hif-1、mmp-9、vegf 在胶质瘤中的表达及意义

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1、HIF-1、MMP-9、VEGF在胶质瘤中的表达及意义【摘要】目的探讨低氧诱导因子-1(HIF-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血管内皮细胞生长因子(VEGF)在胶质瘤中的表达以及与肿瘤组织学分级、血管形成及预后的关系。方法对86例手术切除的胶质瘤标本进行检测，采用免疫组织化学SP法检测HIF-1、MMP-9、VEGF和CD34在肿瘤周围组织及肿瘤组织中的表达，以CD34阳性血管数计算微血管密度(MVD)。结果HIF-1、MMP-9、VEGF在肿瘤细胞中的阳性表达率均明显高于肿瘤周围组织(P<

2、;0.05)，在高级别胶质瘤(WHOⅢ、Ⅳ级)中的阳性表达率明显高于低级别胶质瘤(WHOⅠ、Ⅱ级)(P<0.05)。HIF-1、MMP-9、VEGF阳性表达组的MVD均显著高于其阴性表达组(P<0.05)。结论HIF-1、MMP-9、VEGF在胶质瘤的生长进展过程中可能有协同作用，三者均可通过诱导肿瘤血管形成进一步促进肿瘤的发生发展。【关键词】胶质瘤;低氧诱导因子-1;基质金属蛋白酶-9;血管内皮细胞生长因子;微血管密度胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤。新生血管生成是胶质瘤生长的必要条件，胶质瘤分

3、级愈高，新生血管形成越多，肿瘤的生长和侵袭越快，患者预后越差。研究表明缺氧诱导因子-1(HIF-1)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)7及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在肿瘤的新生血管生长过程中起到非常重要的作用。本研究通过检测胶质瘤细胞中HIF-1、MMP-9、VEGF的表达，进一步探讨肿瘤血管形成的机制，为临床治疗肿瘤提供新的途径。　　1材料和方法　　1.1临床资料所有标本取自徐州医学院附属医院脑外科2003年1月—2007年10月手术切除标本。86例胶质瘤患者中男56例，女30例;年龄3～65岁，

4、平均34岁。根据WHO胶质瘤组织学分级标准，86例中低级别胶质瘤36例(其中Ⅰ级11例、Ⅱ级25例)、高级别胶质瘤50例(其中Ⅲ级25例、Ⅳ级25例)。以上病例均经过病理证实，所有患者术前均未采取放疗和化疗。　　1.2方法采用免疫组织化学SP法，操作步骤按说明书进行，以已知阳性片作为阳性对照，以PBS代替一抗作为阴性对照。MMP-9、VEGF、HIF-1染色标准以肿瘤细胞质内出现棕黄色颗粒为阳性，CD34以血管内皮出现棕黄色颗粒为阳性血管。微血管密度(MVD)的计算方法：在肿瘤组织内选择5个血管密集区，分

5、别在200倍视野下进行观察，计数阳性血管数目，取其平均数作为MVD。　　1.3统计学处理所有资料用Stata8.0统计软件处理，计数资料采用χ72检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。　　2结果　　2.1HIF-1、MMP-9、VEGF在肿瘤周围组织和胶质瘤中的表达HIF-1、MMP-9、VEGF在肿瘤细胞中的阳性表达率均明显高于肿瘤周围组织(P<0.05)，在高级别胶质瘤中的阳性表达率明显高于低级别胶质瘤(P<0.05)。见表1。表1MMP-9、VEGF、HIF-1

6、在肿瘤周围组织和胶质瘤中的阳性表达与肿瘤周围组织比较：*P<0.05;与低级别胶质瘤比较：#P<0.05　　2.2MMP-9、VEGF、HIF-1的表达与MVD的关系MMP-9、VEGF、HIF-1阳性表达组MVD(60.53±974、83.29±21.17、72.81±13.46)均明显高于其相应的阴性表达组(32.42±5.20、38.49±7.38、36.93±6.67)(P<0.05)。　　3讨论　　HIF-1是一种异源二聚体basic-helix-loop-helix(bHLH

7、)-PAS复合物,主要由HIF-1α和HIF-1β2个亚单位组成。HIF-1在多种肿瘤组织中表达,尤其是细胞氧浓度降低时它的表达增高,可调节多种靶基因如VEGF、红细胞生成素等表达,对维持肿瘤细胞的新生血管生成、促进肿瘤生长和转移起重要作用。7　　细胞外基质和基底膜的降解是血管内皮细胞浸润生长、形成新生血管的第一步，也是肿瘤细胞发生浸润转移的首要步骤。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组结构中含有Zn2+和Ca2+的蛋白分解酶家族，能降解细胞外基质和基底膜成分。MMP-9又名明胶酶-B，其能降解和破坏细胞外基

8、质中最主要的Ⅳ、Ⅴ型胶原和明胶。高表达MMP-9的肿瘤更易发生浸润转移[1]。　　胶质瘤的发生发展与血管形成有密切的关系，随着胶质瘤级别的增高，血管增生更加显著，胶质母细胞瘤是血管最丰富的肿瘤之一。血管形成由一系列内皮细胞受体型酪氨酸激酶调节，VEGF是诱导血管生成最重要的调节剂，VEGF生物活性功能主要通过与VEGF受体(VEGFR，包括Flt-1和KDR/Flk-1)结合产生[2]，VEGF还可通过自分泌机制促进肿瘤的浸润