他汀类药物调脂以外的心肌保护作用

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1、他汀类药物调脂以外的心肌保护作用【关键词】他汀类药物;调脂;心肌保护　1他汀类药物保护心肌的功能　　他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物，能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，延缓、减小及稳定动脉粥样硬化斑块，已广泛应用于冠心病一级及二级预防。近来大量研究发现，他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能，主要表现在以下几个方面。　　1.1减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，改善心功能辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。Gheorghiade等〔1〕对有心肌梗死和冠状动脉搭桥术病史，且有心衰症状，体征的70岁男性患者，给予辛伐他

2、汀20mg/d，后逐渐增至80mg/d，12w后，患者症状明显改善，重复心脏磁共振显示，左室收缩能力有整体改善，左室射血分数由26%增至36%，左室舒张末容积从230ml降至153ml。介入治疗是目前冠心病治疗的最有效方法，有临床研究证实，预先服用阿托伐他汀40mg/d×7d，可显著减少介入治疗中的心肌损伤，围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CKMB)升高的危险性明显降低〔2〕。11　　1.2提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率〔3，4〕对于急性心肌梗死后心衰的患者，早期初始单用他汀类药物，分析观察其一年死亡率和发病率，显示该类药物可提高无事件生存率，且与β受体拮抗剂联合应用有相加作用〔5

3、〕。同样在北欧生存研究中，治疗组因心衰而死亡的发生率为25.2%，安慰剂组为31.9%〔6〕。　　1.3对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏功能，延缓心衰的发生与发展有研究显示，辛伐他汀能使肥厚性心肌病转基因兔的心肌肥厚和纤维化消退，并伴有心脏收缩和舒张功能明显改善〔7〕。Laufs等〔8〕将15名患有非缺血性扩张性心肌病，心功能Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者随机进入双盲研究，治疗组予西立伐他汀(Ccerivastatin)0.4mg/d，平均治疗20w后，他汀治疗组患者的生活质量与锻炼能力显著提高，但对照组则无;继续治疗，左室射血分数有增加的趋势。　　2他汀类药物保护心肌，改善心脏功能的可能机制

4、　　他汀类药物主要通过两大途径保护心肌，改善心脏功能，一方面是通过作用于血管，可预防心肌初始损伤，修复损伤，增加心脏灌注，减缓损伤的发展;另一方面可直接减少心肌损害，促进心肌修复，避免免疫损伤〔9〕。其可能机制如下。11　　2.1提高内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)/一氧化氮(NO)系统活性，改善NO的生物利用度，恢复内皮功能血管内皮NO的生物利用度在心肌梗死和心功能衰竭后严重减少，他汀类药物可通过抑制甲羟戊酸(mevolate，MVA)的生物合成，改善eNOSmRNA稳定性，促进内皮细胞NO的合成释放而减少非活性的NO，从而增加缺血预适应，减少再灌注损伤，限制梗死面积。研究证实〔9〕辛

5、伐他汀的这种促进内皮细胞释放NO的作用，并不依赖于血脂的降低。Landmesser等〔10〕将广泛前壁心肌梗死1d的小鼠随机分成对照药物组和阿伐他汀(50mg/d)治疗组，4w后，发现阿伐他汀可明显提高内皮依赖性NO介导的血管舒张因子以及原始内皮细胞的稳定性，梗死边缘区有明显的新生血管重建，而对照组则无;左室功能障碍和间质纤维化在治疗组也明显减轻，表明他汀类药物可间接提高eNOS的生物利用度，从而改善心肌梗死后左室功能障碍。Kwabena等〔11〕研究发现，心肌梗死后的大鼠，予阿伐他汀紧急治疗后，可激活P13K/Akt/eNOS通路，避免再灌注损伤;治疗13d，梗死区面积显著减少，但治疗

6、1～2w后，此作用随着一种被称为强力蛋白基因(PTEN)的磷酸激酶水平的增高而消失;但长期阿伐他汀治疗的动物再灌注前立即追补一次大剂量的阿伐他汀，可重新得到此保护作用。其作用机制，尚未完全阐明。有研究显示，辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。　　2.2抗心肌纤维化心肌间质的胶原主要由成纤维细胞合成分泌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原构成，其80%以上为Ⅰ型胶原，Ⅲ11型只占11%，它具有高度交连，稳定，不溶等特点，赋予心肌以耐受张力的性能，是心肌硬度的决定因子。生理状态下，胶原更新的速度很慢，但当迅速重建时胶原降解明显加快，而心肌肥厚是心肌细胞与心肌间质细胞对激素和生长因子的一种过

7、度的应答反应，重塑心肌的胶原和间质的量可数倍于正常。心肌胶原可因缺血，而减低其耐受张力的性能。国内马静等〔12〕研究证实，与心梗对照组的大鼠比较，心梗他汀治疗组大鼠，术后第4周和第8周心功能明显改善，胶原容积分数和Ⅰ型/Ⅲ型胶原比值降低，氟伐他汀可通过减少梗死后心衰大鼠非梗死区心肌基质金属蛋白酶和转化生长因子β的含量，而减轻心肌梗死后非梗死区心肌网的破坏及反应性胶原的过度沉积，从而预防和逆转心室重构，改善心脏功能。Landmess