上海食品药品监管情报研究设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”那么，目前我国药品生产企业的清洁现状如何？清洁验证是否能达到应有的效果？在清洁和清洁验证环节存在哪些潜在的风险点？如何科学有效地控制风险？这是药品监管人员不得不面对的问题。一、相关概念及定义（一）清洁及清洁验证在制药工艺中，生产设备的清洗是指在合适的

5、清洁规程下,去除设备中各种残留物，使之总量低至不影响下批药品的规定疗效、质量和安全性的过程或状态[1]。严格地说，没有一种清洁方法或程序能够将设备中的残留物完全彻底清除，清洁工序后，总会有一定量的残留物存在于设备中。如何评价一个清洁程序和方法的可行性和有效性，就需要清洁验证来完成。设备清洁验证就是通过科学的、已验证过的方法采集足够的数据，证实按照规定的清洁程序和方法清洁后的生产设备能始终如一地达到预先确定的清洁标准，即确认使用现行书面的清洁方法能否达到设备清洁的目的[2]。清洁验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对药品质量带来极大危险的关键设备或生产工序。清洁验证所采用的方

6、法是确保验证结论正确、完整的关键，现阶段，在进行清洁验证时，比较常用的检测方法主要有紫外分光光度计法（即UV法）、高效液相色谱法（即HPLC法）、总有机碳法（即TOC法）。药物生产清洁验证常用的手段包括有：前瞻性验证、同步验证、回顾性验证和再验证。（二）风险管理风险管理作为一种旨在在一个肯定存在风险的环境中，通过对风险的识别、衡量和处理，以较小的成本将风险导致的不利后果减小至最低限度的科学管理方法，已经被广泛运用于各行各10业[3]。将风险管理应用于药品生产监管，可以更有效地判断药品在生产过程中存在的各种可能遇见的风险和突发事件，并采取相应措施避免其发生或降低其危害程度。作为监管部

7、门可以根据各种风险因素的大小及概率分布情况，合理配置监管资源。人用药品注册和医药技术协调会议（简称ICH）在2005年发布的指导性文件ICHQ9中首次将风险管理的原则应用于药品质量管理领域，为药品质量风险的管理提供了一个系统性的方法。ICHQ9在质量风险管理的一些原则和工具方法上提供了专门指导，以便更有效地使监管人员和企业做出一致的和基于风险的决策，处理好原料药和制剂在整个生命周期的质量问题。HACCP（即危害分析关键控制点），作为一种风险管理工具，是IC