第三十一章 作用于呼吸系统的药物

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1、药理学pharmacology第三十一章作用于呼吸系统的药物作用于呼吸系统的药物平喘药支气管哮喘是临床常见的疾病，可由免疫性及非免疫性疾病引起，近年来其发病率有明显增高的趋势。哮喘的主要病理表现为支气管高反应性或支气管痉挛，支气管腺体分泌增加，粘膜水肿，小气道阻塞，呼吸困难等。目前认为哮喘是炎症性疾病，主要依据如下：（1）支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞，巨噬细胞及淋巴细胞等炎性细胞明显增加；（2）肺组织活检可见支气管壁增厚，组织炎性细胞侵润增多，血管扩张，血管通透性增强以及白细胞对血管内皮粘附性增强，炎性细胞向病灶组

2、织侵润；（3）进入肺组织的炎性细胞释放多种炎性介质（31-1）；（4）过敏性哮喘时，抗原与肥大细胞表面的IgE抗体结合，肥大细胞被激活，进一步释放大量炎性介质，引起炎症反应。表31-1几种炎性细胞在支气管哮喘中释放的炎性介质炎性细胞炎性介质病理效应嗜酸性粒细胞大分子蛋白质嗜酸性阳离子蛋白嗜酸性粒细胞衍生性神经毒素，白三烯C4白介素-1白介素-6粒细胞/巨噬细胞克隆-刺激因子超氧化物上皮细胞脱落支气管收缩促进炎症过程T-淋巴细胞各种细胞因子促进炎症过程嗜碱性粒细胞组胺，白三烯C4，白介素-4支气管收缩肥大细胞增殖巨噬细

3、胞肿瘤坏死因子a超氧化物蛋白酶白三烯B4，前列腺素D2组织损伤，趋化作用，支气管收缩，粘液分泌平喘药是用于缓解，消除或预防支气管哮喘的药物。临床常用的平喘药有三类：抗炎平喘药，支气管扩张药，抗过敏平喘药。一、抗炎平喘药哮喘的主要病理机制是呼吸道炎症。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，现已成为治疗哮喘的重要药物。糖皮质激素与其受体结合的复合物转入细胞核内，直接与其敏感基因上的糖皮质激素反应素（glcocorticoidresponsiveelememts）结合，对基因转录过程发挥调节作用，阻断炎症介质对激活蛋白-1（AP-

4、1）、核因子KB（NF-KB）等炎症前转录因子的激活作用。糖皮质激素对参与哮喘的炎症细胞均有抑制作用，因而能降低气道反应性。糖皮质激素能抑制肺巨噬细胞释放介质；减少肺肥大细胞数量；抑制血管内皮细胞粘附分子的表达，抑制嗜酸性粒细胞的粘附和跨内皮细胞移行；减少淋巴细胞数量并抑制淋巴因子的释放；抑制中性粒细胞的游走功能；抑制气道粘膜柱状细胞释放淋巴因子。糖皮质激素对哮喘的疗效较好，但长期全身应用能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质的功能，产生明显的全身性不良反应。其不良反应发生率高，且较严重。本类药物全身应用的适应证限于：①哮喘

5、危急发作且经气雾吸入治疗或注射b受体激动药合用静脉注射氨茶碱后，疗效不明显者；②慢性哮喘应用其他平喘药后，症状不能改善者。大多数哮喘对糖皮质激素有良好的反应，但对糖皮质激素抵抗型哮喘疗效差。发现糖皮质激素抵抗型哮喘应尽量早期停用糖皮质激素，可选用环孢素A、竹桃霉素、氨甲蝶啶或金制剂予以治疗。局部作用强的糖皮质激素气雾吸入给药，对哮喘有良好的疗效，几乎无全身不良反应。近年来发现长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性，有待进一步观察。临床常用的抗炎平喘药：倍氯米松（Beclometh

6、asone）布地奈德（Budesonide）奈多罗米钠（Nedocromilsodium）二、支气管扩张药（一）拟肾上腺素药拟肾上腺素药通过激动支气管平滑肌细胞膜上的b2受体，使细胞内cAMP的生成增加，细胞内Ca2+水平降低，松弛支气管平滑肌。对乙酰胆碱，组胺，缓激肽，白三烯及PGF2a等所致的支气管平滑肌收缩，均有非特异性拮抗作用。长期应用拟肾上腺素药可使支气管平滑肌细胞膜上的b2受体数目减少，减低疗效，引起哮喘反跳，并加重病情。故本类药物不宜长期连续应用，必要时可与其他平喘药交替使用。拟肾上腺素药还通过对a受体

7、的激动作用，可使呼吸道粘膜血管收缩，减轻粘膜水肿，有利于改善气道的阻塞。此类药还激动肥大细胞膜上的b受体，抑制过敏介质释放，可预防过敏性哮喘的发作。选择性b受体及b2受体激动药具有选择性高，口服有效，作用时间长等优点。但发现随着b2受体激动药使用的增加，哮喘的死亡率也增加。故应注意合理应用。临床常用的拟肾上腺素药：异丙肾上腺素（isoproterenol）沙丁胺醇（salbutamol）特布他林（terbutaline）克仑特罗（clenbuterol）（二）茶碱类茶碱（theophyllines）是甲基黄嘌呤的衍生

8、物，有三类：1．茶碱与不同盐或碱基（如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠）的复盐有氨茶碱、胆茶碱、甘氨茶碱钠等。2．以不同基团取代所得的衍化物有二羟丙茶碱、丙羟茶碱等。3．慢释放茶碱制剂【药理作用】扩张支气管平滑肌作用茶碱具有较强的直接松弛气道平滑肌作用，但其作用强度不及β受体激动药。茶碱松弛气道平滑肌的作用机制是多环节的：（1）抑制磷酸二酯酶的活性，使气