vegf与骨髓增生异常性疾病的研究现状

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1、VEGF与骨髓增生异常性疾病的研究现状【摘要】血管内皮生长因子(VEGF)是血管新生过程中一种重要的因子，在骨髓增生异常性疾病中起重要作用，其主要通过与受体(VEGFR)结合而发挥生物效应。改变骨髓或血浆中VEGF或VEGFR的水平可能成为治疗骨髓增生异常性疾病的新途径,本文就VEGF与骨髓增生异常性疾病的研究现状作一综述。【关键词】血管内皮生长因子;骨髓增生异常;骨髓增生异常综合征;再生障碍性贫血血管新生是指在原有血管的基础上形成新血管的过程。在这过程中，多种血管发生因子起重要作用，其中以血管内皮生长因子(VEGF)最为突出。大多数血管发生因子

2、由肿瘤细胞分泌，并且以自分泌的方式促进肿瘤细胞的生长和繁殖，在肿瘤的转归、治疗中也起着作用。骨髓增生异常性疾病中最常见的是骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA，下文简称再障)。本文就VEGF与这两种最常见的骨髓增生异常性疾病的研究现状作一综述。　　1VEGF及其受体的生物特性　　VEGF是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，VEGF家族包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。人VEGF15基因位于染色体6p21.3,全长28Kb,编码VEGF的基因长约14Kb,由8个外显子和7个内含子交替组成,编码

3、34～35kD的同源二聚体糖蛋白。VEGF基因经过转录水平剪切,可产生5种不同的转录子,即VEGF206、189、165、123和121,其中VEGF121和165为分泌型的细胞因子[1]。VEGF主要促进内皮细胞增殖和血管增生,它是血管内皮细胞特异性的有丝分裂原,在体外可促进血管内皮的生长,在体内可诱导血管发生。此外,VEGF能增加血管的通透性,使血浆蛋白溢出血管外,导致纤维蛋白在血管外凝结,形成血管生成的临时基质。这种基质一方面促进血管生成,另一方面促使一些间质细胞进一步形成成熟的血管基质,有利于血管形成。VEGF是目前已知的所有促血管生成因

4、子中同时具备促血管增生和增强血管通透性功能的生长因子。　　VEGF的生物学效应通过其特异的膜受体实现,迄今发现5种受体:VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(flk1)、VEGFR3(Flt4)[2]、neuropilin1(神经毛蛋白1)、neuropilin2(神经毛蛋白2)[34]。这些受体本质上都是酪氨酸激酶,受体在其细胞外区是含7个免疫球蛋白(Ig)样的结构域,而细胞内区是含有酪氨酸激酶的信号域,中间是一段激酶插入序列(KI)。受体主要介导细胞骨架重排及引起细胞迁移,但不能引导细胞增殖。此外,15它们能介导单核细

5、胞趋化。当VEGF与受体膜外成分部分结合后，酪氨酸激酶被激活，大量钙离子内流从而导致级联放大反应过程，引起一系列的生物效应。VEGFR1和VEGFR2是血管内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体，在脉管系统的形成中起至关重要的作用。VEGFR1可增加血管内皮细胞的通透性,形成临时基质,促进胞外蛋白水解,有利于毛细血管生成[5]，缺乏则导致血管结构缺陷。VEGFR2介导内皮细胞的增殖、分化,缺乏则无内皮细胞生成。有研究论证VEGFR2有增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性的功能，从而促进营养物质和炎性物质的渗出,而不是VEGFR1;VEGFR3(Fl

6、t4)在胚胎期是胚胎血管形成的必需因素,在血管及淋巴内皮细胞都有分布，它在肿瘤转移过程中有一定的作用[6]。有研究认为neuropilin1通过和VEGF结合促进血管的发生与发展[7]。　　2MDS　　MDS是一组异质性造血干细胞恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血、外周血细胞减少及病态造血为特征。FAB协作组将此综合征分为5型：难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多在转变中(RAEBT)、慢性粒细胞白血病(CMML)。　　2.1VEGF及其受体在MDS中的表达

7、　　Bellamy等[8]发现MDS各亚型的骨髓造血细胞的细胞质中表达的VEGF及其受体的水平较正常人群中的高。Wimazal等[9]发现相对于RA、RARS或正常骨髓，RAEB、RAEB15T和CMML病人骨髓中VEGF水平更高。这些区别可能是RAEB、RAEBT和CMML中未成熟的骨髓细胞中的VEGF表达的结果,提示VEGF在MDS病人骨髓中表达的水平可能取决于不成熟骨髓细胞的百分比(胚细胞和单核祖细胞)。Bellamy还发现MDS型别不同，受体VEGFR1的水平也不同：MDS高危组>MDS低危组>正常组，而在介导细胞增殖和迁

8、移信号传导途径中发挥主要作用的受体VEGFR2与正常人的差异无统计学意义。这些发现为MDS的发生、发展提供了一个生物原理。　　2.2MD